脓毒症相关血小板减少症

1、脓毒症相关血小板减少综合征血小板减少症（Thrombocytopenia）概述 血小板减少症（Thrombocytopenia）是指血小板记数低于正常范围所引起的病症 。 血小板减少症分类：继发性血小板减少症和特发性血小板减少症。 血小板减少症的原因可能源于血小板产生不足，脾脏对血小板的阻留，血小板破坏或利用增加以及被血液被稀释，无论何种原因所致的严重血小板减少，都可引起典型的出血。ICU患者血小板减少的因素血小板减少的症状血小板减少可以引起一系列症状，如如鼻出血，牙龈出血，口腔粘膜出血，胃肠道也可出血、还可出现月经血量多、血尿等。皮肤上可出现大小不等的出血点或淤斑，多见于四肢，以下肢最常见，

2、称为“紫癜”。ICUICU病人的血小板减少症病人的血小板减少症（Thrombocytopenia）脓毒症病人脓毒症病人非脓毒症病人非脓毒症病人82.7%82.7%17.3%17.3%7.592.5 研究表明35%-59%的脓毒症患者可发生血小板减少，血培养阳性的患者血小板下降的发生率高达79.6%。 越来越多的研究证实，血小板是介导严重脓毒症患儿凝血和炎症反应的关键因素，是联系内源性和获得性免疫应答的桥梁，脓毒症发病过程中的多种因素促发血小板与内皮细胞的相互作用。Gunter OL Jr,Au BK,Isbell JM,et al. Optimizing outcomes in damage

3、control resuscitation: identifying blood product ratios associated with improved survival. J Trauma,2008,65(3):527-534 In case of systemic inflammatory syndromes, such as the response to sepsis, disseminated intravascular platelet activation may occur, which will contribute to microvascular failure

4、and thereby play a role in the development of organ dysfunction. A low platelet count is a strong and independent predictor of an adverse outcome in critically ill patients, thereby facilitating a simple and practical risk assessment in these patients and potentially guiding the use of complex or ex

5、pensive treatment strategies.Marcel Levi, Ester C. Lwenberg.Thrombocytopenia in Critically Ill Patients.Semin Thromb Hemost.2008.34(5): 417-424脓毒症时基本免疫反应途径r=0117,P01001陈德昌, 李红江, 毛居卫, 等. 血小板及骨髓象变化在危重病临床监测中的意义J. 中华急诊医学杂志, 2002, 11(1): 40-42. 血小板减少在感染性疾病特别是脓毒症中越来越表现为一个重要的、独立的与发病率和死亡率相关的指标。 多项研究显示，在ICU病

6、人中血小板减少与多器官功能衰竭及死亡率之间存在密切的关系，在这些患者中，血小板减少提示存在严重的脓毒症且预后较差ZHENYU LI，FANMUYI Y，STEVE D Aet alPlatelets as immune mediators：Their role in host defense responses and sepsis .ThrombasisResearch.2011.127:184-188王娴, 邓见玲. 严重脓毒症患儿血小板减少原因剖析及处理对策分析J. 黑龙江医学, 2013, 37(8). Patients with thrombocytopenia had signif

7、icantly higher serum creatinine, SOFA score, vasopressor requirement, lower PaO2/FiO2 ratio and higher mortality than those without thrombocytopenia (P 0.05). Higher SOFA score, low P(a)O2/FiO2 ratio and high vasopressor dose were independent risk factors for development of thrombocytopenia. 脓毒症时血小板

8、为什么减少？ 细菌毒素抑制血小板生成，或使血小板破坏增加，也可由于毒素影响血管壁功能而增加血小板消耗。 脓毒症发病过程中，血小板丢失或破坏增加以及激活的血小板进人外周血，黏附血管壁后外周血异常变化，造成血小板计数的下降，但其具体机制尚未阐明。 血小板的功能基本上分为四种:激活、黏附、聚集、分泌。 多种刺激都可导致血小板的激活,包括凝血酶、胰蛋白酶、胶原蛋白、二磷酸腺苷、肾上腺素、花生四烯酸代谢物、血小板激活因子和加压素等。一旦激活,血小板由通常的光盘形状改变成为球状、手臂样伸展的外观表现,促进其黏附至内皮细胞和其他的细胞上。免疫学因素机体遭受打击之后，在脓毒症病人的体循环中可以出现很多 EDT

9、A 依赖抗体，导致试管内血小板聚集致血小板减少。研究表明，除 DIC 外大部分的脓毒症相关的血小板减少可能由免疫学机制导致，如在 30%的 ICU 病人中检测出非特异的血小板相关抗体，非病原的 IgG 可与血小板表面的细菌产物结合，造成血小板表面变形或形成免疫复合物激活血小板。Francois 等研究显示，无明显原因的血小板计数降低的脓毒症患者中，64%的患者被发现有吞噬血细胞作用与高吞噬菌落刺激因子浓度。有血小板相关抗体的病人具有直接针对糖蛋白a/b 的抗体，血小板通过 VWF 黏附于暴露的血管内皮细胞并发生反应性聚集，通过纤维蛋白原和糖蛋白a/b的相互作用，促进更多的血小板聚集，可能在脓毒

10、症相关的血小板减少的发病中起一定作用。 Aim:a study to assess the incidence and outcome of hemophagocytic histiocytosis(HH) in thrombocytopenic patients with sepsis syndrome or septic shock and to define the possible associations between HH, disseminated intravascular coagulation (DIC), and platelet-associated IgG (PAI

11、gG) in promoting thrombocytopenia. Method:Twenty immunocompetent thrombocytopenic patients were included. Bone marrow aspirates were obtained from each patient to identify hemophagocytic histiocytes. Coagulation parameters, PAIgG levels, and bacterial and viral infections were studied.Result:Twelve

12、patients with HH were identified. The presence of DIC and of PAIgG were often associated with this disease. No herpesvirus infection was demonstrated. Eight of the 12 patients with HH and four of the eight patients without HH died. Conclusion:HH could be involved in the development ofthrombocytopeni

13、a in immunocompetent patients with sepsis syndrome or septic shock. HH doesnot seem to be associated with increased mortality.血小板与内皮细胞的相互作用 脓毒症发病过程中，血液循环中的血小板处于炎症介质和激活的凝血因子的“海洋”中，一旦被激活，血小板聚集在一起，为凝血复合物提供一个富含磷酯的表面，释放炎性介质，并穿越脉管系统，频繁地与其它细胞如白细胞，激活的内皮细胞相互作用。 血小板可以产生富含促凝血物质的微粒，导致机体呈高凝状态。最后，血小板与激活的内皮细胞相互作用，

14、通过正反馈形式导致宿主反应的放大。在此过程中，血小板退隐到内皮细胞表面，这些退隐的血小板不可避免地被激活、破坏，不能回到循环中去，导致血小板计数下降。血小板对 Toll 样受体的表达与血小板减少血小板一旦被激活，不但与激活的内皮细胞相互作用，还可以与淋巴细胞和吞噬细胞间相互作用，通过直接的细胞间作用或通过这些细胞释放各种物质。因此，血小板成分的释放对炎症反应有广泛影响。Toll 样受体控制着由天然免疫向获得性免疫的转变。TLR4 是在人类发现的第一个 Toll 相关蛋白，分布在巨噬细胞、B/T 淋巴细胞及脾脏、肝脏、肺脏及胎盘体等组织中，主要识别革兰氏阴性细菌表面的 LPS，其信号转导可以通过

15、核因子 B（NF-B）激活细胞因子基因转录，如 IL-1、IL-6 和IL-8，介导 B7 家族成员表达活化，进而通过 APC 而活化 T细胞。随着对 TLR4 的分子结构、识别受体、信号传导途径及基因缺陷型动物模型等研究深入，人们认识到 TLR4 作为连接天然免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用。 研究发现除单核细胞外，血小板亦具有表达 TLR 的功能，LPS 刺激的大鼠发生严重的血小板减少症与血小板表达功能性的TLR 有关。 仉红刚，修瑞娟. Toll-like 受体在血管内皮细胞损伤中的作用. 国外医学，临床生物化学与检验学分册，2003，24（3）：127 M-CSF 可以加

16、强外周血单核细胞对 TLR-4 的表达。 提示血小板对 TLR 的表达变化在血管内皮细胞免疫性损伤中起作用，血小板是机体抵御外来微生物的天然免疫反应中的一个重要介质。 Cognasse F，Hamzeh H，Chavarin P，et al.Evidence of Toll-like receptor molecules on human platelets.Immunol CellBiol，2005，83（2）：196.治疗 准确诊断、及时治疗以及纠正基础疾病是治疗血小板减少的关键。当血小板寿命缩短时，输注血小板不能使血小板数量持续上升，而且对于 TTP-HUS综合症和肝素引起的血小板减少，

17、输注血小板可能是有害的。因此，治疗时应当权衡出血的风险及输注血液成分治疗的潜在危险，避免输注血小板加重凝血机能的紊乱。 当出血危及生命或需要进行有创操作时，PLT 50 000 /uL 以及 PLT 10，000 /uL的患者为防止致命的中枢神经系统出血，可以预防性输血小板。对于免疫介导的血小板减少患者静脉输注人免疫球蛋白可以迅速提高血小板数量。ICU并发生血小板减少的54例脓毒症患者为研究对象,分为治疗组和对照组.两组患者均接受积极抗感染、对症支持治疗,治疗组自血小板下降第1天予以皮下注射重组人白细胞介素-11 1.5 mg/kg,每日1次,疗程714 d,当血小板100109/L时停药。结

18、果 治疗组在第7天及第14天血小板计数显著高于对照组(P0.05),血小板输注率显著低于对照组(P50109/L及100109/L所需的时间较对照组显著缩短(P0.05);治疗组在第7天及第14天APACHE评分显著低于对照组(P0.05)。结论 脓毒症相关血小板减少症患者在积极抗感染治疗的同时加用重组人白细胞介素-11,可加速血小板数量的恢复,缩短血小板减少的持续时间,减少血小板输注,改善预后,而且重组人白细胞介素-11的不良反应轻微,可以安全有效地用于脓毒症相关血小板减少症。高红梅, 王兵, 李寅, 等. 重组人血小板生成素治疗脓毒症血小板减少症J. 中华急诊医学杂志, 2011, 20(3): 239-239.由于脓毒症患者的血小板的减少是机体反应造成的，主要是血小板与内皮细胞的交互作用增强，或内皮细胞介导的前炎症和前凝血反应的延长，导致血小板减少，因此，恢复保护内皮细胞的功能在纠正血小板减少中占有重要地位。一些研究证实可通过减轻内皮细胞的激活而改善血小板进行性下降，如低潮气