第五讲：队列研究

1、(cohort study) (cohort study) 队队 列列 研研 究究第四章第四章 基本原理基本原理队列队列原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病原意是指古罗马军团中的一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。组吸烟队列有共同的吸烟经历。暴露暴露 exposure 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，或处于某种状态，这些

2、因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量基本原理基本原理暴露暴露 exposure 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量危险因素危险因素risk factor 是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，也就是流行病学中广义的也就是流行病学中广义的“病因病

3、因”。基本原理基本原理暴露暴露 exposure 研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些特征，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，或处于某种状态，这些因素或状态即为暴露因素，它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量它可以是有害的，也可以是有益的，也叫研究变量危险因素危险因素risk factor 是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，是泛指那些能够使人群疾病发生频率升高的因素，也就是流行病学中广义的也就是流行病学中广义的“病因病因”。保护因素保护因素protective factor 是泛指那些能够使人群疾病发生频率下降的因素。是泛

4、指那些能够使人群疾病发生频率下降的因素。基本原理基本原理q 根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组与非暴露组，或是暴露程度不同的研究对象分成暴露组与非暴露组，或是暴露程度不同的若干组若干组q 随访随访一定时间，比较两组或多组之间所研究一定时间，比较两组或多组之间所研究(outcome(outcome，发病或死亡等，发病或死亡等) )发生率的差异，从而判断研发生率的差异，从而判断研究暴露因素与研究结局之间的关系究暴露因素与研究结局之间的关系基本原理基本原理队列 未患某研究未患某研究 疾病疾病调查调查人群人群Yes NoYes

5、 No暴露组暴露组非暴露组非暴露组时间顺序时间顺序 是否是否某一因素某一因素结局（疾病）结局（疾病）队列研究的结构模式图队列研究的结构模式图随访随访随访随访v观察法观察法v设立对照设立对照, ,是分析流行病学是分析流行病学v由因及果由因及果, ,时间顺序合理，可解决因果关系时间顺序合理，可解决因果关系v可以观察一种因素与多种疾病的关系可以观察一种因素与多种疾病的关系研究特点研究特点用途用途v 前瞻性队列研究前瞻性队列研究v 历史性队列研究历史性队列研究v 双向性队列研究双向性队列研究研究类型研究类型研究类型研究类型时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列历史性队列双向性队列双

6、向性队列前瞻性队列前瞻性队列前瞻性队列研究前瞻性队列研究Prospective Cohort Study 研究队列的确定是现在研究队列的确定是现在(concurrent)(concurrent)根据研究对象现在暴露分组根据研究对象现在暴露分组需要随访需要随访(follow-up)(follow-up)结局在将来某时刻出现结局在将来某时刻出现优点优点时间顺序增强病因推断可信度时间顺序增强病因推断可信度直接获得暴露与结局资料，结果可信直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率能获得发病率缺点缺点所需样本量大，花费大，时间长所需样本量大，花费大，时间长影响可行性影响可行性应用条件应用条件明确地检验

7、假设明确地检验假设所研究疾病的发生率较高所研究疾病的发生率较高, ,一般不低于一般不低于55明确规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群能完成随访的人群足够的人、财、物力足够的人、财、物力历史性队列研究历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在根据研究开始时研究者掌握的有关研究对象在过去某时刻的暴露情况的历史材料分组过去某时刻的暴露情况的历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现不需要随访，研究开始时结

8、局已出现优点优点短期内完成资料的收集和分析短期内完成资料的收集和分析时间顺序仍是由因到果时间顺序仍是由因到果省时、省力、出结果快省时、省力、出结果快缺点缺点资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求资料积累时未受到研究者的控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露需要足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料和结局的历史记录或档案材料 双向性队列研究双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study研究队列的确定是过去研究队列的确定是过去根据研究对象过去某时刻的暴露情况分组根据研究对象过去某时刻的暴

9、露情况分组需要随访需要随访结局可能已出现结局可能已出现队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施v在大量病例对照研究基础上在大量病例对照研究基础上+ +文献资料文献资料+ +个人经个人经验一般是选择一种或一组相关因素与多种疾病的验一般是选择一种或一组相关因素与多种疾病的关系关系v主要的暴露因素以外的可影响结局的因素也应主要的暴露因素以外的可影响结局的因素也应事先考虑，特别是混杂因素事先考虑，特别是混杂因素确定研究因素确定研究因素队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施确定研究结局确定研究结局队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施 选择研究对象选择研究对象队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施

10、v具有代表性的人群具有代表性的人群v未患所研究疾病未患所研究疾病 v分为分为暴露人群暴露人群和和暴露组暴露组v 一般是指超额暴露于可疑病因或生一般是指超额暴露于可疑病因或生活习惯或职业可能与所研究疾病有关的人活习惯或职业可能与所研究疾病有关的人, ,即高危人群即高危人群. .如如: :吸烟人群吸烟人群, ,井下工人井下工人, ,冶炼工人等冶炼工人等. .指一个地区的全部人口或其样本指一个地区的全部人口或其样本. .v 如组织人群如组织人群( (机关单位机关单位, ,企事团体等企事团体等) ) 选择研究对象选择研究对象队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施 对照人群除暴露因素的影响外对照人群除

11、暴露因素的影响外, , 其他各种其他各种因素的影响或人群的特征因素的影响或人群的特征( (如年龄如年龄, ,性别性别, ,职业职业, ,民族等民族等) )都应尽可能与暴露组相似都应尽可能与暴露组相似. .非暴露组非暴露组 选择研究对象选择研究对象队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施v内对照内对照v外对照外对照v总人口对照总人口对照v多重对照多重对照v 一般人群中所研究疾病的发病率（P0）v 暴露人群的发病水平P1(D=P1-P0),D值越大,N越小 相对危险度（risk ratio, RR）v 值 v 把握度1- 01pRRp 确定队列大小确定队列大小队列研究的设计与实施队列研究的设计与实

12、施 确定队列大小确定队列大小队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施20121100)(2PPqpqpZqpZN)/2p(pp01p1=q00p1=q11p1=q01pRRp 已知已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量，计算样本量（要求两组样本量相等（要求两组样本量相等) 根据上述条件根据上述条件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即，即2541人人 确定队列大小确定队列大小队列研究的设计与实施队

13、列研究的设计与实施 资料的收集与随访资料的收集与随访队列研究的设计与实施队列研究的设计与实施 v基线资料基线资料v暴露的资料暴露的资料v个体的其他信息个体的其他信息v随访随访v随访对象、内容和方法随访对象、内容和方法v随访间隔、随访者随访间隔、随访者v观察终点、终止时间观察终点、终止时间v资料收集资料收集 v查阅纪录查阅纪录v调查询问调查询问 v健康或疾病检查健康或疾病检查v环境监测等环境监测等队列研究资料的分析队列研究资料的分析病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b非暴露组非暴露组cdc+d合计合计a+cb+da+b+c+d暴露组发病率暴露组发病率=a/(a+b)对照组发病率对照

14、组发病率=c/(c+d)如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因如果二者差异显著，并且无明显偏倚，则暴露因素与疾病之间有可能存在因果关系素与疾病之间有可能存在因果关系v累积发病率累积发病率(cumulative incidence rate CI)(cumulative incidence rate CI) CI=D/NCI=D/N D: D:某固定人群在一定时间内某病新发病例数某固定人群在一定时间内某病新发病例数 N:N:观察时期开始时的总人数观察时期开始时的总人数应用应用: :人群比较固定人群比较固定, ,且能稳定地维持在一个较长的观察期且能稳定地维持在一个较长的观察期. . 队列研究资

15、料的分析队列研究资料的分析 率的计算率的计算v发病密度发病密度(incidence density ID)(incidence density ID)也叫人时发病率也叫人时发病率 ID=D/PTID=D/PT PT:(person time) PT:(person time) 人年人年: :一个人观察一年算为一人年一个人观察一年算为一人年应用应用: :人口不固定人口不固定, ,变动较大的人群变动较大的人群. .队列研究资料的分析队列研究资料的分析 率的计算率的计算队列研究资料的分析队列研究资料的分析 人年的计算人年的计算人年人年: :一个人观察一年算为一人年一个人观察一年算为一人年v大样本大样

16、本: :年初人数年初人数+ +年末人数年末人数/2/2( (近似法近似法) )v小样本小样本: :以个人为单位计算以个人为单位计算( (精确法精确法) )队列研究资料的分析队列研究资料的分析 率的显著性检验率的显著性检验队列研究资料归纳整理表 病例非病例合计发病率暴露组aba+b=n1a/n1非暴露组cdc+d=n0c/n0合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t )()()()(22dbcadcbaNbcadx队列研究资料的分析队列研究资料的分析 率的显著性检验率的显著性检验队列研究资料的分析队列研究资料的分析 联系强度的计算联系强度的计算1 1 相对危险度相对危险度RRRR（ ris

17、k ratio）010ncnaIIRRe 意义意义: :暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍RR值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大值越大，暴露的效应越大，暴露与结局关联强度越大 Ie：暴露组率：暴露组率Io：非暴露组率：非暴露组率队列研究资料的分析队列研究资料的分析 联系强度的计算联系强度的计算1 1 相对危险度相对危险度RRRR（ risk ratio）RRRR与关联强度与关联强度RR关联强度关联强度0.91.01.01.1 无无0.70.81.21.4弱弱0.40.61.52.9中中0.10.33.09.9强强0.110很强很强队列研

18、究资料的分析队列研究资料的分析 联系强度的计算联系强度的计算2 2 特异危险度特异危险度 ARAR（ attributable ratio） 意义意义: :暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量暴露与非暴露人群比较，所增加的疾病发生数量 AR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大 010ncnaIIARe1000RRIIIRRAR意义意义: :RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大，戒烟对心血管疾病的预防作用较大， 即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大 RR与与AR的区别的区别疾病疾病吸烟

19、者吸烟者非吸烟者非吸烟者RRAR肺癌肺癌48.334.4910.843.84心血管疾病心血管疾病294.67169.541.7125.13（1/10万人年）万人年）队列研究资料的分析队列研究资料的分析 联系强度的计算联系强度的计算3 3 人群归因危险度人群归因危险度 意义意义: :全人群与非暴露组比较，由于暴露因素所增加的疾病发生率的大小全人群与非暴露组比较，由于暴露因素所增加的疾病发生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大值越大，暴露因素消除后所减少的疾病数量越大 (population attributable risk PAR)PAR= ItI0 It：总人群率：总人群

20、率Io：非暴露组率：非暴露组率4 4 人群归因危险度百分比人群归因危险度百分比 PAR%意义意义: %100%0ttIIIPAR%100111%RRPRRPPAReePe：总人群的暴露比例：总人群的暴露比例（人群病因分值人群病因分值）队列研究资料的分析队列研究资料的分析 联系强度的计算联系强度的计算实例实例: : 在在19631963年年McbrideMcbride报告反应停与肢体缺陷关系的队列研究中报告反应停与肢体缺陷关系的队列研究中结果如下：结果如下： 1 1 服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为42%(Ie)42%(Ie) 2 2 未服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为

21、未服反应停者胎儿肢体缺陷发病率为0.24%(Iu)0.24%(Iu) 3 3 人群中胎儿肢体缺陷发病率为人群中胎儿肢体缺陷发病率为0.28%(It)0.28%(It) 试计算各危险度测量的数值？试计算各危险度测量的数值？RRRR、ARAR、PAR%PAR%RR=AR=PAR%=队列研究资料的分析队列研究资料的分析 标化死亡比标化死亡比( (standardized mortality ratio SMR)SMR)期发病（死亡）数标准人口（全人口）预死亡）数研究人群中观察发病（SMR v有些人群特殊暴露人数较少，不便计算出发病率有些人群特殊暴露人数较少，不便计算出发病率v无法获得发病率或死亡率资

22、料无法获得发病率或死亡率资料适用条件：适用条件：队列研究资料的分析队列研究资料的分析 标化死亡比标化死亡比( (standardized mortality ratio SMR)SMR)意义：意义： SMR=1 实际死亡数等于标准人群预期死亡数实际死亡数等于标准人群预期死亡数 SMR1 实际死亡数大于标准人群预期死亡数实际死亡数大于标准人群预期死亡数 SMR1 实际死亡数少于标准人群预期死亡数实际死亡数少于标准人群预期死亡数v选择偏倚选择偏倚v失访偏倚失访偏倚v信息偏倚信息偏倚v混杂偏倚混杂偏倚队列研究常见偏倚队列研究常见偏倚二硫化碳二硫化碳（CSCS2 2）v神经系统毒物，抑制酶的活性，影响

23、脂蛋白代谢，造成神经系统毒物，抑制酶的活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病心血管疾病v长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、长期接触低浓度二硫化碳可引起慢性中毒，引起精神病、多发性神经炎、动脉粥样硬样等多发性神经炎、动脉粥样硬样等v短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒短时间接触高浓度的二硫化碳蒸气可急性中毒 2020世纪世纪6060年代芬兰职业卫生研究所年代芬兰职业卫生研究所HernbergHernberg和和TolonenTolonen教授所做的教授所做的5 5年前瞻性队列研究确定了年前瞻性队列研究确定了二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的因果关系二硫化碳长期低剂量暴露与冠心病的

24、因果关系 一一 确定研究因素确定研究因素 v 研究因素研究因素 长期低剂量的长期低剂量的CS2暴露暴露v 定义定义 有有CS2暴露，在不至引起急性中毒的间工暴露，在不至引起急性中毒的间工作至少作至少5年以上年以上 二二 确定研究结局确定研究结局 结局指标结局指标 心肌梗死心肌梗死 血压变化 心电图的改变 心绞痛发作三三 确定研究现场和人群确定研究现场和人群 暴露组暴露组 19421967年间某粘纤厂年间某粘纤厂25至至64岁，至少有岁，至少有5年年CS2暴暴露史的所有工人露史的所有工人(343名名,全为男性全为男性)对照组对照组 年龄相差不超过年龄相差不超过3岁，出生地区相同，工种的体力消岁，

25、出生地区相同，工种的体力消耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的耗相当，在同一城市的造纸厂随机选择的343名男性工名男性工人人 四四 资料收集资料收集 v查阅档案记录查阅档案记录 用药情况、既往车间用药情况、既往车间CS2的浓度等的浓度等v询问询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况间的体力活动情况v实验室检查实验室检查 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间大小、体重及车间CS2浓度的动态变化浓度的动态变化 五五 质量控制质量控制 v采用国际通用的标准

26、和规定采用国际通用的标准和规定 v事先校准各种仪器和设备事先校准各种仪器和设备v重复测量和分析某些指标重复测量和分析某些指标 六六 资料分析资料分析vCS2暴露组发生心肌梗死的相对危险度为暴露组发生心肌梗死的相对危险度为3.57，两组，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性显著性（表（表1）vCS2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同（表（表2） 发发 病病 数数 5 年年 累累积积 发发病病 率率 （ %） RR RR95%CI 暴暴 露露 组组 （ 343 人人 ） 致致 死死 性性 14 4.08 4.69