浮选新药剂设计的发展

1、浮选新药剂设计的发展以前研制新的浮选药剂的模式是选择跖剂的结构、合威一系列药剂、1#选和应用。首先，依撫实践轻鲨选择大的可能具有效嵬的药剂.淇状#通过实脸验证它们的药效这个横式需要一个很长的周期、大世的材料和财力却很少找到满意的药剂，而找到的對刑通常主要是由黃药、二硫代磷槪酯.松油这三种药剂组成的.但是很长一段吋何这个模式一直在使用。商着矿物抑工专业的規展推出一些新的药剂设计方法从如世圮呦年代以来国内外许舉学祈在结构与性能关系方面柞了犬蛍研究.许爹給构翌素被纳入了研究范围.如：键合原子的性质、极性集团的大小、空间位阻、分子的位買和极性基的数量、极性集团的长度、非极性基的诱导和共純效应对极性基团

2、的影响、非极性基空间位阻等等，以及一些直它的选择和设计药剂的规則和方法.在20世纪30年代Taggart"6'提出了药剂选择的第一个规则一再度积理论，它可以很好的选择淨选药剂通过计算药剂和金属离子生成沉淀是的溶度枳2后这个离理论选择解离常数和稳定常数来估计药剂的性能，推动了浮选药剂的发展，其中最有代表性的是意大利学音AMMarabinietc.所做的研究工作,他们的研究是选择合适的钛铁分离药剂，在利用稳定常数和充分考虑“靛和Fe"的涪液化学行为的条件下，通过计算选用N苯基轻胺作为浮选的捕收刊.浮选的pH值范围获得了与实验完全一致的结论。总体上说Marabini的研究

3、在一定程度上说是一种计算方法但是它需要大量的热力学数据另一个有代表性的研究时长沙矿冶研究院的见百熙卩引所做的研究，他把药剂设计的理论引进到的浮选药剂的设计,同貯提出了浮选药剂设计的同系原理、同烯系原理、同电异素原理、同分异构原理、同型原理和拼合阪理。在设计新药剂的时候我们要明确化学品如果有相似的结构就应该有相似的物理化学性质，这有助于加深我门对结构和性能关系的理解.王淀佐等【咧纲20世纪70年代以来也做了大址的关于浮选药剂结构与性能的关系研究，并提出了一些标准判据.如CMC值、HLB值、等张比容、负电性、分子轨道指数等等，在此基础上总结出了一套适用于分子设计理论和方法.因此浮选药剂研制被带到定

4、量设计阶段.浮选药剂的分子设计过程需要以下几个步骤：第一，根据矿物的组成和性质以及药剂在浮选中的作用和功能来选择药剂的结构模块，如：极性基和非极性基的类型、数目和组合方式；第二，通过量子化学计算和电负度计算来设计合适的极性基：第三，通过电负度计算、片段计算和HLB计算确定非极性基最适合的碳链的长度；第四，通过空间效应计算获得适合矿物浮选的药剂分子结构，然后合成药剂用于浮选实践.相对于传统的药剂研制模式，药剂分子设计能翘免大量的合成和筛选药剂，因此它能减少药列研制的时间，提高研制新药剂的速度。1.3QSAR理论的发展历程一个多世纪之前，克拉姒布朗以及弗宙泽提出了物质的生理活性是其化学组成及其结构

5、的函数凶）.数十年后，里獣在1893年提出一组简单有机分子的细胞毒性却是与它们相应的水溶性有关依】在二十世纪之交，迈尔以及奧弗顿均发现组有机化合物的抑制行为与它们的橄榄油/水分配系数有关厲山忙939年，费格森对交通工具中监测到得易挥发化合物的抑制行为与其相对饱和度做了一人热力学概括列.阿尔伯特，贝尔以及罗布林也进行了犬量的研究工作，并证明礦及弱酸在细繭抑制活性中的重要性1261,271,2,1同时在物理有机方面，汉密特在描述有机反应中的取代基效应也取得重大进展，其工作具有深远意义1却(珂.塔夫脱发明了一种分离极性基效应，空间效应以及共純效应的方法并引入了第一个空间参数.ES13'1.汉

6、密特与塔夫脱为汉施及藤田提岀的QSAR规范的发展奠定了机理的基础1%2年，汉施以及缪尔发表了关于植物生长控制因子与汉密特常数以及斑水性之间的梢彩的结构活性研究卩利用辛醇.水系统，设计了一系列的分配系数卩叽一个新的疏水性的量度开发了出来.參数P，个取代基的相对疏水性，定义的方式与sigma的相同【均rix=logPx-logPh(11)Px和PH分别表示分子及其衍生物的分配系数籐田和汉施之后将这些疏水角数与汉密特电子常数结合起来御到了线性汉施方程及其很多扩展形式卩“Log1/C-ao+bn+ck(1.2)在得到数百个方程之后，线性方程在扩大的疏水范围的失败推动了汉施拋物线方程的发廉均：Log1/

7、C=alogP-b(logP)2+co+k(1.3)对于这些模型的描述使得QSAR分析以及相关的方法发生了爆炸性的发展.Kubinyi双线性模型对抛物线模型做了微细的改良，在很多情况下，这种模型证明更好卩耳Logl/C=alogP-blog(PP+l)+k(1.4)除了汉施方法，还有一些其他的方法处理结构活性问練Free-Wilson方法则采用一个相同的系列如方程1.5来进行结构活性研究卩MBA-£a,Xj+u(1.5)BA是生物活性，u是母分子的平均贡献，a.是各结构待征的贡献以及xi农征特殊结构片段的存在，xi=l表示存在，xiR表示不存在。为了克服这种方法的局限性，更加复杂的F

8、ujito-Ban方程产生了，它利用活性对数使活性参数与其他相关自由能项与活性参数一致(别LogBAEGiXi+u(1.6)在方程1.6中，u为某一特定系列的未取代母分子的计算生物活性值.Gi茨示取代基的生物活性贡献，Xi表示取代基的存在与否。存在时为I，不存在时为0.克罗普曼和Enslein"1】开发了很多不同的基于活性的方法.拓扑方法也被用干研究分子结构与物理/生物活性间关系。西蒙的垠小拓扑差别方法以及科尔和竄尔德对于分子连接性的大量研究对丁定St构效关系的发展也有很大的贡献N"1431.基于氢抑制分子结构的连接性指数包含了很多关于分支，三原子片段，取代程度，取代基以及长度的相似程度，取代环的杂原子.处于QSAR初始阶段的一种方法用图形键距以及原子间欧几里得距离计算分子中槪一个原子E状态值，它对于分子构型非常敏感。最近，包含关于原子及片段拓扑状态及其它们的价电