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文档简介
1、海南医学院药理教研室海南医学院药理教研室 黄黄 凌凌 博士博士 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药(Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs) 是一类具有解热、镇痛解热、镇痛,而且大多数还有抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿作用的药物。 概概 述述 发展过程:发展过程: 1829年年 Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质 1875年年 水杨酸钠第一次用于治疗风湿病、痛风 1893年年 Hoffman 合成乙酰水杨酸1899年年 以阿司匹林名称用于临床20世纪世纪60年代年代 NSAIDs 广泛进入临床解热镇痛抗炎药
2、的基本作用解热镇痛抗炎药的基本作用NSAIDs:作用基础-抑制前列腺素(PG, prostaglandin)合成为了与肾上腺皮质激素类抗炎药区别,将这类药物统称为 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 (non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)解热 - - 抑制中枢PGPG合成发热者体温 正常感染感染 组织组织损伤损伤 炎症炎症 疾病疾病中中性性粒粒细细胞胞内内热热原原CNSCNS PG PGIL-IL-IFN IFN TNFTNF体温调节中枢体温调节中枢产热产热散热散热体温体温COXCOX NSAIDs NSAIDs IFN: immunoreacti
3、ve fibronectin 免疫反应性纤维结合素免疫反应性纤维结合素 1.1.解热作用解热作用 n解热镇痛药解热镇痛药抑制PG合成酶(环加氧酶)PG合成 散热 体温调定点恢复正常水平 。特点:特点:对正常人体温无影响 n炎症疼痛机制:组织损伤或发炎释放致痛物质(缓激肽(bradykinin)、组胺(histamine)、5HT (5-hydroxytryptamine, serotonin)、PG)痛觉感受器 疼痛;nPG作用:直接致痛;放大疼痛-神经调质neuromodulator作用);n药物抑制PG合成,提高痛阈。2.2.镇痛作用镇痛作用部位:外周程度:慢性钝痛中度慢性钝痛有效适应证:
4、头、牙、神经、肌肉、关节无成瘾性(非处方药) 组织损组织损伤炎伤炎 症症缓激肽、组缓激肽、组胺、胺、5-HT 5-HT 痛觉感痛觉感 受受 器器COX-2COX-2痛觉痛觉 PG增增 敏敏 3.3.抗炎作用(除苯胺类外)抗炎作用(除苯胺类外) 炎症时PG的合成 控制症状 细胞黏附分子的活性表达 ( 退热,炎性渗 出,消炎消肿止痛) 对症治疗: 只能控制症状,不能根治、延缓病 程的发展、不能防止并发症的发生 适应证:治疗风湿性、类风湿性关节炎,骨关 节炎、强直性脊柱炎等。抑抑制制关于关于COX 环氧合酶(Cyclooxygenase,COX) COX-1COX-2 结构型(constitutiv
5、e)具有生理保护作用 诱导型(inducible) 产生PGG2/ PGH2 NSAIDs的解热镇痛抗炎作用可能与抑制COX-2有关;而抗血栓作用及多数不良反应则可能与抑制COX-1有关,药物对两种COX的选择性不同。 选择性抑制COX-2的药物研制提高了NSAIDs对胃、肾的安全性。膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸中间体中间体皮质皮质激素激素LT生理刺激生理刺激炎性刺激炎性刺激NSAIDsPLA2COX-1 COX-2LOXPGE2PGI2TXA2炎症介质炎症介质LT: leukotriene白三烯白三烯PLA2A2: phospholipase A2TXA2A2: thromboxane A2L
6、OX: lipoxidase脂氧酶脂氧酶NSAIDs的分类水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林苯胺类苯胺类对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚吡唑酮类吡唑酮类保泰松保泰松其他有机酸类其他有机酸类吲哚美辛、布洛芬吲哚美辛、布洛芬一一. . 水杨酸类水杨酸类 水杨酸类(salicylates)是应用最早的 NSAIDs 临床使用最为广泛和持久的为阿司匹林( a s p i r i n ) , 又 称 乙 酰 水 杨 酸(acetylsalicylic acid)。 1 1. 解热镇痛解热镇痛 Aspirin具有显著的解热作用解热作用,能使发 热者的体温降低到正常,而对体温正常者体温正常者一般 无影响。 其镇痛作用
7、对轻、中度体表疼痛,尤其是炎症性 疼痛有明显疗效。临床常用于感冒发热头痛、偏感冒发热头痛、偏头头 痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛和痛经等。 阿司匹林阿司匹林 aspirin 【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】 2.2.抗风湿抗风湿 也能明显减轻风湿性关节炎减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎类风湿性关节炎患者的炎症和疼痛(首选药); Aspirin在使用最大耐受剂量(34g/d)下有明显的抗炎、抗风湿作用,能使急性风湿热患者急性风湿热患者在用药后2448 h内临床症状缓解,血沉下降,因此常因此常作诊断性用药。作诊断性用药。 3. 3. 抗血栓形成抗血栓
8、形成 血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)诱导血小板的聚集。 血小板内存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2。Aspirin能与COX-1氨基酸序列第530位丝氨酸共价结合,通过乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,干扰了TXA2的生物合成,进而使血小板和血管内膜TXA2生成减少。PLA2A ATXA2PGI2生理对抗剂生理对抗剂 抗血栓抗血栓 小剂量小剂量Aspirin可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉可用于预防和治疗心肌梗塞、冠状动脉硬化性疾病硬化性疾病【药动学】【药动学】吸收:口服小肠 水杨酸 (蛋白结合率 80)
9、 置换作用分布:水杨酸盐分布各组织、关节腔、脑脊液、 胎盘 【不良反应】【不良反应】 本药在短期应用一般解热镇痛剂量时不良反应较少。但在应用较大剂量(抗风湿治疗)和长期应用时,则有一定不良反应。1.1.胃肠道反应胃肠道反应 口服对胃黏膜有直接刺激作用,aspirin抑制 COX-1,干扰PGs(主要为PGE2)合成,降低胃黏膜的保护功能; 抗风湿剂量aspirin可刺激延髓催吐化学感受 区兴奋而引起恶心和呕吐。 2. 2.过敏反应过敏反应 可出现为荨麻疹和血管神经性水肿等皮肤黏 膜过敏反应,罕见过敏性休克和“aspirin哮喘”。 抑制COX-1 抑制了PGE合成 PGE对支气管平滑肌有松弛作
10、用并能对抗组 胺所引起地支气管收缩 抑制COX 脂氧酶活性 白三烯合成3.3.凝血障碍凝血障碍 本药在一般剂量下长期使用可抑制血小板聚集功能,使出血时间延长;大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原。4.4.水杨酸反应水杨酸反应 为本药过量时出现的中毒反应,表现为头痛、头晕、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐等,甚至出现惊厥和昏迷。应静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液静脉滴注碳酸氢钠碱化尿液,加快本药从尿中排出。5.5.瑞夷综合征(瑞夷综合征(Reyes syndrome) 患病毒感染伴有发热的青少年,服用阿司匹林后可出现肝损害合并脑病可致死。10岁以下病毒感染者病毒感染者禁用二二 苯胺类苯胺类 非那西汀(
11、Phenacetin)使用最早 毒性大活性代谢产物对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚(Acetaminophen, 又名扑热息痛扑热息痛,Paracetamol)取代 Acetaminophen解热镇痛作用与aspirin相当,但抗炎作用极弱, 因此临床仅用于解热镇痛。但acetaminophen无明显胃肠刺激作用,对不宜使用aspirin的头痛、发热患者,适用本药。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 Acetaminophe 【药理作用和临床应用药理作用和临床应用】【药动学】【药动学】n口服易吸收。在常用临床剂量下,绝大部分药物在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸结合为无活性代谢物,小部分代谢为对乙酰苯醌亚胺(N-ace
12、tyl-benzoquinone imine)。【不良反应与注意事项】【不良反应与注意事项】nAcetaminophen为非处方药。偶见皮肤黏膜过敏反应,长期使用极少数患者可致肾毒性;n过量误服(1015 g以上),可致急性中毒性肝坏死。三三. . 吡唑酮类吡唑酮类保泰松(phenylbutazone)羟布宗(oxyphenbutazone) 作用特点作用特点 1.解热、镇痛作用较弱,一般不用,但对某些顽固性发 热有效。2.2.抗风湿作用很强抗风湿作用很强, ,常用于风湿性类风湿性关节炎风湿性类风湿性关节炎,关 节强直性脊椎炎等。3.较大剂量可促进尿酸排泄,用于治疗急性痛风。 不良反应不良反应
13、 较多,毒性较大,可出现胃肠道损害、水钠潴留、过敏反应和肝、肾损害等。四、乙酸类(其他有机酸类) * 吲哚美辛(Indomethacin)* 舒林酸(Sulindac)吲哚美吲哚美辛辛 IndomethacinIndomethacin是很强的非选择性非选择性COX抑制剂,抗炎、镇痛和解热作用强大。目前临床主要用于抗炎和镇痛,如关节炎、滑液囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎等。自1963年用于临床以来,不良反应多见而且严重,常用量不良反应发生率高达35%50%。不良反应不良反应 以眩晕、前额痛、精神障碍等中枢神经系统不良反中枢神经系统不良反应发生频率最高应发生频率最高; 胃和十二指肠溃疡等胃肠反应次之;
14、 也可出现皮肤黏膜过敏反应、哮喘发作、中性粒细胞和血小板减少等,但罕有再生障碍性贫血发生。舒林酸舒林酸 SulindacSulindac为吲哚类似物,在体内转变成硫醚样化合物而发挥强大的抑制COX作用。在吸收入血前较少被胃肠黏膜转化成活性代谢物,故胃肠反应发生率较低;肾毒性和中枢神经系统不良反应发生率也低于indomethacin。五五. . 丙酸类(其他有机酸类)丙酸类(其他有机酸类) 丙酸类衍生物(propionic acid derivatives)为目前临床应用较广的NSAIDs。常用药物包括萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、非 诺 洛 芬 ( f e n o
15、p r o f e n ) 、 酮 洛 芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)等 【药理作用与临床应用】【药理作用与临床应用】 本类药物为非选择性COX抑制剂; 抗炎作用突出抗炎作用突出; 其中naproxen的效价强度为aspirin的20倍, ibuprofen和fenoprofen的效价强度与aspirin相当。 临床主要用于风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等,也可用于痛经的治疗。【药动学】【药动学】 口服吸收迅速而完全,吸收量较少受食物和药物影响; 血浆蛋白结合率高。 【不良反应】【不良反应】 少数患者有皮肤黏膜过敏、血小板减少、头痛
16、、头晕及视力障碍等不良反应。选择性COX-2抑制剂高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。近来已经合成了多种选择性COX-2抑制剂,如美洛昔康(meloxicam)、塞来昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等。美洛昔康 MeloxicamMeloxicam口服吸收快而完全,吸收率为89%,其效价强度高于Indomethacin、naproxen、aspirin和双氯芬酸(diclofenac)。对风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、神经炎、软组织炎均有良好的抗炎镇痛作用,而对血小板聚集功能无明显影响。长期应用,胃黏膜损伤及胃肠出血发生率也远低于naproxen和diclofenac缓释片。尼美舒利尼美舒利 Nimesulide新型的非甾体类抗炎药,具有较高的选择性抑制COX-2作用口服后吸收迅速、完全;其血浆蛋白结合率达99%,常用于类风湿性关节炎、骨关节炎
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