抗寄生虫病药物

1、抗寄生虫病药物抗寄生虫病药物概述概述寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫, ,在防治疾病的综合在防治疾病的综合 治理措置中必不可少治理措置中必不可少常见寄生虫常见寄生虫: :肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等等, ,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫虫, ,又对宿主体作用小又对宿主体作用小, ,安全安全 抗血吸药抗血吸药驱

2、肠虫药驱肠虫药抗疟原虫药抗疟原虫药分类分类常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤常见肠道寄生虫：蛔虫、钩虫、蛲虫、涤 虫及鞭虫虫及鞭虫作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉作用机理：麻痹肠道寄生虫的神经肌肉, ,使使 虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外虫体失去附着于宿主肠壁的能力而排出体外理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体理想的驱肠虫药：选择性作用于肠壁、人体 吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小吸收少、毒性小、对肠道黏膜刺激小第一节第一节 驱肠虫药驱肠虫药哌嗪类哌嗪类枸橼酸哌嗪枸橼酸哌嗪咪唑类咪唑类左旋咪唑、阿苯达唑左旋咪唑、阿苯达唑嘧啶类嘧啶类噻嘧啶噻嘧啶萜类萜类川柬素川柬素按结构分类按结构

3、分类单环编号单环编号( (含含2 2个杂原子个杂原子):O-S-NH-N):O-S-NH-N顺序顺序稠杂环稠杂环: : 母环确定母环确定: :杂环杂环/ /芳环芳环-杂环杂环 杂环杂环/ /杂环杂环-N-O-S-N-O-S顺序顺序 含多杂原子含多杂原子-杂原子种类多杂原子种类多 稠边编号稠边编号: :母环各边以母环各边以a a、b b、c c标记标记 取代环各边以取代环各边以1 1、2 2、3 3、4 4标记标记命名：取代环名称并命名：取代环名称并 数字数字- -字母字母 母环名称母环名称 杂环命名规则杂环命名规则取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大取代环稠边的表示：顺序相同，数字由小到大

4、 顺序相反，数字由大到小顺序相反，数字由大到小盐酸左旋咪唑盐酸左旋咪唑命名：命名：S S（- -）-2-2、3 3、5 5、6-6-四氢四氢-6-6-苯基苯基 咪唑并咪唑并2,1-b2,1-b噻唑盐酸盐噻唑盐酸盐结构结构NNSC6H5HCl.1234567阿苯达唑阿苯达唑名称名称 N-N-5-5-（丙硫基）（丙硫基）-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-2-基基 氨基甲酸甲酯氨基甲酸甲酯NNHSNOH1234567结构结构性质及应用1显碱性 应用：鉴别，如溶于冰醋酸。2叔胺性质 应用：鉴别，如其稀硫酸溶液加碘化铋钾试液，产生红棕色沉淀。3有机硫性质 应用：鉴别，如灼烧时分解产生的硫化氢气体，能使

5、醋酸铅试纸显黑色。用途 为抗蠕虫药。其为高效、广谱驱虫药，临床用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫和鞭虫等。贮存 应密封保存。一、抗血吸虫病药物一、抗血吸虫病药物( (一一) )概述概述其在世界流行，影响人类健康的重要疾病其在世界流行，影响人类健康的重要疾病血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国血吸虫分为曼氏、埃及、日本血吸虫，中国多见后者。多见后者。第二节第二节 抗血吸虫和血丝虫病药抗血吸虫和血丝虫病药血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统血吸虫的成虫寄生在人体门静脉系统产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴产卵后随粪便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾毛蚴钻入中间宿主体钉螺体内并继续发育成尾

6、蚴进入水中蚴进入水中人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发人下水时，尾蚴从皮肤或黏膜钻入人体内，发育成虫育成虫疾病防治：灭钉螺切断转播途径疾病防治：灭钉螺切断转播途径锑剂：酒石酸锑钾，锑剂：酒石酸锑钾，19181918年发现，疗效确切；年发现，疗效确切； 后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑后开发三价葡萄糖酸锑钾、没石子酸锑 钾等均因毒性大，被淘汰钾等均因毒性大，被淘汰非锑剂：非锑剂：19621962年我国合成的呋喃丙胺用于治疗年我国合成的呋喃丙胺用于治疗 日本血吸虫病日本血吸虫病德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血德国研发的吡喹酮为广谱的驱虫药，对日本血 吸虫作用最强吸虫作用最强（二）分

7、类：（二）分类：（三）吡喹酮（三）吡喹酮NNOO1.结构结构NNNNNHH12345612345611bNab3456789101111a1212N4H-4H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉NNHab3456789101111a121211b2H-2H-吡嗪并吡嗪并2,1-a2,1-a异喹啉异喹啉哌嗪哌嗪 吡嗪吡嗪 异喹啉异喹啉2.2.杂环命名杂环命名3.3.名称名称NNOO123456789101111a11b2-2-环己烷甲酰基环己烷甲酰基-1.2.3.6.7.11b-1.2.3.6.7.11b-六氢六氢-4H-4H-吡嗪并吡嗪并2.1-a2.1-a异喹啉异喹啉-4-4-酮酮

8、性质及应用1无酸碱性2有紫外吸收 应用：鉴别，如其乙醇溶液在264nm与272nm的波长处有最大吸收。用途 为抗蠕虫药。本品对三种血吸虫病均有效，而且对日本血吸虫的作用更突出。具有疗效高、疗程短、代谢快、毒性低的优点。贮存 应遮光，密封保存。二、抗丝虫病药二、抗丝虫病药 丝虫病是由丝状线虫侵入淋巴系统或结缔组织内引起的流行性寄生虫病，一般由蚊子传播。早期应用的抗丝虫病药为卡巴胂，但因毒副作用大，已淘汰。枸橼酸乙胺嗪为抗丝虫病的首选药。我国创制的呋喃嘧酮经临床试用，认为比枸橼酸乙胺嗪疗效好。枸橼酸乙胺嗪（一）结构NNCH3CNOC2H5C2H5.CCH2COOHCOOHCH2COOHHOC10H

9、21N3O C6H8O7.391.42（二）性质及应用 其水溶液，加氢氧化钠试液使成碱性，用氯仿振摇提取，将氯仿蒸干，残渣：加钼酸铵硫酸试液，置水浴中加热，即生成蓝色沉淀。氯仿抽提后遗留的水溶液：显枸橼酸盐的鉴别反应。（三）用途 为抗丝虫病药。能使血液中微丝蚴集中到肝脏的微血管，为吞噬细胞所消灭，在剂量较大、疗程较长时，也能杀灭成虫。（四）贮存 应密封，在干燥处保存。第三节抗疟药第三节抗疟药疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的疟疾的传播是由蚊子带着疟原虫传播开的最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取最早的抗疟药是从植物金鸡纳树皮中提取的奎宁的奎宁, ,其产于美洲其产于美洲, ,其的发现开辟了抗疟

10、其的发现开辟了抗疟药的化学研究药的化学研究. .喹喹 啉啉 类：奎宁类：奎宁(Quinine) (Quinine) 氯喹（氯喹（ChloroquineChloroquine）青蒿素类：蒿甲醚（青蒿素类：蒿甲醚（ArtemetherArtemether）嘧嘧 啶啶 类：乙胺嘧啶类：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)(Pyrimethamine)（一）按结构分类（一）按结构分类按结构分类按结构分类（二）喹啉类抗疟药物（二）喹啉类抗疟药物 4-4-喹啉甲醇类：奎宁喹啉甲醇类：奎宁(Quinine)(Quinine)4-4-氨基喹啉类：氯喹（氨基喹啉类：氯喹（ChloroquineChloroqu

11、ine）8-8-氨基喹啉类：伯氨喹氨基喹啉类：伯氨喹(Primaquine)(Primaquine)喹啉类抗疟药物历史悠久喹啉类抗疟药物历史悠久, ,种类较多种类较多在抗疟药物中举足轻重在抗疟药物中举足轻重按结构进一步分为按结构进一步分为新药研究新药研究合成合成4 4位或位或8 8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物位含碱性脂肪链的喹啉衍生物, ,得到得到 4-4-氨基喹啉衍生物氯喹氨基喹啉衍生物氯喹NCH3ONHCHC3H6NH2CH38-氨基喹啉衍生物伯胺喹氨基喹啉衍生物伯胺喹NNCHCH2HOCH3OHH( (三三) )奎宁结构改造奎宁结构改造奎宁奎宁 以氯喹为先导物以氯喹为先导物, ,保留保留7

12、-7-氯喹啉部分氯喹啉部分, ,改造发现改造发现 咯萘啶和哌喹咯萘啶和哌喹, ,临床用临床用H H3 3POPO4 4盐盐,P253,P253 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药NNNH2H2NH5C2Cl.HCl因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶 设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物设计合成的一类阻断疟原虫合成叶酸的嘧啶衍生物 其中乙胺嘧啶作用强其中乙胺嘧啶作用强以以环取代喹啉环环取代喹啉环, ,研制出苯研制出苯醇醇( (为我国

13、自创药为我国自创药 19711971年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。年我国从植物黄花蒿中得到青蒿素。19831983年年全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构全合成，开辟了不含氮的新型抗疟药结构NHOCF3CF3HNH研究奎宁体内代谢研究奎宁体内代谢, ,喹啉环喹啉环2 2位易被氧化，活性降低位易被氧化，活性降低引入性质稳定的引入性质稳定的-CF-CF3,3,并简化并简化C-4C-4位喹核碱环位喹核碱环开发了甲氟喹开发了甲氟喹( (Mefloquine), ,WTOWTO认为是安全认为是安全, ,低毒低毒, ,活性高的新抗疟药活性高的新抗疟药 (四四)奎宁奎宁2.2.性质性质：1)1)遇光变色遇

14、光变色 2)2)含含* *C C，3 3、4 4、8 8、9 9；有光学活性，；有光学活性， 左旋体活性强左旋体活性强 3)3)碱性：二元碱碱性：二元碱, ,喹核碱的碱性喹啉的喹核碱的碱性喹啉的 临床用硫酸盐临床用硫酸盐NNCHCH2H OCH3OHH1234567812345678喹啉环喹啉环喹核碱喹核碱1.结构结构3.C3.C9 9-OH-OH与氯甲酸乙酯（与氯甲酸乙酯（ClCOOCClCOOC2 2H H5 5）成奎宁碳酸乙酯）成奎宁碳酸乙酯 消除奎宁苦味消除奎宁苦味, ,是前药是前药, ,称无味奎宁称无味奎宁, ,适合儿童适合儿童4.4.奎宁与四环素成复合制剂奎宁与四环素成复合制剂,

15、,治疗疟疾，效果好治疗疟疾，效果好5.5.从从金鸡纳树皮得到四种金鸡纳树皮得到四种光学异构体光学异构体: : NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（）（3R,4S,8S,9R) （3R,4S,8R,9S)NHHH2CNHOH3CONHOH3CONHHH2CNHHH2CNHONHONHHH2C 奎宁奎宁 奎尼丁奎尼丁 辛可尼丁辛可尼丁 辛可宁辛可宁(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S ）（）（3R:4S:8S:9R) （3

16、R:4S:8R:9S)结构结构NNHCHC3H6N(C2H5)2ClCH3cba三个碱性中心，三个碱性中心，a a、b b、c c。碱性：。碱性：a ac cb b临床用临床用H H3 3POPO4 4对三日疟原虫效果好对三日疟原虫效果好(五五)磷酸氯喹磷酸氯喹 化学名化学名:N4-(7-氯氯-4-喹啉基喹啉基)-N1,N1-二乙基二乙基-1,4-戊二胺二磷酸盐戊二胺二磷酸盐开发：青蒿素开发：青蒿素(Artemisinin)(Artemisinin)是我国科学家是我国科学家19711971年发现年发现来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到来源：从菊科植物黄花蒿中分离提取得到结构：具有过氧键的倍半

17、萜内酯新型结构的抗疟药结构：具有过氧键的倍半萜内酯新型结构的抗疟药作用：对疟原虫有高度的杀灭作用作用：对疟原虫有高度的杀灭作用 对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效对抗氯喹株恶性疟原虫引起的感染同具高效 是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种是目前治疗各种抗疟药中起效最快的一种缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短缺点：口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短 （六）青蒿素类抗疟药物（六）青蒿素类抗疟药物1.青蒿素结构青蒿素结构OHOOC H3C H3C H3RHH12345678910111213O青蒿素结构改造青蒿素结构改造OOOOH3COC H3HHHHC H31 09753 1

18、OOOOH3CC H3HHHHC H3O HOOOOH3CC H3HHHHC H3O C H3 Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether C C1010=O=O还原成还原成-OH:-OH:二氢青蒿素，活性增加二氢青蒿素，活性增加C C1010-OH-OH成醚成醚:-OCH:-OCH3 3, ,蒿甲醚蒿甲醚 -OC-OC2 2H H5 5 , ,蒿乙醚蒿乙醚. .活性增加活性增加C C1010-OH-OH成酯成酯: :和丁二酸成青蒿琥珀酯和丁二酸成青蒿琥珀酯, ,钠盐粉针钠盐粉针, ,为前药为前药 双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚双氢青蒿素经醚化后可得蒿甲醚

19、(Artemether)、蒿乙醚蒿乙醚(Arteether)，其构型均为，其构型均为-构型。构型。Artemether与与Artemisinin的抗疟作用方式相似，的抗疟作用方式相似，与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫与氯喹几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐氯喹原虫株的作用比株的作用比Artemisinin高。为解决高。为解决Artemisinin水水溶性低的缺点，将溶性低的缺点，将Dihydroartemisinin进行酯化后进行酯化后得得Artemisinin的琥珀酸酯称为青蒿琥酯的琥珀酸酯称为青蒿琥酯(Artesunat)，为，为-构型，作用强度与构型，作用强度与Chloroquine相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成相当，但起效快，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与度与Chloroquine相当，但起效快，适用于抢救脑相当，但起效快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯疟和危重昏迷的疟疾病人。双氢青蒿素的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性和羧酸衍生物都具有抗疟活性 青蒿素构效关系青蒿素构效