密固达安全使用指南

1、 密固达安全使用指南GCPO BJ OST MSL1. Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.与羟基磷灰石的结合力 101243KL (L/mol x 106)CLO ETD RIS IBA ALN ZOLALN IBA RIS ZOLIC50 (mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP 合成酶2密固达：唑来膦酸 5mg 第三代双膦酸盐 抑制破骨细胞活性骨表面的强结合力 最强的结合率 最低的脱离率强大的FPP合成

2、酶抑制作用 最强的抗吸收作用 最低的用药剂量 一年仅需用药一次密固达一年一次可以提供全年的骨骼保护密固达一年一次可以提供全年的骨骼保护结构上，双氮咪唑侧链具有与骨组织更强的结合力以及更强的抑制破骨细胞作用。被破骨细胞吸收的唑来膦酸可以经过循环代谢再次被骨组织吸收利用，具有长期的循环作用。静脉制剂, 生物利用度100%, 静脉滴注后24小时内3mg (约61%)迅速与骨表面羟基磷灰石结合, 形成双膦酸药物”保护层”。 动物研究中可以看到等效于人体5mg/年的剂量能够提供最理想的骨骼保护作用。循证医学证据： 多项大型，多中心，随机双盲研究均证实了密固达5毫克一年一次给药全面提升患者骨密度(椎体提升

3、6.7%,髋部提升6%), 降低各关键部位骨折风险(椎体降低70%, 非椎体降低25%,髋部降低41%)。 高度摄取高度摄取循环实现再吸附循环实现再吸附BP 脱落率低脱落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP39%24小时内排出61%骨组织结合100%生物利用度不经过体内代谢以原型经肾脏排出密固达的安全性密固达的安全性医生关注的问题医生关注的问题:1.急性一过性反应急性一过性反应(APR) 用药后症状用药后症状2.肾脏安全性肾脏安全性4注射后注射后3 天天注射后注射后3 天天事件事件ZOL 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)ZO

4、L 5 mg(n = 3862) n (%)安慰剂安慰剂(n = 3852)n (%)发生任何发生任何AE的所有患者的所有患者1983 (51.3)1013 (26.3)3547 (91.8)3561 (92.4)发热发热621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感样症状流感样症状301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)头痛头痛273 (7.1)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)关节痛关节痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)

5、744 (19.3)寒战寒战188 (4.9)27 (0.7)20 (0.5)11 (0.3)恶心恶心180 (4.7)52 (1.3)167 (4.3)152 (3.9)骨痛骨痛175 (4.5)40 (1.0)51 (1.3)50 (1.3)背痛背痛160 (4.1)85 (2.2)821 (21.3)910 (23.6)疲乏疲乏135 (3.5)55 (1.4)84 (2.2)86 (2.2)乏力乏力107 (2.8)35 (0.9)94 (2.4)77 (2.0)疼痛疼痛89 (2.3)24 (0.6)44 (1.1)29 (0.8)密固达安全性数据密固达安全性数据1. 1. 急性一过

6、性反应急性一过性反应(APR):(APR):Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.输注后输注后3天内发生的最常见不良事件天内发生的最常见不良事件(2%) 发热肌痛流感样症状头痛关节痛12312312312312315.4%2.4%0.9%1.5%0.9%1.5%0.9%1.6%0.8%1.6%0.6%8.2%7.0%5.8%5.4%阴影部分为安慰剂0246810121416密固达安全性数据密固达安全性数据1. 1.急性一过性反应急性一过性反应(APR): (APR): 常见常见 (5%) (5%) 用药后症状随用药次数增加发生率降低

7、用药后症状随用药次数增加发生率降低发生率 (%)给药次数Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.790%的一过性症状多为轻中度，仅有0.8%患者由于一过性症状退出研究以下因素的存在使一过性症状发生率变化约30%：年龄、既往NSAID药物的使用、吸烟、糖尿病以及既往双膦酸药物的使用等密固达安全性数据密固达安全性数据1. 1. 急性一过性反应急性一过性反应(APR): (APR): 与急性期症状相关的因素Masarachia et al Bone 1996; 19:281Coxon et al Bone 2008; 4

8、2:848激活的 T 细胞IPPIFN-TNF-IFN-TNF-IFN-TNF-IL-6 急性期反应密固达安全性数据1. 急性一过性反应(APR): 急性一过性反应发生机制急性一过性反应发生机制密固达安全性数据1.急性一过性反应(APR): 用药后症状的防治用药后症状的防治S. L. Silverman et al, Osteoporos Int, Nov 20101. 心理准备心理准备:告知患者有可能发生急性一过性症状. 告知患者不必担心, 多为轻中度一过性症状. 是药物进入体内发挥疗效的表现之一.2. 医疗准备医疗准备: 布洛芬或扑热息痛预防性治疗3天9用扑热息痛或布洛芬预防性治疗患者可以

9、有效减轻这些症状的发生。给予密固达后使用扑热息痛650mgx4次/天，连续使用3天，发生一过性症状的患者比例显著减少。不是所有患者均需要使用NSAID药物预防治疗，对于出现一过性症状顾虑较高的患者可以预防性使用NSAID药物。密固达安全性数据密固达安全性数据2. 肾脏安全性肾脏安全性:10Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822。Data on file, Novartis.在为期在为期6年的延伸试验中年的延伸试验中, 与安慰剂组安全性相当与安慰剂组安全性相当密固达安全性数据密固达安全性数据2. 肾脏安全性肾脏安全性:短期: 监测所有患

10、者用药后9-11天肾脏安全性治疗6年组2.94%患者一过性血肌酐升高均完全缓解 ( vs 治疗3年组0.65%)治疗6年组4.86%患者CrCL 30 mL/min (vs 治疗3年组3.6%)不考虑药物相关性, 由于不良事件导致的肾脏功能异常患者在治疗6年组发生率为5.9% (vs 治疗3年组4.4% )经判定具有临床意义的肾脏事件: Z6 (30 例); Z3P3 (17 例)总之, 对肾功能无累积影响AE = adverse events, SAE = Serious adverse events, Z3P3 = ZOL for 3 years and placebo for 3 yea

11、rs, Z6 = ZOL for 6 years 密固达安全性数据密固达安全性数据2. 肾脏安全性肾脏安全性: 唑来膦酸肾脏风险的管理唑来膦酸肾脏风险的管理:用药建议用药建议唑来膦酸5mg不应用于: 接受唑来膦酸4mg(择泰)治疗的患者 肌酐清除率 35ml/min）、血清钙水平（2.075mmol/L）及心电图除外房颤. Ccr=(120-年龄）x体重（kg） / 0.818xScr(umol/L) 正常值： 40120umol/L Ccr（女性） =（140 - 年龄岁）体重kg（72 血清肌酐 mg/dl） 0.853. 与患者充分沟通可能出现的一过性不良反应。再根据这些参数确定是否可以

12、开始密固达治疗。Q&AQ&A2. 2. 输液时有什么注意事项？如何解决常见问题？输液时有什么注意事项？如何解决常见问题？遵照说明书，确保肌酐清除率 35mL/分钟。血钙水平正常。充分水化：指导患者饮用液体，如水，确保输液时充分补水(建议在用药前2小时补充约500ml液体)。输液时间必须不少于15分钟，匀速输液(约一秒一滴)，使用单独的输液器。对于出现一过性症状顾虑较高的患者可以预防性使用NSAID药物; 对于已经出现的一过性症状者，可以使用NSAID药物治疗。在密固达治疗期间摄入充足的钙与维生素D。1. 房颤房颤(AF)2. 下颌骨坏死下颌骨坏死(ONJ)3. 长期骨组织安全性

13、长期骨组织安全性: 非典型骨折非典型骨折4. 骨折愈合骨折愈合Back up密固达其他罕见的安全性问题密固达安全性数据密固达安全性数据 *房颤分类分类Z6 (N=613)n (%)Z3P3 (N=616)n (%)P-值值房颤不良事件房颤不良事件21 (3.4%)13 (2.1%)0.17房颤严重不良事件房颤严重不良事件*11 (1.8%)6 (1.0%)0.23*Blinded external expert adjudication (prospective) Treatment-emergent hypertensionData on file, Novartis.分类分类Zol (N=

14、3862)n (%)PBO (N=3852)n (%)P-值值房颤不良事件房颤不良事件94 (2.4%)73 (1.9%)0.12房颤严重不良事件房颤严重不良事件*50 (1.3%)20 (0.5%)0.0013年试验结果3年试验房颤严重不良事件发生率密固达组为1.3%, 安慰剂组为0.6%. 组间差异在密固达其他临床研究中, 包括6年的延伸试验中均未看到. 整体房颤发生率与安慰剂组相当整体房颤发生率与安慰剂组相当6年试验结果密固达安全性数据密固达安全性数据 *房颤房颤 心脏疾病患者是否可以使用密固达心脏疾病患者是否可以使用密固达? ?可以.临床研究结果表明:最新HORIZON-PFT为期六年

15、的延伸试验结果中并未看到房颤不良事件风险增加在更高龄患者或有更多心血管疾病合并症患者中进行的HORIZON-RFT研究, 未看到房颤风险的增加.心脏疾病并非禁忌症. 密固达的禁忌症是低钙血症和对其成分过敏的患者, 怀孕和哺乳期女性. 经过欧盟与FDA审核后，认为现有证据不能说明药物与房颤不良事件的必然联系.密固达安全性数据密固达安全性数据* *下颌骨坏死（下颌骨坏死（ONJONJ）21不良事件不良事件核心试验核心试验1, 2延伸试验延伸试验(新发事件新发事件)*3Z3 (N = 3862)nPBO (N = 3852)nZ6 (N = 613)nZ3P3 (N = 616)nONJ1110密固

16、达治疗并未增加下颌骨坏死风险密固达治疗并未增加下颌骨坏死风险在HORIZON-PFT研究中，只有一例治疗后发生ONJ，该患者在第二次给药后一个月内拔牙20颗，安慰组也有1例ONJ发生。HORIZON-PFT 6年延伸试验中, ONJ风险也没有显著变化.密固达安全性数据密固达安全性数据* *下颌骨坏死（下颌骨坏死（ONJONJ）的预防）的预防22文献报告的ONJ多为合并危险因素, 并长期大量使用双膦酸药物(是骨质疏松患者用药量的10倍)的肿瘤患者。ONJ在未用双膦酸药物的患者中也有发生, 多见于肿瘤患者，他们有免疫缺陷并有多重风险因素, 如：恶性肿瘤、放化疗或细胞生长抑制因子的使用,以及口腔环境

17、差等。接受双膦酸药物治疗的绝经后骨质疏松症患者中下颌骨坏死不良事件罕有发生，其风险低于1:100,000。对于存在相关危险因素的患者, 建议进行口腔检查，并进行适当的口腔预防。如果患者有口腔科手术计划（如换全口假牙等），则建议口腔手术愈合后接受密固达治疗。密固达安全性数据密固达安全性数据*骨组织长期安全性骨组织长期安全性:Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.一年一次一年一次月月0.20.00.60.70.81.0血浆平均血浆平均 -CTX (ng/mL)0612182430360.90.50.10.30.

18、4ZOL 5 mg安慰剂绝经前正常范围65%1年年23Z6 (n = 59)Z3P3 (n = 67)年0.20.00.60.81.034560.4Core studyExtension study降低骨转换指标降低骨转换指标 , 但维持在绝经前正常范围内但维持在绝经前正常范围内密固达安全性数据密固达安全性数据 *骨组织长期安全性骨组织长期安全性*Events were new events that occurred during the extension trial. 1.Grbic JT, et al. JADA. 2008;139:3240; 2. Black DM, et al. N Engl J Med. 2010; 362:17611771. 3. Data on file, Novartis Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.不良事件不良事件核心试验核心试验1, 2延伸试验延伸试验(新发事件新发事件)*3Z3 (N = 3862)nPBO (N = 3852)nZ6 (N = 613)nZ3P3 (N = 616)n股骨干或转子下骨折股骨干或转子下骨折3200非椎体骨折非椎体骨折2923884547密固达治疗并未增加非典型骨折风险密固达治疗并未增加