常见疾病病因与治疗方法——朊蛋白病

1、第三节第三节 朊朊 蛋蛋 白白 病病朊蛋白病（prion disease）是由传染性的朊蛋白（prion protein，PrP）所致的散发性中枢神经系统变性疾病。人类朊蛋白病主要有Creutzbldt-Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann-Straussler综合征（GSS）、致死性家族性失眠症（FFI）、缺乏特征性病理改变的朊蛋白痴缺乏特征性病理改变的朊蛋白痴呆（呆（prion dementia without characteristic pathology）和伴痉挛）和伴痉挛性截瘫的朊蛋白痴呆（性截瘫的朊蛋白痴呆（prion dementia with spastic

2、 paraparesis）等。这类疾病的特征性病理学改变等。这类疾病的特征性病理学改变是脑的海绵状变性，故又称为海绵是脑的海绵状变性，故又称为海绵状脑病，状脑病，该类疾病临床罕见。该类疾病临床罕见。自自1995年英国发现疯牛病年英国发现疯牛病（mad cow disease，MCD）以来，已在许多国家流行。美以来，已在许多国家流行。美国加州大学国加州大学Prusiner教授发现教授发现朊蛋白是朊蛋白是可传播性海绵状脑病可传播性海绵状脑病病原体病原体而而获得获得1997年度诺贝尔年度诺贝尔医学奖。医学奖。 PrP类似于病毒可传播疾病，类似于病毒可传播疾病，须采用特殊高压消毒程序或用须采用特殊高压

3、消毒程序或用次氯酸钠（漂白粉）消毒。次氯酸钠（漂白粉）消毒。 人类朊蛋白病约有人类朊蛋白病约有15%病病人为遗传性，均为常染色体显人为遗传性，均为常染色体显性遗传。性遗传。一、一、Creutzfeldt-Jakob病病（一）（一）概述概述Creutzbldt-Jakob病（病（CJD）是最常见的人类朊蛋白病是最常见的人类朊蛋白病。本病。本病主要累及皮质、基底节和脊髓，主要累及皮质、基底节和脊髓，故又称皮质故又称皮质-纹状体纹状体-脊髓变性脊髓变性（corticostriatospinal degeneration）。）。本病呈全球性分布，发病率为本病呈全球性分布，发病率为1/100万。患者多为

4、中老年人，平万。患者多为中老年人，平均发病年龄均发病年龄60岁。岁。（二）病因及发病机制（二）病因及发病机制 致病性朊蛋白分为四种亚型，致病性朊蛋白分为四种亚型，1型和型和2型存在于散发性型存在于散发性CJD，3型型为医源性为医源性CJD，4型是新变异型。型是新变异型。PrP通过角膜、硬脑膜移植传播。通过角膜、硬脑膜移植传播。手术室和病理实验室工作人员手术室和病理实验室工作人员以及制备脑源性生物制品者要以及制备脑源性生物制品者要提高警惕，医务人员应避免身提高警惕，医务人员应避免身体破损处、结膜和皮肤与病人体破损处、结膜和皮肤与病人的的CSF、血液或组织相接触。、血液或组织相接触。（三）病理 脑

5、呈海绵状，皮质、基底节和脊髓萎缩变性；显微镜下神经元丢失、星形细胞增生、细胞胞浆中空泡形成，感染组织内异常PrP淀粉样斑块，无炎症反应。变异型CJD的病理学改变为大脑和小脑轻微的海绵状变性，斑块形成明显。（四）临床表现 CJD分为散发型、E源型（获得型）、家族型和变异型等四种类型。引起CJD的朊蛋白传染性较低，80%90%的CJD呈散发型，医源型占5%，家族型CJD（常染色体显性遗传）占10%。1、发病年龄、发病年龄2578岁，平均岁，平均58岁，男女均可罹患，儿童亦可罹岁，男女均可罹患，儿童亦可罹患。患。2、隐袭起病，缓慢进行性发展，、隐袭起病，缓慢进行性发展，临床可分三期：临床可分三期：（

6、1）初期：颇似神经症，易疲初期：颇似神经症，易疲劳、注意力不集中、失眠、抑郁劳、注意力不集中、失眠、抑郁和记忆减退等，可有头痛、眩晕、和记忆减退等，可有头痛、眩晕、共济失调等；共济失调等；（2）中期：进行性痴呆为主要中期：进行性痴呆为主要表现，一旦记忆障碍，病情迅速表现，一旦记忆障碍，病情迅速进展，病人外出找不到家，人格进展，病人外出找不到家，人格改变，痴呆，可伴有失语、轻偏改变，痴呆，可伴有失语、轻偏瘫、皮层盲、肌张力增高、腱反瘫、皮层盲、肌张力增高、腱反射亢进、射亢进、Babinski征阳性；脊髓前征阳性；脊髓前角细胞损害可引起肌萎缩，约角细胞损害可引起肌萎缩，约2/3病人出现肌阵挛，最具

7、特征性；病人出现肌阵挛，最具特征性；（3）晚期：尿失禁、无动性晚期：尿失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态，缄默、昏迷或去皮质强直状态，多因褥疮或肺感染死亡。多因褥疮或肺感染死亡。3、变异型、变异型CJD临床表现：临床表现：共共济失调和行为改变，济失调和行为改变，无无肌阵挛肌阵挛和特征性和特征性EEG改变，病程比其改变，病程比其他类型他类型CJD长，可持续长，可持续22个月。个月。（五）辅助检查 1、免疫荧光检测：CSF中14-3-3蛋白可呈阳性，作为临床诊断可疑CJD病人的重要指标。2、脑电图：疾病中晚期出现间隔0.52秒周期性棘-慢复合波。3、晚期、晚期CT和和MRI：脑萎缩；脑萎缩；M

8、RI显示双侧尾状核、壳核显示双侧尾状核、壳核T2呈对称性均质高信号，很少波呈对称性均质高信号，很少波及苍白球，无增强效应，及苍白球，无增强效应，Tl可可完全正常完全正常。（六）诊断及鉴别诊断 1、诊断（1）2年内发生的进行性痴呆；（2）肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默等四项中具有其中两项；（3）脑电图周期性同步放）脑电图周期性同步放电的特征性改变。具备以上电的特征性改变。具备以上三项可诊断为很可能三项可诊断为很可能（probable）CJD；仅具备（仅具备（1）（）（2）两项，不具）两项，不具备第（备第（3）项诊断可能（）项诊断可能（possible）CJD；如病入脑活检发现海绵；如病入

9、脑活检发现海绵状态和状态和PrPsc者，则为确诊的者，则为确诊的CJD。可用脑蛋白检测代替脑。可用脑蛋白检测代替脑电图特异性改变。电图特异性改变。2、鉴别诊断、鉴别诊断 CJD需与需与Alzheimer病鉴别；病鉴别；皮质下受累明显时应与帕金森皮质下受累明显时应与帕金森病、进行性核上性麻痹、橄榄病、进行性核上性麻痹、橄榄脑桥小脑萎缩等区别；显著脑桥小脑萎缩等区别；显著局局灶性体征提示颅内占位病变时灶性体征提示颅内占位病变时需于脑囊虫病等鉴别需于脑囊虫病等鉴别。（七）治疗及预后 本病尚无有效治疗。90%病后1 1年内死亡，病程迁延数年者罕见。二、二、Kuru病病Kuru病病是人类发现的第一个致死

10、是人类发现的第一个致死性朊蛋白病，仅发生于新几内亚高性朊蛋白病，仅发生于新几内亚高原的土著居民，生食感染本病亡故原的土著居民，生食感染本病亡故亲人的肉是本病主要传播方式。首亲人的肉是本病主要传播方式。首先在先在Kuru病中发现含有异常朊蛋病中发现含有异常朊蛋白的淀粉样斑块，称之为白的淀粉样斑块，称之为Kuru斑。斑。该病已极罕见，故不赘述。该病已极罕见，故不赘述。三、三、Gerstmann-Strussler-Scheinker综合征综合征Gerstmann-Strussler-Schejnker（GSS）综合征）综合征是由朊蛋白引起是由朊蛋白引起的常染色体显性遗传性家族性神的常染色体显性遗传

11、性家族性神经系统变性疾病。病理为小脑、经系统变性疾病。病理为小脑、大脑和基底节的海绵状变性大脑和基底节的海绵状变性、淀淀粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束粉样斑块沉积，合并脊髓小脑束和皮质脊髓束变性。和皮质脊髓束变性。四、致死性家族性失眠症四、致死性家族性失眠症（一）（一）概述概述致死性家族性失眠症（致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）是罕）是罕见的常染色体显性遗传病，至见的常染色体显性遗传病，至1998年为止至少发现年为止至少发现9个家系个家系23例例FFI病人。病人。病程病程736个月，发病年龄个月，发病年龄1861岁。病理特点是选择岁。病理特点是选择性的

12、丘脑变性，神经元丢失，性的丘脑变性，神经元丢失，神经胶质增生，无海绵状变神经胶质增生，无海绵状变性或较轻微。性或较轻微。（二）临床表现 1、睡眠障碍：最突出的早期症状，通过多导睡眠图证实。病人总睡眠时间（total sleep time，TST）呈进行性显著减少，严重者24小时内睡眠时间不超过1小时，催眠药无效。2、自主神经功能障碍、自主神经功能障碍：本病早本病早期征象，表现泪腺、唾液腺和汗期征象，表现泪腺、唾液腺和汗腺排泄增加，微热、心动过速、腺排泄增加，微热、心动过速、呼吸急促或节律不整、血压增高呼吸急促或节律不整、血压增高等交感神经兴奋性增高症状，男等交感神经兴奋性增高症状，男性阳痿。性

13、阳痿。3、锥体束征、小脑体征、痴呆、锥体束征、小脑体征、痴呆和肌阵挛。和肌阵挛。无特效治疗。无特效治疗。朊蛋白病（prion disease）是由传染性的朊蛋白（prion protein，PrP）所致的散发性中枢神经系统变性疾病。人类朊蛋白病主要有Creutzbldt-Jakob病（CJD）、Kuru病、Gerstmann-Straussler综合征（GSS）、致死性家族性失眠症（FFI）、 PrP类似于病毒可传播疾病，类似于病毒可传播疾病，须采用特殊高压消毒程序或用须采用特殊高压消毒程序或用次氯酸钠（漂白粉）消毒。次氯酸钠（漂白粉）消毒。 人类朊蛋白病约有人类朊蛋白病约有15%病病人为遗传性，均为常染色体显人为遗传性，均为常染色体显性遗传。性遗传。一、一、Creutzfeldt-Jakob病病（一）（一）概述概述Creutzbldt-Jakob病（病（CJD）是最常见的人类朊蛋白病是最常见的人类朊蛋白病。本病。本病主要累及皮质、基底节和脊髓，主要累及皮质、基底节和脊髓，故又称皮质故又称皮质-纹状体纹状体-脊髓变性脊髓变性（corticostriatospinal degeneration）。）。（五）辅助检查 1、免疫荧光检测：CSF中14-3-3蛋白可呈阳性，作为临床诊断可疑CJD病人的重要指标。2、脑电图：疾病中晚期出现间隔0.52秒