MA-LIRA-2016-03-共识推荐,循证引航GLP-1RA在T2DM合并肥胖患者中的应用

1、共识推荐，循证引航 GLP-1 RA在T2DM合并肥胖患者中的应用1纲要2l 临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果l 共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重l 循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据中国T2DM合并超重/肥胖患者的比例约2/3 1. Yang W,et al. N Engl J Med.2010 Mar 25;362(12):1090-101. 2. Hou X, Lu J, Weng J,et al. PLoS One.2013;8(3):e57319.2007-2008年中国糖尿病和代谢病研究0%10%20%30%40%50%肥胖超重 BMI 28 kg

2、/m2 24 BMI 15mmol/L时)罗格列酮二甲双胍格列本脲8横断面观察：血糖控制不佳的T2DM患者，体重增加的比例更多、腰围更大100.5101.0101.5102.0102.5103.0103.57%7%0%5%10%15%20%25%30%7%7%体重增加腹围（cm）HbA1c患者比例P=0.0006*与HbA1c7%相比，P0.0001 降糖治疗3个月后， HbA1c仍7%的患者体重增加的患者比例更多（P0.0001)Prez A, Mediavilla JJ, Miambres I, et al. Rev Clin Esp. 2014;214(8)429-36. HbA1c*9

3、降糖治疗3个月后，与HbA1c7%的患者相比，HbA1c仍7%的患者腹围明显较大（P=0.0006）内脏脂肪增加导致T2DM患者血糖控制的难度加大Kim MK, Jang EH, Son JW, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011;93(2):174-8. 从未使用过胰岛素的T2DM患者起始基础胰岛素（n=50）内脏脂肪面积(cm2)基础胰岛素需求量(单位/天)=0.485，P0.0011008060402000 100 200 300 400 10体重减少是良好控制血糖的有益因素Prez A, Mediavilla JJ, Miambres I, et

4、al. Rev Clin Esp. 2014;214(8):429-36.OR95% CIP值单因素男性腹围102cm(女性88cm)1.4621.246-1.7150.0001既往1年内体重未增加1.4741.298-1.6750.0001多因素男性腹围102cm(女性88cm)1.4101.187-1.6750.0001既往1年内体重未增加1.4101.230-1.6160.0001体重相关因素与HbA1c7.0%的logistic回归分析11单因素/多因素回归分析均显示：腹围减少、既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加约一半小结 中国T2DM患者，肥胖和超重的比例分别高

5、达24.3%和41%，约半数患者为腹型肥胖 胰岛素抵抗是T2DM与肥胖的共同病理生理机制；T2DM与肥胖互为因果，相互影响长期随访研究发现，传统的降糖治疗方案可增加体重内脏脂肪增加会导致T2DM血糖控制的难度加大腹围减少或既往1年内体重不增加均可使患者HbA1c达标的可能性增加约一半12纲要13l 临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果l 共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重l 循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据T2DM合并肥胖患者，降糖、减重应双管齐下减重减重如上述处理6个月无效，可考虑其他降低体重的治疗手段评估HbA1c，BMI，腰围HbA1c7%HbA1c7%24

6、BMI28腰围达标腰围超标至少减重3%5%调整降糖方案推荐BMI降至24以内，如不能达标，至少维持至体重不增加，调整降糖方案BMI28至少减重3%5%；维持目前降糖方案推荐BMI降至24以内，如不能达标，至少维持至体重不增加，维持目前降糖方案24BMI28腰围达标腰围超标BMI28生活方式干预，控制心血管危险因素2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识T2DM合并超重或肥胖管理流程图14T2DM合并肥胖患者的血糖控制目标 BMI24kg/m2 （2013糖尿病指南） 腰围85/80cm（2015肥胖专家共识） 内脏脂肪2013糖尿病指南、2015肥胖专家共识1. 中国2型糖尿病防治指南(20

7、13年版). 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识指标目标值T2DM患者1T2DM合并肥胖患者2血糖(mmol/L)空腹4.47.04.47.0非空腹10.010.0HbA1c(%)7.07.0中国指南及共识推荐控制目标15T2DM合并肥胖患者的体重控制目标 BMI24kg/m2 （2013糖尿病指南） 腰围85/80cm（2015肥胖专家共识） 内脏脂肪1. 中国2型糖尿病防治指南(2013年版). 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识.16指标目标值T2DM患者1T2DM合并肥胖2BMI(kg/m2)2424腰围(cm)男性85女性80中国指南及共识推荐控制目标指标

8、诊断切点腰围(cm)男性90女性85中国指南推荐腹型肥胖诊断标准1. Desprs JP, Lemieux I, Prudhomme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20. 2. 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识.腰围是评估内脏脂肪堆积程度的最常用的传统指标r=0.80内脏脂肪含量(cm2)腰围（cm）17腰围是最常用的评估内脏脂肪的“替代”手段，它与成人心血管风险有很强的相关性1指标目标值男性腰围（cm）85女性腰围（cm）80肥胖T2DM患者腰围控制目标2T2DM合并肥胖患者内脏脂肪的其他传统评估指标CT显示的内脏脂肪和皮下脂肪1 1. Desprs JP,

9、 Lemieux I, Prudhomme D. BMJ. 2001;322(7288):716-20. 2. Xiao X, Liu Y, Sun C, et al. J Diabetes. 2015;7(3):386-92. 3. Bao Y, Lu J, Wang C,et al. Atherosclerosis. 2008;201(2):378-84.指标切点腰围臀围比值2 男性0.92 女性0.85腰围身高比值2 男性0.55 女性0.52内脏脂肪面积（cm2）3约80内脏脂肪传统评估指标腰围臀围比值=腰围/臀围；腰围身高比值=腰围/身高；内脏脂肪面积：通过腰椎L4L5的MRI扫描结

10、果计算得出18皮下脂肪腹部肌肉内脏脂肪内脏器官T2DM合并肥胖患者内脏脂肪的新评估指标肝脏脂肪含量Jakobsen MU, Berentzen T, Srensen TI, et al. Epidemiol Rev. 2007;29 77-87.研究时间研究类型R值P值Sabir, 2001病例-对照研究肥胖人群：0.45P0.0001非肥胖人群：0.58P0.0001Chan, 2006横断面研究0.66P0.001肝脏脂肪与腰围(腹部脂肪)含量的相关性19肝脏脂肪与腹部脂肪之间具有直接相关性肝脏脂肪肝脏脂肪含量是反映内脏脂肪堆积的关键指标Desprs JP. Circulation. 20

11、12;126(10):1301-13. 肝脏脂肪的伴随性增多解释了内脏脂肪与糖尿病、动脉粥样硬化之间的相关性内脏脂肪和肝脏脂肪是总体脂相关的心血管代谢风险的两个关键驱动因子通过规律活动/锻炼改变生活方式心肺适应性内脏脂肪组织肝脏脂肪和其他 异常脂肪贮积心脏代谢风险CVD风险20 心外膜脂肪组织（EAT），其厚度可精确反映内脏肥胖的程度，而不是整体肥胖 EAT可以通过标准二维超声心动图测定，具有费用低、易测量、适用性好、重复性高等多项益处 EAT厚度已作为减重治疗中评估方案疗效的标志物内脏脂肪评估新指标2心外膜脂肪组织厚度11.Iacobellis G, Willens HJ. J Am Soc

12、 Echocardiogr.2009;22(12):1311-9. 2. Iozzo P.Diabetes Care.2011;34(Suppl. 2):S371-S379.21心外膜脂肪组织(心包内脂肪)心包外脂肪组织冠状血管周围脂肪组织右心室左心室注：心外膜脂肪组织(心包内脂肪)与心包外脂肪组织合称心包周围脂肪(心包脂肪)；心肌脂肪为心肌细胞中的甘油三酯存储2。心外膜脂肪组织厚度与内脏脂肪存在显著相关性Metab Syndr Relat Disord.2014 Feb;12(1):31-42. 采用相关系数和95%CI评价每个研究中心外膜脂肪组织（EAT）和内脏脂肪组织（VAT）的关系。最

13、后一行显示出全部研究的相关系数均值、下限、上限和显著性水平。异质性通过Cochrane Q统计量进行评价，显示在图表最下方的左侧。研究名称每个研究的统计量相关性和95%CI相关系数下限上限Z值P值Graner等. 20130.6450.4920.7596.5950.000Fu &Liang 2012&20130.5330.2260.7443.2010.001Gaborit等. 2012a0.6100.2640.8173.1700.002Sironi等. 20120.3400.1660.4943.7140.000Graner等. 20120.4000.1310.6142.8420

14、.004Gaborit等. 2012b0.7900.5600.9074.7920.000Stramaglia等. 20100.7790.6480.8657.5200.000Iacobellis等. 2008a0.8200.7110.8908.5010.000Malavazos等. 20080.8100.6210.9105.5210.000Iacobellis等. 20030.8400.7550.89710.1440.0000.6860.5470.7897.2560.000Q-55.9 P0.00001-1.00-0.500.000.501.00EAT与VAT相关性T2DM合并肥胖患者内脏脂肪评

15、估指标汇总内脏脂肪评估指标传统指标新指标腰围waistcircumference（WC）腰围臀围比waist-to-hip ratio(WHR)腰围身高比waist-to-height ratio（WHtR）内脏脂肪面积visceral fat area（VFA）肝脏脂肪liver fat心外膜脂肪组织epicardial adipose tissue（EAT） T2DM合并肥胖患者的降糖治疗方案选择 2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识总体治疗原则在选择降糖药物时，无论单药还是联合治疗，应根据不同降糖药物的作用机制进行选择，有利于减轻体重或对体重影响中性的药物应优先考虑需要胰岛素治疗的

16、肥胖T2DM患者，建议联合使用至少一种其他降糖药物，从而减轻由于胰岛素剂量过大引起的体重增加体重控制仍不理想者，可短期或长期联合使用对糖代谢有改善作用的安全性良好的减肥药 ，如奥利司他等24GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪的降糖药物2015中国2型糖尿病合并肥胖管理专家共识分类HbA1c体重内脏脂肪胰岛素噻唑烷二酮类胰岛素促泌剂GLP-1受体激动剂二甲双胍-糖苷酶抑制剂或DPP-4抑制剂备注：降低，：增加，：中性，：不明确降糖药物对血糖、体重及内脏脂肪的作用25 T2DM合并肥胖患者降糖、减重应双管齐下T2DM合并超重或肥胖管理流程：综合评估患者血糖和肥胖程度，在控制血糖的基础

17、上，对于超重患者应尽量使腰围、BMI达标指南建议T2DM合并肥胖患者腰围控制在男性85cm、女性80cm以下腹型肥胖及内脏脂肪的评估以腰围为衡量腹型肥胖的标准，能很好反映内脏脂肪堆积程度，其他传统指标包括WHR、WHtR、VFA内脏脂肪新指标包括肝脏脂肪与心外膜脂肪组织：两指标与内脏脂肪之间均具有高度相关性肝脏脂肪是总体脂相关心血管代谢风险的关键驱动因子心外膜脂肪组织厚度可选择性精确反映内脏肥胖程度T2DM合并肥胖患者的治疗方案 应优先考虑有利于减轻体重或对体重影响中性的药物需要胰岛素治疗的肥胖T2DM患者建议联用GLP-1受体激动剂减轻体重增加GLP-1RA是唯一兼具降糖、减重、减少内脏脂肪

18、的降糖药物小结26纲要27l 临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果l 共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重l 循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据纲要28l 临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果l 共识推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖、减重l 循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据GLP-1RA利拉鲁肽降糖、减重、缩围的临床证据GLP-1RA利拉鲁肽减少内脏脂肪的临床证据GLP-1RA(利拉鲁肽)降糖、减重、减少腰围的临床证据 经典研究：LEAD系列研究、意大利长期用药研究 美国回顾性队列研究：良好的降糖、减重效应 中国多中心、开放标签、针对T2DM合并

19、超重、肥胖患者的研究：治疗24周，降糖显著，体重指标明显改善29LEAD 16:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的HbA1cMarre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52

20、:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)全部患者, 除 之前接受饮食和运动控制的患者, 之前接受OAD单药治疗的患者*与对照相比具有显著差异0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合SULEAD-1 联合MetLEAD-2 联合Met + TZD LEAD-4 联合Met + SU LEAD-5 -1.6-1.3*-1.5*-1.5*单药LEAD-351%43%-1.4*-1.3-1.2-1.6*-1.2*-1.5*-0.9-1.3 -0.8-1.1-0.5基线 A1c %8.38.28.68

21、.58.48.58.58.48.48.38.48.38.38.4-1.1*-0.8Met 和/或 SULEAD-6 8.28.1利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化 (%)(18-80岁)平均5610岁(18-80岁)平均5310.9岁(18-80岁)平均5610岁(18-80岁)平均57.59.9岁(18-80岁)平均5510岁(18-80岁)平均63.710.1岁LEAD 16:利拉鲁肽可以明显降低T2DM患者的体重Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauc

22、k et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)所有患者*与对照组相比具有显著差异0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5联合SULEAD

23、-1 联合MetLEAD-2 联合Met + TZD LEAD-4 联合Met + SU LEAD-5 -1.8*-1.0*-0.2*单药LEAD-351%43%0.3*-2.8*1.0-2.3*-1.9*-2.0*1.2-2.6* 2.11.60.6-3.2-2.9Met 和/或 SULEAD-6 利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽体重的变化 (kg)0.51.01.52.02.5LEAD-2：利拉鲁肽有效减小腰围Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84-90(LEAD-2)0.0-0.5-1.0-1.5-2.0

24、43%-2.5-3.0-3.51.51.00.5利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲安慰剂*p0.0001 与格列美脲相比腰围 (cm)平均值SD*32基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多Diabetes 2010; 59 (Suppl.1) (Abstract 1894-P).利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据利拉鲁肽 1.8mg利拉鲁肽 1.2mg安慰剂 60-95.5cm 95.5-104cm 104-113.5cm 113.5-156.1cm Q1 Q2 Q3 Q4腰围变化（cm）基线腰围分

25、层-0.5-1.0-1.5-2.0-2.5-3.0-3.5-4.00P0.05P0.05P0.0533意大利长期用药研究利拉鲁肽治疗2年，显著持久降低HbA1c 、体重及腰围Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12.基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月8.48.07.67.26.86.4HbA1c(%)-1.0%P0.017.2%基线 4个月 8个月 12个月 16个月 20个月 24个月110108106104102100腰围(cm)-4.0cmP0.01104.3cm基线 4个月 8个月 12个月 16个月 2

26、0个月 24个月9290888684体重(kg)-4.9kgP0.0185.4kg342014美国回顾性队列研究：利拉鲁肽良好的降糖效应Chitnis AS, Ganz ML, Benjamin N, et al. Adv Ther. 2014;31(9):986999.0.0-0.5-1.0-1.5-2.0-0.84-1.02-0.9538.2%-0.99HbA1c(%)10203040506个月后，HbA1c7.0%患者比例患者比例(%)6个月后，HbA1c的降幅37.0%40.9%41.0%25.0-29.9(n=333)30.0-34.9(n=793)35.0-39.9(n=821)4

27、0.0(n=1058)BMI(kg/m2)利拉鲁肽治疗6个月后，患者HbA1c最大降幅达1.02%重度低血糖发生率低（0.2%）352014美国回顾性队列研究：利拉鲁肽良好的减重效应利拉鲁肽治疗6个月后，自基线体重改变（kg）-1.5-1.9-3.0-4.0-4.5-4.0-3.5-3.0-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.025.0-29.9 30.0-34.9 35.0-39.940-1.8%-2.1%-2.7%-3.0%-3.5%-3.0%-2.5%-2.0%-1.5%-1.0%-0.5%0.0%25.0-29.930.0-34.935.0-39.940kg%BMI(kg/m2)

28、BMI(kg/m2)P0.01P0.0136基线BMI越大，治疗6个月后体重降幅越大Chitnis AS, Ganz ML, Benjamin N, et al. Adv Ther. 2014;31(9):986999.2015中国利拉鲁肽治疗最新数据 一项多中心、开放标签，自我对照研究 328名患者在既往降糖治疗基础上追加利拉鲁肽QD皮下注射，治疗24周 评价利拉鲁肽对中国超重或肥胖T2DM患者患者体重和腰围的效果37Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.利拉鲁肽明显改善肥胖/超重T2DM患者的血糖

29、水平中国进行的多中心、开放标签、自身对照研究，评价利拉鲁肽对于肥胖/超重的T2DM患者的疗效n=328*P0.01 vs 基线8.66%6.92%*周38HbA1c(%)8.54%1.52%35.37%16.77%0%5%10%15%20%25%30%35%40%7%6.5%基线24周后HbA1c患者比例降低降低1.74%Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.2015中国最新数据：利拉鲁肽治疗24周显著降低肥胖/超重患者体重和腰围一项多中心、开放标签、自我对照的研究，共328名超重或肥胖的T2DM患者

30、，在既往降糖治疗基础上追加利拉鲁肽QD皮下注射，治疗24周*P0.01, 治疗24周后患者体重及腰围和基线相比有统计学差异7.52cm*n=328n=328390 2 4 6 8 12 16 20 2450-5-10-150 2 4 6 8 12 16 20 2450-5-10-157.51kg*体重降低(kg)腰围减少(cm)Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.2015中国最新数据：利拉鲁肽治疗24周，约8成患者体重降幅超5%BMI2824BMI28BMI24周患者比例（%）P0.0122.27%

31、5%5%-10%10%体重降幅n=328n=328约80%(体重降幅5%)40Feng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36(2):200-8.2015中国最新数据：基线BMI/腰围越大，则利拉鲁肽减重效果越明显体重变化体重变化基线BMI(kg/m2)基线腰围(cm)n=328n=3284120 30 40 5050-5-10-15-20-2550 100 150 200 25050-5-10-15-20-25kgkgFeng P, Yu DM, Chen LM,et al. Acta Pharmacol Sin.2015;36

32、(2):200-8.=0.523，P0.01=0.212，P0.01纲要42l 临床现象：T2DM与肥胖相互依存，互为因果l 指南推荐：T2DM合并肥胖患者应兼顾降糖减重l 循证引航：GLP-1RA降糖、减重的循证证据GLP-1RA利拉鲁肽降糖、减重、缩围的临床证据GLP-1RA利拉鲁肽减少内脏脂肪的临床证据GLP-1RA利拉鲁肽减少内脏脂肪的临床证据 LEAD-2研究：一项26周的双盲双模拟安慰剂平行对照研究，利拉鲁肽显著降低体重并主要减少内脏脂肪 2015ADA：一项意大利研究，针对初诊T2DM患者，利拉鲁肽治疗可明显减少内脏脂肪 2015EASD：一项法国研究，利拉鲁肽可显著降低T2DM

33、患者肝脏脂肪含量 2015ADA：一项随机对照的美国研究，利拉鲁肽组心外膜脂肪组织和BMI明显降低43LEAD-2：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪Jendle J, Nauck MA, Matthews DR, et al.Diabetes Obes Metab.2009;11:1163-72.数据为均数标准差; *p7.0%入组前3个月采用二甲双胍、SU和（或）胰岛素治疗未使用TZDs或DPP-4抑制剂无肝肾功能障碍MRI检测内脏、皮下脂肪DEXA测定体脂含量MRS测定肝脏脂肪利拉鲁肽治疗组，n=533个月6个月基线研究设计462015 EASD研究:利拉鲁肽可显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量研究背景60%75%的T2DM患者同时患有非酒精性脂肪肝（NAFLD）目前DM合并NAFLD并无针对性疗法，但动物研究显示GLP-1RA可以减少肝脏脂肪生成Verges B. EASD 2015; OP-13.注：MRI-核磁共振成像；DEXA-双能量X线吸收法；MRS-磁共振波谱分析利拉鲁肽显著降低T2DM患者肝脏脂肪含量17.90%12%0%4%8%12%16%20%33%P5.5%）肝脏脂肪含量基线利拉鲁肽治疗6个月47Verges B. EA