金属有机对一篇麦角酸全合成文献分析

1、麦角酸的全合成麦角酸的全合成姓名：陈凯姓名：陈凯学学号：号：201522294专业：应用化学专业：应用化学目录目录一一麦角酸的介绍麦角酸的介绍二二麦角酸的逆合成分析麦角酸的逆合成分析三三麦角酸的合成路线麦角酸的合成路线四四麦角麦角酸的合成酸的合成路线路线一一. .麦角麦角酸的介绍酸的介绍麦角酸是从麦角酸是从麦角中提取得的一组吲哚生物碱的一种麦角中提取得的一组吲哚生物碱的一种。它是麦角生物碱家族中很具代表性的一种天然产物。由于它是麦角生物碱家族中很具代表性的一种天然产物。由于它广泛的生物活性越来越受到人们的关注。它广泛的生物活性越来越受到人们的关注。外消旋麦角酸是在外消旋麦角酸是在1956年首先

2、被年首先被Woodward和和Kornfeld合成的。至今为合成的。至今为止已经有止已经有13个科研团队对其进行了个科研团队对其进行了全全合成。以往的合成。以往的合成路线主要是通过使合成路线主要是通过使用用Kornfeld酮酮依赖逐步依赖逐步线性线性方法进行方法进行合成合成。近些年通过钯催化构建。近些年通过钯催化构建3,4取代取代吲哚衍生物方法出现为吲哚衍生物方法出现为C环的构建提环的构建提供了一种全新的合成方法。本文主要供了一种全新的合成方法。本文主要讲解的是通过色氨酸的衍生物对麦角讲解的是通过色氨酸的衍生物对麦角酸的全合成过程。酸的全合成过程。本文采用的大致合成路线如下：二二. .麦角麦角

3、酸酸合成路线合成路线分析和讨论分析和讨论如下一张幻灯片方案如下一张幻灯片方案1中展示的那样，我们设想可以中展示的那样，我们设想可以通过一个简单的过程由化合物通过一个简单的过程由化合物5合成麦角酸。合成麦角酸。5化合物中的化合物中的哌啶哌啶环可以环可以由和化合物由和化合物6通过分子内通过分子内SN2迁移方式迁移方式构建构建，化，化合物合物6可以通过可以通过MoritaBaylisHillman反应由化合物反应由化合物7和丙烯和丙烯酸甲酯制得。三环醛酸甲酯制得。三环醛7可以由色氨酸的衍生物可以由色氨酸的衍生物8得到。得到。Scheme 1. Initial Retrosynthetic Analy

4、sis of (+)-Lysergic Acid 接下来我们对化合物进行了试合成，但是由化合物接下来我们对化合物进行了试合成，但是由化合物10至至11的合成中出现了的合成中出现了问题，虽然实验对问题，虽然实验对Ph3PCH2OCH3Cl和和Ph2POCH2OCH3的使用等反应条件都进行了尝的使用等反应条件都进行了尝试，但事后依旧没有理想的化合物试，但事后依旧没有理想的化合物11。因此我们一开始打算通过醚。因此我们一开始打算通过醚11合成化合合成化合物物7的方案失败了。的方案失败了。Scheme 2. Attempted Synthesis of Tricyclic Aldehyde 7 by

5、Hydrolysis of Methyl Enol Ether 11 然后我们打算通过然后我们打算通过Nef反应来合成醛反应来合成醛7如如Scheme 3所示。然而在实验所示。然而在实验过程中通过化合物过程中通过化合物15合成化合物合成化合物7的过程中依然存在问题。三环醛的过程中依然存在问题。三环醛7仍旧仍旧没有如预料中的那样合成出来。没有如预料中的那样合成出来。Scheme 3. Attempted Synthesis of Tricyclic Aldehyde 7 by Nef Reaction 接下来我们通过钯催化醛接下来我们通过钯催化醛17来直接合成醛来直接合成醛7.然而反应中有几个副

6、产然而反应中有几个副产物产生没有化合物生成，此外通过物产生没有化合物生成，此外通过Heck反应反应由甲基烯醚由甲基烯醚16也没有得到理也没有得到理想的产物想的产物Scheme 4. Attempted Synthesis of Tricyclic Aldehyde 7 by Pd-Catalyzed -Arylation of Aldehyde 17三三. .麦角麦角酸的合成路线酸的合成路线 意识到三环醛意识到三环醛7很难制备，因为我们转变了反应路线如下所示。这次很难制备，因为我们转变了反应路线如下所示。这次我们首先构建我们首先构建D环环Scheme 5. Retrosynthetic Ana

7、lysis of (+)-Lysergic Acid (1) of Strategy IScheme 6. Total Synthesis of (+)-Lysergic Acid (1) by Strategy I 麦角酸的第一条合成路线如下，此合成路线若以化合物麦角酸的第一条合成路线如下，此合成路线若以化合物8为起点共为起点共12步，产率为步，产率为12.7，若以谷氨酸为起点共，若以谷氨酸为起点共20步，产率为步，产率为4.5%四四. .麦角麦角酸的合成路线酸的合成路线 虽然虽然第一条合成路线对目标化合物进行了成功的合成，但是此条路线第一条合成路线对目标化合物进行了成功的合成，但是此条路线

8、的不具趋同性的特点而且反应的步骤较繁琐。因此作者又提出了另一条方的不具趋同性的特点而且反应的步骤较繁琐。因此作者又提出了另一条方案，你合成路线如下所示案，你合成路线如下所示Scheme 7. Retrosynthetic Analysis of Common Intermediate 22具体的合成路线如下：Step one：将醛29，叔丁基亚磺酰胺，烯丙基溴，铟粉末和Ti(OEt)4在THF中60加热5h得到化合物28的非对映体，产率为79%。Step two：接下来将化合物28与2 -（溴甲基）丙烯酸甲酯进行N-烷基化反应得到化合物27，产率为74%Step three：然后Grubbs反

9、应对化合物27进行闭环。反应机理为：Step four：然后用TBAF对得到的化合物30进行脱TBS保护基Step five：接下来对得到的产物31进行DessMartin氧化得到产物26，收率为78%。Step six：然后对得到的产物26在Pd的催化作用下与3-氯-2碘苯胺进行Heck反应得到B环反应机理为：Heck反应：Step seven：接下来对化合物32中B环上的N的原子进行Boc保护得到化合物33。Step eight and nine：然后将化合物33的叔丁基脱掉得到化合物34，接下来在化合物34上连上一个甲基，反应式如下：Step ten：接下来对化合物24进行异构化反应，在

10、LTMP的存在下发生双键迁移，反应式如下：反应机理为：Step eleven：然后对化合物23通过Heck反应进行关环得到C环，反应式如下：反应机理为：并且对此步反应的条件进行了探索得到结果如下表由上表得出最佳的反应条件是： 100 条件下，0.5 倍量的 Pd2(dba)3CHCl3, 1.0 倍量的 P(t-Bu)3HBF4, 3.0 倍量的 Cy2MeN 在二噁烷中反应.Step eleven：最后化合物22在KOH中发生双肩迁移得到最终产物麦角酸，反应式如下：麦角麦角酸的合成路线酸的合成路线总而言之，总而言之，这篇这篇文章利用文章利用两种不同的两种金属催化两种不同的两种金属催化反应反应实现了实现了（+）-麦角酸（麦角酸（1）的）的不对称不对称全合成，并且这全合成，并且这两种策略均涉及到三种金属两种策略均涉及到三种金属催化催化反应来构建三反应来构建三个关键个关键环，环，涉及钯涉及钯催化吲哚构建催化吲哚构建B环，环，一个闭环复分解反应（一个闭环复分解反应（RCM）构建构建D环环，和一个，和一个分子内的分子内的Heck反应构建反应构建C环环。在第一种。在第一种策略中，策略中，以以D-谷氨酸作为手性谷氨酸作为手