艾滋病自然史及抗病毒有效治疗概论

1、艾滋病自然史及抗病毒有效艾滋病自然史及抗病毒有效治疗概论治疗概论 艾滋病病毒艾滋病病毒HIVHuman Immunodeficiency VirusH=Human（人类）I=Immunodeficiency（免疫缺陷）V=Virus（病毒）艾滋病艾滋病AIDSA= Acquired, not inherited（获得性）I= Weakens the Immune system（免疫缺陷）D=Deficiency of certain white blood cells in the immune system（免疫功能缺陷）S=Syndrome, a group of symptoms or

2、illnesses as a result of HIV infection（综合症）HIV的结构AIDS viruses: Colored scanning electron micrograph of a T-lymphocyte blood cell (green) infected with HIV (red). 电镜下结构HIV病毒体呈球形，直径约病毒体呈球形，直径约100120nm。成熟的成熟的HIV-1呈现一致密的圆锥状核心和一个病毒包膜呈现一致密的圆锥状核心和一个病毒包膜HIV结构 HIV呈20面体立体对称球形颗粒 表面有刺突状结构的糖蛋白GP41,GP120 分为包膜与核心两

3、部分GP41蛋白横跨类脂双层，GP41外端连接GP120包膜下有一层基质蛋白P17附着脂质双层膜的内层（起稳定作用）P 17类脂双层类脂双层HIV 核衣壳核心蛋白P24 基因组genomeRNA:和其它逆转录病毒基因组一样为二倍体基因，核心内有两条相同的单链RNA链 由氢键将两个RNA分子连接成70sRNA逆转录酶（P66/51）和整合酶P32 HIV的类型和亚类 目前发现的HIV有：HIV-1和HIV-2 HIV-1是最常见的类型 HIV-2主要在西非流行 两种类型的HIV病毒都可以通过性接触，血液和母婴途径传播 HIV-2和HIV-1相比，不易引起传播，从感染到发病的时间通常较长HIV-1

4、 因为它的高复制率，HIV-1很快突变为亚类 目前有10种遗传性独特的亚类 这些亚类在全球的分布不均衡 这些亚类遗传成分的差异可以影响到不同传播途径的易感性和对抗逆转录病毒治疗的反应 全球新发HIV感染者一半是亚类CHIV感染的病理机制感染的病理机制HIV-1的生命周期的生命周期HIV在体内的播散过程 HIV暴露 24内，攻击或被皮肤或粘膜的树突状细胞俘获 暴露5天后，感染细胞进入淋巴结，最终进入血循环，在血中病毒增殖速度加快 感染HIV的宿主细胞最终死亡 HIV 利用宿主细胞持续复制 每天病毒复制的数量达千万以上HIV感染的自然史感染的自然史下列每一期都有传染性下列每一期都有传染性血清转换期

5、血清转换期无症状期无症状期症状期症状期艾滋病期艾滋病期HIV感染的自然史 血清转换期血清转换期急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症急性感染症状：感染病毒约一月左右出现症状，如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。状，如发热、疲乏、头痛、腹泻、关节痛等。3-143-14天后自然消失天后自然消失窗口期窗口期 人体在感染了人体在感染了HIVHIV后，通常后，通常1-31-3个月发生个月发生HIVHIV抗体抗体转阳转阳 从感染从感染HIVHIV到产生抗体称为到产生抗体称为“窗口期窗口期” 一般认为一般认为“窗口期窗口期”为为1-31-3个月，有些可达个月，有些可达6 6个月个月HIV感染的自然史 无症状

6、感染期无症状感染期此期病人无明显症状，从表面上看与正常人此期病人无明显症状，从表面上看与正常人无异，但具有传染性无异，但具有传染性部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病部分病人可出现持续性全身性淋巴腺病(PGL)(PGL)此期可达此期可达2 21515年以上，平均在年以上，平均在7 71010年间年间HIV感染的自然史艾滋病前期艾滋病前期 出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑，出现症状，如鹅口疮，口腔毛状白斑，全身性症状等全身性症状等HIV感染的自然史艾滋病期艾滋病期 免疫系统被严重破坏，出现各种免疫系统被严重破坏，出现各种 机会性感染和其他艾滋病指征性疾病机会性感染和其他艾滋病指征性疾病 HIV感染

7、的自然病史Source: Fauci， A.， Pantaleo， D.， Stanley S.， Weismann， D. Annals of Internal 药物药物 124: 6754-3， 1996周周年年CD4+T淋巴细胞数淋巴细胞数(/mmm3)HIV/RNA拷贝数拷贝数/ml血浆血浆1071061051041031020 3 6 9 121 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000原发感染原发感染急性急性HIV综合征综合征病毒播散病毒播散淋巴器官种植淋巴器官种植临床潜伏期临床潜伏期自身症状自身症状

8、机会性感染机会性感染死亡死亡 并发症与CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155） CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症 500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病 念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病

9、心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征世界卫生组织成年人HIV临床分期临床临床1期期 无症状期无症状期 1,无症状,2,持续性、全身性的淋巴结病临床临床2期期 轻度病情轻度病情,1,体重减轻5102,唇周溃烂或皲裂（口角炎）3,瘙痒性皮疹（脂溢性皮炎或痒疹）4,带状疱疹5,反复发生的上呼吸道感染，（鼻窦炎，扁桃体炎，咽炎，舌炎，耳炎）6,复发性口腔溃疡7，灰指甲WHO临床临床

10、3期期 中度病情中度病情1,体重下降102, 慢性腹泻一个月以上，3，顽固性发热一个月以上，4，顽固的口腔念珠菌感染，毛状粘膜白斑病5, 肺结核6, 严重细菌性感染（肺炎、胸膜炎，盆腔炎，脓肿，细菌性败血症，肌炎）7，急性坏死溃疡性胃炎，腹腔炎，腹膜炎8，无原因的贫血（低于8 g/dl l）中性粒细胞减少（below 0.5 x 109/l） ，血小板减少 (below), neutropenia () and/or chronic (below 50 x 109/l)WHO临床临床4期期 重度病情重度病情 艾滋病期艾滋病期1，HIV消耗性综合征2，卡氏肺囊虫肺炎3，复发的严重细菌性肺炎、4，

11、慢性单纯疱疹感染、5，念珠菌性食道炎（或者气管、支气管、肺真菌感染）6，肺外结核、7，卡波济肉瘤、8，巨细胞病毒感染（视网膜炎或除了肝脾淋巴结之外的其他器官感染）、9，脑弓形体病、HIV脑病、10，肺外隐球菌感染（包括胸膜炎）,11，弥漫的非结核分支杆菌感染（MAC）、12，进行性多灶性脑白质病（PML）、13，弥漫性真菌感染、14，复发性的败血症（包括非伤寒沙门氏菌）、15，淋巴瘤（脑淋巴瘤或B细胞非何杰金氏淋巴瘤）、16，侵袭性宫颈癌、17，HIV相关性肾病或HIV相关性心肌病。艾滋病抗病毒治疗（艾滋病抗病毒治疗（Antiretroviral therapy ART） 艾滋病抗病毒治疗（A

12、ntiretroviral therapy ART） 又称高效抗逆转录病毒疗法（Highly Active Antiretroviral Therapy HAART），是艾滋病研究中最突出的进展。使艾滋病的管理由姑息治疗和临终关怀转变为积极的抗病毒治疗。ART后发病、死亡率下降后发病、死亡率下降死亡率死亡率发病率发病率012345671996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每 100 人发病人数人发病人数051015201996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003每年每每年每 100 人死亡人数人死亡人数4月月1

13、1 月月CD4+ T 细胞细胞血浆病毒量血浆病毒量检测下限检测下限是否能持久是否能持久 ?抗病毒治疗的目标 减少HIV相关的发病率和死亡率 改善生活质量 重建或者维持免疫功能 抑制病毒载量小于50copies/ml 预防母婴传播 减少免疫重建综合症 较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率 获得正常的期望寿命 减少HIV的传播抗病毒治疗药物研发思路核苷类似物核苷类似物NRTIsTenofovir (TDF) 替诺福韦替诺福韦Abacavir (ABC) 阿巴卡韦阿巴卡韦Didanosine (ddI)去羟肌苷去羟肌苷Emtricitabine (FTC)恩曲他滨恩曲他滨Lamivudine (3T

14、C) 拉米夫定拉米夫定Stavudine (d4T) 司他夫定司他夫定Zidovudine (ZDV) 齐多夫定齐多夫定Zalcitabine (ddC) 扎西他滨扎西他滨 withdrawn 2005 （已淘汰）（已淘汰） 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDFTDF/FTC/EFVD4T/3TC/NVP非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂名称名称 剂量剂量 常见的副作用常见的副作用地拉韦定（地拉韦定（DLVDLV） 服药片数多，且每天三次服药，皮疹发生率高，很少使服药片数多，且每天三次服药，皮疹发生率高，很少使用用奈韦拉平奈韦拉平NNRTI 2OOm

15、g/NNRTI 2OOmg/日日连服两周连服两周 皮疹一般为自限性，发生于皮疹一般为自限性，发生于(Nevirapine) (Nevirapine) 然后然后400mg/400mg/日日 40%40%的病人的病人,(10%,(10%为为/* *) )施多宁（依非韦伦）施多宁（依非韦伦）600mg,600mg,每日一次每日一次 头晕、失眠，多梦等头晕、失眠，多梦等 EtravirineEtravirine 400mg 400mg，每日二次，每日二次 皮疹，头晕等，但程度较轻，皮疹，头晕等，但程度较轻， （TMC 125TMC 125） 耐受性较好耐受性较好 NNRTIs单独使用与长期毒性无明显关

16、系，相反单独使用与长期毒性无明显关系，相反Pis和和NRTIs合用合用与脂质营养不良（与脂质营养不良（lipodystrophy）有关）有关EtravirineEtravirine耐药屏障高于其他的耐药屏障高于其他的NNRTIsNNRTIs类药物，可用于对前两者类药物，可用于对前两者耐药的患者。耐药的患者。 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 (PIs) first land 商品名商品名通用名通用名生产厂家生产厂家日期日期Agenerase安泼那韦安泼那韦amprenavir, APVGlaxoSmithKline99Aptivus 5替拉那韦替拉那韦tipranavir, TPVBoehringer

17、 Ingelheim05Crixivan 2茚地那韦茚地那韦indinavir, IDV,Merck96Fortovase沙奎那韦沙奎那韦saquinavir (no longer marketed)Hoffmann-La Roche97Invirase 4沙奎那韦沙奎那韦saquinavir mesylate, SQVHoffmann-La Roche95Kaletra 6克力芝克力芝lopinavir and ritonavir, LPV/RTVAbbott Laboratories00Lexiva 1福沙那韦福沙那韦Fosamprenavir Calcium, FPVGlaxoSmith

18、Kline03Norvir 3利托那韦利托那韦ritonavir, RTVAbbott Laboratories96Prezista 9地瑞那韦地瑞那韦darunavirTibotec, Inc.06Reyataz 7阿扎那韦阿扎那韦atazanavir sulfate, ATVBristol-Myers Squibb03Viracept 8那非那韦那非那韦nelfinavir mesylate, NFVAgouron Pharmaceuticals97进入抑制剂进入抑制剂（Entry-Ins） 类别类别药品名药品名商品名商品名日期日期附着抑制剂概念性阶段，无上市药物辅助受体拮抗剂（CCR5拮

19、抗剂）马拉韦罗马拉韦罗maraviroc，MVCSelzentry07融合抑制剂 恩夫韦肽恩夫韦肽enfuvirtide，T-20Fuzeon03整合酶抑制剂（INIs） 商品名商品名通用名通用名厂家厂家日期日期Isentress（艾生特）拉替拉韦拉替拉韦raltegravir默沙东默沙东07GS 9193埃替拉韦埃替拉韦elvitegravirGilerd未上市未上市成熟抑制剂 在HIV复制周期的晚期抑制HIV复制，例如：抑制新病毒颗粒出芽。 Bevirimat（PA-457）、UK-201844，还在临床研究中，未上市。免疫疗法 疗效不确切，临床未显示益处，仅可尝试作为辅助手段使用。ARV

20、治疗原理治疗原理抗逆转录病毒的治疗（ART）方案变迁1，单一药物治疗。 美国于1987年应用AZT进行单种药物进行抗逆转录病毒治疗（ART），治疗初期有疗，几乎100%的患者在治疗12周后出现病毒的反跳。2，二种核苷类药物联合治疗。1995年提出了2种核苷类药物联合治疗的效果优于单核苷类药物的疗效。3，1996年 HAART。组合方案分为2种：NRTIs + PIs AZT=3TC+IND 最早HAART治疗组合。目前已不用单一的PI治疗，建议用2种PI，其中的一种作为激动剂。最常见的Krletra（Lopinavir +Ritonavir）。在服用的过程中不再受食物的限制. NRTIs +

21、1NNRTI。 d4T +3TC+EFV 服药次数和服药量优于上一组合方案， 疗效相仿. 4，单剂量组合fixed-dose combinations Atripla TDF,FTC,EFV 欧美，台湾，香港一线药方向：有效，安全，方便方向：有效，安全，方便不同时期抗病毒策略病毒学疗不同时期抗病毒策略病毒学疗效效时间时间19871991: 单核苷单核苷19911995: 双核苷双核苷1996至今至今 HAARTHIV RNA Log变化变化 HAART + 良好依从性良好依从性标准抗病毒治疗方案标准抗病毒治疗方案2NRTI第三种药第三种药2NRTI第三种药第三种药第四种药第四种药骨骨干干药药N

22、RTI抗病毒药物配伍抗病毒药物配伍2 NRTI 1 NNRTI 2 NRTI 1 PI2 NRTI1 RTL骨干药骨干药第三种药第三种药骨干药骨干药2NRTI第三种药第三种药第四种药第四种药特殊情况也可使用特殊情况也可使用四联四联五联治疗五联治疗骨干药骨干药 3TC(FTC)+AZT(D4T) 3TC(FTC)+ddi(ABC,TDF)2 NRTI我国免费治疗时机我国免费治疗时机2011年年临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平可以考虑治疗可以考虑治疗*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞淋巴细胞 350/mm3治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在350-500/mm3之间之间当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、高病毒载量（、高病毒载量（10