药物性肝损伤培训指南探索

1、药物性肝损伤培训指南探索2概念概念药物性肝损伤（药物性肝损伤（DILI） 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（剂、传统中药（TCM）、天然药（）、天然药（NM）、保）、保健品（健品（HP）、膳食补充剂（）、膳食补充剂（DS）及其代谢产）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。物乃至辅料等所诱发的肝损伤。3流行病学流行病学法国法国 DILI年发病率约为年发病率约为冰岛冰岛 DILI 年发病率约为年发病率约为我国我国 急性急性DILI约占急性肝损伤住院比例的约占急性肝损伤住院比例的20%4引起引起DILI的药物的药物药物药物比例（比例（%）传

2、统中药传统中药23抗感染药抗感染药17.6抗肿瘤药抗肿瘤药15激素类药激素类药 14心血管药心血管药10NSAIDs8.7免疫抑制剂免疫抑制剂4.7镇静和神经精神药物镇静和神经精神药物2.6 中草(成)药所致DILl以中成药常见，单一用药以雷公藤及土三七多见；抗肿瘤药物所致 DILl 多以化疗联合用药多见。两类文献中，中草(成)药和保健品引起的DILl均在20左右，单独报道的药物多为何首乌、菊三七、黄药子。 NSAIDs肝毒性肝毒性对乙酰氨基酚-通常通常1g以下不发生肝损；以下不发生肝损； 5g肝损发生率很小；肝损发生率很小； 10g引起肝功能衰竭；引起肝功能衰竭；药物名称药物名称发生频率发生

3、频率主要病变主要病变毒性机制毒性机制 潜伏期潜伏期对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚剂量相关剂量相关坏死坏死直接毒作用直接毒作用1 13 3天天阿司匹林阿司匹林剂量相关剂量相关 坏死（局灶坏死（局灶）直接毒作用直接毒作用数周数周双氯芬酸双氯芬酸少见少见坏死坏死免疫易感性免疫易感性数周数周 数月数月布洛芬布洛芬罕见罕见坏死坏死免疫易感性免疫易感性1 15 5周周萘普生萘普生罕见罕见坏死坏死？1 15 5周周引起肝损的常见中药引起肝损的常见中药菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、苦楝、艾叶、天花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、葛根素、黄药子、地榆、花粉、斑蝥、合欢皮、铅丹、

4、葛根素、黄药子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等毛冬青、桑寄生、麻黄、黄芪、柴胡、独活等壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、壮骨关节丸、大小柴胡汤、复方青黛丸、牛黄解毒片、克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等克银丸、白癜风胶囊、昆明山海棠片、肠清茶等菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；菊科的千里光属、泽兰属、菊三七属和蜂斗菜属；紫草科的所有属；紫草科的所有属；豆科的猪屎豆属和野百合属；豆科的猪屎豆属和野百合属；兰科的羊耳蒜属；兰科的羊耳蒜属；7危险因素危险因素8发病机制发病机制高水溶性代谢物高水溶性代谢物第一相反应（氧化）第一相反应（氧化）第二相反应（结

5、合）第二相反应（结合）脂溶性药物脂溶性药物水溶性代谢产物水溶性代谢产物P450细胞色素氧化酶细胞色素氧化酶葡萄糖醛酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）9发病机制发病机制药物药物 毒性代谢物毒性代谢物 肝损害（固有型肝肝损害（固有型肝毒性）毒性）n药物直接肝毒性药物直接肝毒性n药物间接肝毒性药物间接肝毒性药物在肝内生物转化药物在肝内生物转化 肝毒性药物（特异质型肝毒性药物（特异质型肝毒性）肝毒性）n超敏反应超敏反应n代谢特异质性代谢特异质性肝肝免疫损伤免疫损伤毒性损伤毒性损伤10发病机制发病机制固有型肝毒性特点：固有型肝毒性特点：n短期内（数日）引起急性肝损害短期内（数日）引起急性肝损害n剂

6、量相关剂量相关n个体敏感性无关个体敏感性无关n复制成动物模型复制成动物模型发病机制发病机制固有型固有型释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白共价结合大分子蛋白共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2） 膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡12发病机制发病机制特异质型肝毒性特点：特异质型肝毒性特点：n剂量无关剂量无关n个体敏感性有关个体敏感性有关n很难复制模型很难复制模型n引起肝病潜伏期变化大（数月）引起肝病潜伏期变化大（数月

7、）n仅在少数患者产生肝损伤仅在少数患者产生肝损伤13发病机制发病机制特异质型特异质型n氯烷氯烷 异烟肼异烟肼 苯妥英钠苯妥英钠 阿奇霉素阿奇霉素 氯丙嗪氯丙嗪n特定个体形成药物代谢酶活性特定个体形成药物代谢酶活性毒性代谢物毒性代谢物n常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞常伴有发热、关节痛、皮疹、酸性细胞（过敏机制）（过敏机制）n结合肝细胞表面大分子物质抗体结合肝细胞表面大分子物质抗体新抗原新抗原 损伤肝细胞损伤肝细胞14病理不能确诊不能确诊DILI，尤其是，尤其是AIH仍不能排除时；仍不能排除时；停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功停药后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化；能恶化；停药

8、停药13个月，肝脏生化指标未降至峰值的个月，肝脏生化指标未降至峰值的50%或更低；或更低；怀疑慢性或伴有其他慢性肝病时；怀疑慢性或伴有其他慢性肝病时；长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。氨蝶呤等。1516 DILI 的临床分型和表现的临床分型和表现病病 程：急性程：急性DILI和慢性和慢性DILI发病机制：固有型和特异质型发病机制：固有型和特异质型受受损损靶细胞靶细胞类型分类类型分类肝损类型肝损类型ALT或或ALP ALT/ ALP肝细胞型肝细胞型仅有仅有ALT正常上限正常上限2倍倍 或或 R 5胆汁瘀积型胆汁瘀积型仅有仅有ALP正常上限正

9、常上限2倍倍 或或 R 2混合型混合型ALT、ALP均均正常上限正常上限2倍倍 和和 R 25肝血管损伤型肝血管损伤型17临床表现急性急性DILI 临床表现通常无特异性临床表现通常无特异性 潜伏期差异很大，可短至潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月至数日、长达数月 多数患者可无明显症状多数患者可无明显症状 血清血清ALT、AST及及ALP、GGT不同程度的升高不同程度的升高 部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适 淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等 少数患者发热、

10、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏少数患者发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现 病情严重者可出现病情严重者可出现ALF或或SALF18慢性慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、代偿性肝硬化、AIH样样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（管消失综合征（VBDS）等。）等。少数患者还可出现少数患者还可出现SOS/VOD及肝脏肿瘤等。及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等可呈急性

11、，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。表现。临床表现19实验室、影像和病理检查实验室、影像和病理检查实验室检查实验室检查 ALT、ALP、GGT 、Tbil、INR影像影像 超声、超声、CT、MRI 、ERCP病理检查病理检查新的生物标志物新的生物标志物 细胞凋亡相关的细胞凋亡相关的 BM、细胞坏死相关的、细胞坏死相关的 BM、线粒体、线粒体特异性特异性 BM、与免疫应答相关的、与免疫应答相关的 BM、反映胆汁淤积、反映胆汁淤积的的 BM、与药物代谢相关的、与药物代谢相关的 BM 等等20诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断诊断难点：诊断难点：发病时间差异太大发病时间差异太大临床表现与用药关系隐蔽临床表现

12、与用药关系隐蔽所谓病因未定肝炎，非甲所谓病因未定肝炎，非甲非戊肝炎非戊肝炎忽视药物性肝炎存在忽视药物性肝炎存在无很好确诊方法和诊断标准无很好确诊方法和诊断标准诊断成立必须同时具备以下三点：诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史；用药史； 2.肝损伤；肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。药物与肝损伤之间的因果关系。21诊断要点诊断要点需注意排除其他病因所致肝损伤需注意排除其他病因所致肝损伤当有基础肝病存在时，叠加的当有基础肝病存在时，叠加的 DILI 易被误认易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断当有多种病因存在时，

13、更难诊断 DIL22因果关系评估方案23诊断流程诊断流程24治疗治疗基本治疗原则：基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；损伤加重的风险； 3. 根据根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；的临床类型选用适当的药物治疗； 4. ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。25停停 药药最为重要的治疗措施最为重要的治疗措施(1A) 约约95%患者可自行

14、改善甚至痊愈患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性少数发展为慢性 极少数进展为极少数进展为ALF/SALF26停药原则停药原则出现下列情况之一应考虑停用药物出现下列情况之一应考虑停用药物(1B)（1）血清）血清ALT或或AST8 ULN；（2）ALT或或AST5 ULN，持续，持续2周；周；（3）ALT或或AST3 ULN，且，且TBil2 ULN或或INR；（4）ALT或或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒或嗜酸性粒 细胞增多（细胞增多（5）27药物治疗治疗药物治疗药物作用

15、机制作用机制N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基解毒保肝、清除自由基双环醇双环醇诱导细胞色素诱导细胞色素P450P450酶活性酶活性甘草酸制剂甘草酸制剂控制肝脏炎症控制肝脏炎症异甘草酸镁异甘草酸镁抗炎、保护肝细胞膜抗炎、保护肝细胞膜熊去氧胆酸熊去氧胆酸* *促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出水飞蓟素水飞蓟素解毒，保护和稳定肝细胞膜解毒，保护和稳定肝细胞膜腺甘蛋氨酸腺甘蛋氨酸解毒，促进胆汁分泌解毒，促进胆汁分泌糖皮质激素糖皮质激素抗过敏、免疫抑制抗过敏、免疫抑制低分子肝素低分子肝素抗凝抗凝28N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 APAP引起的固有型引起的固

16、有型DILI (1A) 早期早期ALF患者患者 (1A)糖皮质激素糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能衡治疗收益和可能 (1B)29异甘草酸镁异甘草酸镁 ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI (1A)双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素 轻轻-中度肝细胞损伤型和混合型中度肝细胞损伤型和混合型DILI (2B)熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸 胆汁淤积型胆

17、汁淤积型DILI (2B)低分子肝素低分子肝素 SOS/VOD早期应用早期应用30DILI的预后的预后急性急性DILI预后良好；预后良好；慢性慢性DILI好于非药物性慢性肝损伤；好于非药物性慢性肝损伤；胆汁淤积型胆汁淤积型DILI停药停药3个月个月3年恢复；年恢复； 少数患者预后不良；少数患者预后不良；药物性药物性ALF/SALF病死率高。病死率高。31Hys 定律药物诱发的肝细胞性黄疸药物诱发的肝细胞性黄疸是一种严重的病变，死亡是一种严重的病变，死亡率是率是10%10%50%50%。其血清生化检测征象是用其血清生化检测征象是用药后血清药后血清ALTALT水平高于正水平高于正常值上限常值上限3 3倍和总胆红素倍和总胆红素高于正常上限高