儿童流感的规范化诊疗(专家版)-20160401

1、儿童流感的规范化诊疗讲者姓名讲者姓名主要内容主要内容1. 流感的病原学和流行病学流感的病原学和流行病学2. 流感的危害及对儿童的影响流感的危害及对儿童的影响3. 儿童流感的诊断儿童流感的诊断4. 儿童流感的治疗儿童流感的治疗5. 儿童流感的预防儿童流感的预防流感的病原学和流行病学流感的病原学和流行病学流行性感冒流行性感冒（influenza，简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，是人类面临的主要公共健康问题之一，被称为20世纪对人类危害最大的疾病。流感不仅带来临床负担，对社会经济也有很大影响。流感概述流感概述4 4流感不同于普通感冒流感不同于普通感冒项目项目流感流感普通感冒普通感冒致病

2、原致病原流感病毒鼻病毒、冠状病毒等传染性传染性 丙类传染病（按乙类管理）非传染病发病季节性发病季节性有明显季节性季节性不明显发热程度发热程度多高热（39-40），可伴寒战不发热或轻中度发热，无寒战全身症状全身症状重，头痛、全身肌肉酸痛，乏力少或没有并发症并发症可见中耳炎、肺炎、心肌炎、脑膜炎等罕见发热持续时间发热持续时间35d12d病程病程510d13d病死率病死率较高，死亡多由并发症引起较低5 5儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.流感病毒分型特点流感病毒分型特点美国科学家最近发现了一种新型流感病毒-D型病毒特点：1.与人流感病毒C有50%相似性；2.可感染猪和牛， 目前对人没有感染

3、性 来源：生命科学研究快报 作者：koo 2014-11-176 6流感的传播源及传播途径流感的传播源及传播途径7 7 茶具 食具毛巾咳嗽喷嚏流感传染源流感传播方式口鼻粘膜口鼻粘膜气溶胶气溶胶空气飞沫空气飞沫患者分泌物病毒病毒污染物污染物体液直接接触间接接触雾霾花粉厨房油烟流感患者隐性感染者卫生部，流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）流感病毒的复制周期流感病毒的复制周期8 8唾液酸受体血凝素神经氨酸酶 流感病毒与呼吸道表皮细胞的唾液酸受体结合； 细胞质膜摄入病毒，形成吞饮泡，转移至内涵体小室； 内涵体低pH环境诱导病毒包膜与内涵体膜融合； 病毒RNA传递至细胞核，合成mRNA,开始复制；

4、子代病毒组装，出胞 神经氨酸酶水解新生病毒与宿主细胞之间的血凝素 与唾液酸连接，完成释放，继续感染其他正常细胞Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版)M.Elsevier.2006:24.1918年西班牙流感，堪萨斯州年西班牙流感，堪萨斯州1957年亚洲流感年亚洲流感（中国贵州）（中国贵州）香港，香港，H5N1,H3N22013年年,上海上海,H7N91977,辽宁辽宁,俄罗斯流感俄罗斯流感1988年，黑龙江，年，黑龙江，H1N2亚型流感亚型流感1998年年,广东广东,H9N21976年猪型流感，新泽西州年猪型流感，新泽西州p

5、4次大流行中有3次源自中国（贵州、香港、东北）流感首发地流感首发地东亚和澳大利亚迁徙线东亚和澳大利亚迁徙线中亚迁徙线中亚迁徙线东非西亚迁徙线东非西亚迁徙线1 万平,陈洪.生命的科学.2011,31(4):605-611.2 http:/ http:/ 9流感暴发季与散发季流感暴发季与散发季流感全年都有可能发病，发病数存在季节波动性，之前的流感流行季和非流感季的说法是不确切的，容易引起误导，将每年的流感季分为暴发季和散发季更为确切。1010流感的危害及对儿童的影响流感的危害及对儿童的影响流感：流感：2020世纪世纪对人类危害最大的疾病对人类危害最大的疾病12121918年 西班牙流感 死亡500

6、0万人11957年 亚洲流感（H2N2）死亡100万人11968年 香港流感（H3N2）死亡100万人21 Jan C Wilschut,et al.Rapid reference to influenza(中文版)M.Elsevier.2006:4.2 袁帆等.1968年流感大流行的流行病学概述.病毒学报.2009,25:32-35.20世纪共发生3次世界大流行：全球范围内每年感染流感的患者数量惊人全球范围内每年感染流感的患者数量惊人1313WHO 流行病学周刊流行病学周刊流感全球发病率流感全球发病率成人：成人：510%儿童：儿童：20%30%Weekly epidemiological r

7、ecordNo.47，2012，87,461-476.全球范围内每年感染流感的患者数量惊人全球范围内每年感染流感的患者数量惊人1414每年300万万-500万万例重症病例每年25万万-50万万例死亡流感的季节性流行导致全球中国季节性流感疫苗应用技术指南（2014-2015）感染流感病毒0.65-1.9亿/年18-53万/天洪丽萍,陈云飞.上海医药 2007;28(9) :409-410.全球范围内每年感染流感的患者数量惊人全球范围内每年感染流感的患者数量惊人中国流感病毒受累人群尤为广泛1515儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群儿童是流感的高发人群及重症病例的高危人群116161 儿童流感

8、诊断与治疗专家共识（2015年版）.2 陆权. 小儿流行性感冒的流行病学特点和治疗进展 J 中华医学信息导报.2003,18(23):17.3 陈慧中. 儿童流感的流行病学特点J. 中华儿科杂志. 2002,40(11):644-6454 Mistry RD,et al.Pediatrics.2014,134(3):1-7.1,21,22,32,344儿童流感的并发症儿童流感的并发症1717儿童流感并发症肺炎心肌炎肝功能损害肾脏损害肌肉损害中枢神经系统损害儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.肺炎，儿童流感常见并发症，在甲型H1N1重症病例中，约2/3病例出现肺炎流感可合并肝脏损害，多表

9、现为转氨酶异常肌炎和横纹肌溶解症是季节性流感的并发症H11N1重症病例中有合并心肌炎、心包炎等报道，多发生于有基础病的患儿肾脏并发症不多见，重症病例中可出现肌酐水平增高，甚至急性肾炎、肾衰竭重症病例可出现神经系统受累，表现为脑炎、脑膜炎、Reye综合征等流感患儿发生并发症的高危因素流感患儿发生并发症的高危因素ASPIRINASPIRIN年龄2岁的儿童长期接受阿司匹林治疗患慢性呼吸、心脏、肾脏、肝脏、血液、内分泌、神经系统疾病和免疫缺陷患儿高危因素高危因素病态肥胖流感危重和死亡病例多发生与有慢性基础疾病人群特别是5岁的儿童，尤其是1岁的婴儿12341818儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版

10、）.儿童流感的诊断儿童流感的诊断儿童流感的临床表现儿童流感的临床表现2020一般健康儿童感染流感可能表现为轻型流感，多突然起病，表现为流感样症状，主要症状为发热，体温可达39-40，畏寒，多伴流涕，鼻塞，咳嗽，咽痛，头痛，肌痛等，少部分出现腹泻和呕吐等消化道症状。婴幼儿流感的症状往往不典型。儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.儿童流感的临床表现儿童流感的临床表现2121重症患儿重症患儿病情发展迅速，多在5-7d出现肺炎，体温经常持续39以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脓毒症、感染性休克、心力衰竭、心脏停搏、肾衰竭，甚至多器官功能障碍。其首要

11、死亡原因是呼吸系统并发症。合并细菌感染增加流感死亡率。常见细菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及其他链球菌属细菌。儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段血常规检查 流感实验流感实验室检查室检查抗原检测核酸检测病毒分离血清学诊断血常规：白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数及比率增高。C-反应蛋白(CRP)可正常或轻度增高。 特点：仅能作为早期辅助判定，混合细菌感染时容易误判。合并细菌感染时，白细胞和中性粒细胞总数增多2222流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段血常规检查 流感实验流感实验室检查室检查抗原检测核酸检测病毒分离血清学诊断快速

12、诊断试剂检测快速诊断试剂检测：（1）直接免疫荧光法：直接免疫荧光法：是目前临床上最为常用的快速诊断方法之一。该方法使用荧光素标记的抗流感病毒单克隆抗体检测呼吸道上皮细胞中的病毒抗原，大约2h就能判断结果。但该方法受样本的质量和处理过程影响较大，要求标本中有一定量的呼吸道上皮细胞，否则会造成假阴性的结果。鼻咽吸出物标本优于鼻咽拭子。2323流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段血常规检查 流感实验流感实验室检查室检查抗原检测核酸检测病毒分离血清学诊断快速诊断试剂检测快速诊断试剂检测：（2）胶体金免疫层析法胶体金免疫层析法：利用免疫层析原理，通过抗原抗体结合，以胶体金为示踪物呈现颜色反应

13、，从而判断是否存在检测的抗原或抗体。该方法具有特异性强、操作简单、重复性好、方便快捷（10-30min），且不需要特殊设备和仪器，适合临床早期诊断和出入境等机构的现场筛查。但其敏感性低于PCR结果判定结果判定：容易出现“假阴性”，阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感，采集时间和标本质量都会影响结果判断2424流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段血常规检查 流感实验流感实验室检查室检查抗原检测核酸检测病毒分离血清学诊断核酸检测具有特异性强、灵敏度高的特点，准确度优于其他检测手段。阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能完全除外流感。RT-PCR：灵敏度和特异性均高于其他检测方法，

14、但检测耗时较长（单样2-3h），医疗费用较高。RT-LAMP(环介导反转录等温扩增环介导反转录等温扩增技术技术)：操作简单快速（单样1.5-2.5h），结果易观察、无需特殊仪器2525流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段血常规检查 流感实验流感实验室检查室检查抗原检测核酸检测病毒分离血清学诊断分离方法：鸡胚培养和传代细胞培养该方法是流感病毒鉴定的金标准，但灵敏度相对较低，且受病程影响较大，对实验室条件和实验人员的技术要求高，培养时间较长，很少用于临床快速诊断结果判定：阳性结果具有诊断价值，阴性结果不能除外流感2626流感病毒的实验室检查手段流感病毒的实验室检查手段2727实验室确诊

15、手段现状小结：1.检测耗时较长2.检测费用较高3.实验条件要求高4.快速检测的不确切性，易出现假阴性5.目前仍缺乏快速、简便、准确、成本低、 适合广泛普及的检测方法实验室检查实验室检查手段手段血清学诊断血清学诊断病毒分离病毒分离抗原检测抗原检测核酸检测核酸检测血常规检查血常规检查 儿童流感症状分布儿童流感症状分布2流感样病例是临床考虑流感的第一步流感样病例是临床考虑流感的第一步体温体温3838伴有咳嗽或咽痛，缺乏其他实验室判断依据1起病急骤，病情发展迅速 流感样病例（influenza-like illness, ILI）1 卫生部，流感样病例暴发疫情处置指南（2012年版）2魏茂提.我国部分

16、地区呼吸系统病毒性病原体检测研究。2011：13-44.2828咳嗽咽痛流涕头痛咳痰乏力 肌肉痛 胸痛呼吸困难腹泻腹痛早期给予经验性治疗是避免儿童流感风险的关键早期给予经验性治疗是避免儿童流感风险的关键1 Karen K.Wong, et al.Pediatric.2013,132(5):796-804.儿科学杂志研究显示1，无论健康儿童还是有基础病等高危因素患者，流感都可导致发生严重风险。这也提示我们,应早期对流感疑似或确诊患儿给予经验性治疗。1.住院儿童2.发生严重并发症患儿；3.病程进展迅速患儿；4.2岁以下或有基础病患儿伴并发症发生2929流感散发季流感散发季流感早期临床诊断策略流感早

17、期临床诊断策略3030流感暴发季流感暴发季流感样病例+发热门诊量的突然增多流感暴发季：一个集体或地区在短时间内突然发生很多病例1。 要重视流感的局部区域暴发，暴发的时间每年都不尽相同流行性感冒诊断与治疗指南（2011年版）流感散发季：病例呈散在分布，发病时间及地点无明显联系1。 流感全年都可发病，流感散发季易被忽视。暴发季流感病毒是儿童暴发季流感病毒是儿童AURIAURI的主要病毒性病原体的主要病毒性病原体3131 北京儿研所附属儿童医院车莉等1对冬春季节（北方传统流感暴发季）儿童急性上呼吸道感染（AURI）病原体进行了样本研究（样本数为738例），结果显示阳性结果中68.2%为流感病毒（甲型

18、34.6%、乙型33.6%）。车莉 等. 中华实用儿科杂志.2004,19(12)：724-727.FluRSVADVPIV流感病毒 68.20%合胞病毒 16.80%腺病毒 8.60%副流感病毒 5.40%暴发季以流感样病例拟诊的准确率高暴发季以流感样病例拟诊的准确率高1,2一项研究对1033名临床诊断的流感病例进行病毒培养、血清学和PCR三项检测1：结果其中至少有一项为阳性的患者为77%1 Maria Zambon, et al. Arch Intern Med.2001,161:2116-2122.2 Monto AS,et al. Arch Intern Med.2000,160:32

19、43-3247.3232流感散发季流感散发季流感早期临床诊断策略流感早期临床诊断策略3333流感暴发季流感暴发季流感样病例+接触史+血常规等辅助检测1重点关注高危人群1 儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.儿童流感的治疗儿童流感的治疗治疗原则治疗原则3535“在发病48h内尽早开始抗流感病毒药物治疗， 合理使用对症治疗药物， 避免盲目或不恰当使用抗生素”降低死亡率，降低并发症的发生率，缩短病程，减轻流感病情严重程度，降低患儿住院率，减轻经济负担，节约医疗资源早儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）.抗流感病毒药物种类抗流感病毒药物种类3636-+M2离子通道阻滞剂离子通道阻滞剂金刚

20、烷胺金刚乙胺+磷酸奥司他韦（口服剂型，用于14天以上儿童治疗，1岁以上儿童预防）扎那米韦（吸入剂型，7岁以上儿童治疗，5岁以上儿童预防）+帕拉米韦（注射剂，用于成人及重症患者治疗）神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂儿童流感诊断与治疗专家共识（儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）年版）不建议单独应用金刚烷胺和金刚乙胺治疗和预防甲型流感感染AAP儿童流感预防与控制建议儿童流感预防与控制建议 2015-2016已不推荐M2离子通道抑制剂用于儿童流感的治疗与预防抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理唾液酸受体血凝素神经氨酸酶3737M2离子通道M2离子通道阻滞剂使M2

21、蛋白失活，阻断病毒pH调节，从而影响病毒脱壳。M2离子通道仅在甲型流感中存在，因此金刚烷胺类药物对乙型流感无效抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理抗流感病毒药物阻断流感病毒复制机理唾液酸受体血凝素神经氨酸酶3838奥司他韦奥司他韦扎那米韦扎那米韦剂 型口服，颗粒剂和胶囊剂吸入剂推荐人群全年龄段治疗治疗7岁儿童患者指南推荐的儿童流感治疗用药指南推荐的儿童流感治疗用药3939儿童流感诊断与治疗专家共识（儿童流感诊断与治疗专家共识（2015年版）年版）AAP儿童流感预防与控制建议儿童流感预防与控制建议 2015-2016儿童用药较难控制Pediatr Infect Dis J. 2001 Feb;20

22、(2):127-33.在一项随机,双盲,安慰剂对照研究中, 录入了695例流感样症状的1-12岁儿童，使用奥司他韦2mg/(Kg次)，bid治疗5天后显示：最严重的不良事件为恶心、呕吐，其发生率为5.8%，因不良反应事件而终止治疗的概率与安慰剂相比为1.8%vs1.1%结论：流感症状开始结论：流感症状开始48h内使用奥司他韦进行治疗安全、有效、耐受性好。内使用奥司他韦进行治疗安全、有效、耐受性好。奥司他韦的临床获益奥司他韦的临床获益4040Clin Infect Dis. 2010,51(8):887-94.奥司他韦越早使用获益越大奥司他韦越早使用获益越大在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中选取

23、了408名1-3岁的患儿，在流感样症状开始12h内开始使用奥司他韦后结论：流感症状与体内流感病毒载量成正相关，故越早使用奥司他韦，效果越好。4141奥司他韦可显著降低重症流感患儿的死亡率奥司他韦可显著降低重症流感患儿的死亡率1 Janice K. Louie, et al.Pediatric.2013,132(6):e1539-1545.美国儿科学杂志一项研究1 表明，神经氨酸酶抑制剂(NAIs)可改善流感重症患儿的生存率。试验对2009年H1N1流行期间加州784名重症住院儿童进行生存率研究： 发病48h内使用NAIs，患儿病死率为3.5%； 大于14天后再使用奥司他韦的病死率为26.1%；

24、 开始抗病毒治疗的时间非常重要，早期进行NAIs 治疗可显著降低流感重症患儿的病死率4242奥司他韦对儿童的安全性研究奥司他韦对儿童的安全性研究1 Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2015; 24: 2862962 /flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm 一项非盲安全性观察试验中，选取了1065例小于24个月的婴幼儿，研究奥司他韦的不良反应事件，研究显示：24个月以下的婴幼儿对奥司他韦的治疗及预防剂量耐受性好，无新的不良事件发生1。美美CDC在在2016

25、年年2月最新发布的流感预防与治疗建议中指出月最新发布的流感预防与治疗建议中指出2：4343奥司他韦可用于治疗全年龄段的流感患儿及3个月以上儿童的流感预防，且无不推荐使用项奥司他韦的用法用量奥司他韦的用法用量4444简明用量儿童流感诊断与治疗专家共识（儿童流感诊断与治疗专家共识（20152015年版）年版）治疗量(5天)预防量（10天）适应人群12个月个月15Kg30mg/次，bid30mg/次，qd1523Kg45mg/次，bid45mg/次，qd2340Kg60mg/次，bid60mg/次，qd40Kg75mg/次，bid75mg/次，qd911个月个月3.5mg/(Kg次)，bid3.5mg /(Kg次) ，qd08个月个月3.0mg/(Kg次)，bid3-8月龄 3.0mg/(Kg次)，qd0-3月龄需经临床评估1岁：2mg/kg 次11岁：3mg/kg 次21 中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志.2013,51（10）：7512 Fiore AE, et al. MMWR