胰岛素的分类和临床使用

1、 胰岛素制剂的分类和临床应用胰岛素制剂的分类和临床应用赛诺菲安万特胰岛素事业部赛诺菲安万特胰岛素事业部主主 要要 内内 容容 1.1.胰岛素的种类及其特点胰岛素的种类及其特点 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.3.来得时的特点和优势来得时的特点和优势 4.4.来得时预填充来得时预填充 1. 1.胰岛素的种类及其特点胰岛素的种类及其特点 2.空腹血糖的重要性 3.来得时的特点和优势 4.来得时预填充的使用方法胰岛素不断研发进步的趋势胰岛素不断研发进步的趋势人胰岛素制剂分类 根据起始、持续作用时间分类根据起始、持续作用时间分类短效：中性可溶性胰岛素（瓶装、笔芯）短效：中性可溶性胰岛素（

2、瓶装、笔芯） （诺和灵（诺和灵R、优泌林、优泌林R、甘舒霖、甘舒霖R） 中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）中效：鱼精蛋白锌胰岛素（瓶装、笔芯）（诺和灵（诺和灵N、优泌林、优泌林N、甘舒霖、甘舒霖N） 预混：预混：30R（瓶装、笔芯）（瓶装、笔芯）（诺和灵（诺和灵30R、优泌林、优泌林70/30、甘舒霖、甘舒霖30R) (30 (30短效与短效与7070中效的中效的 混合液混合液） 50R（笔芯）（笔芯）（诺和灵（诺和灵50R-5050短效与短效与5050中效的混合液中效的混合液） （基因重组）人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿

3、主基因合成以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低免疫原性最低 副反应最低副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛 素，平均剂量减少素，平均剂量减少15153030 安全，不具有动物传媒感染的危险性安全，不具有动物传媒感染的危险性正常人胰岛素分泌模式正常人胰岛素分泌模式胰岛素分泌胰岛素分泌 (pmol/min)0600100014001800时间时间人胰岛素临床应用中的局限性人胰岛素临床应用中的局限性生理胰岛素曲线生理胰岛素曲线常规人胰岛素常规人胰岛素人胰岛素人胰岛素3030R-生理性胰岛素分泌曲线生理性胰岛素分泌曲线: :基础胰岛素分泌基础胰岛素分泌

4、餐时相关的峰值餐时相关的峰值-可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值可溶性人胰岛素缺乏正常胰岛素的峰值-人胰岛素人胰岛素30R30R不能满足正常胰岛素的需要不能满足正常胰岛素的需要 -中效胰岛素可以提供基础的胰岛素中效胰岛素可以提供基础的胰岛素NPH BSLHS胰岛素的作用B2 2型糖尿病患者型糖尿病患者健康对照健康对照每天二次胰岛素方案每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B每天多次胰岛素治疗方案每天多次胰岛素治疗方案 (MDI)短效 NPH二短二中二短二中三短一中三短一中BSLHSB胰岛素的作用BSLHSB短效 NPH0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

5、 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度NPHNPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）符合生理需要的胰岛素治疗方案符合生理需要的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌(基础基础餐时胰岛素餐时胰岛素)McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰岛素胰岛素水水 平平(mU/L

6、)时间时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求01020304050024681012141618202224速效胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌速效胰岛素更好的模拟餐时胰岛素分泌0102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素 (mU/l)Time of day晚餐早餐午餐正常人胰岛素 皮下注射速效速效胰岛素 + 长长效效进餐胰岛素类似物 对人胰岛素的个别基因进行修饰就得到 胰岛素类似物胰岛素类似物制剂分类：速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素（诺和锐、优泌乐）

7、（诺和锐、优泌乐）长效：甘精胰岛素长效：甘精胰岛素（来得时）（来得时）预混：预混门冬胰岛素预混：预混门冬胰岛素（诺和锐（诺和锐3030） (30门冬胰岛素与70精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液) 预混赖脯胰岛素预混赖脯胰岛素（优泌乐（优泌乐2525） (25赖脯胰岛素与75精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液)根据起始时间和作用持续时间分类各种胰岛素制剂药代学特点各种胰岛素制剂药代学特点短效胰岛素短效胰岛素中效胰岛素中效胰岛素 速效胰岛素速效胰岛素类似物类似物长效胰岛素长效胰岛素类似物类似物( (甘精胰岛素甘精胰岛素) )起效时间起效时间30-60 30-60 分分1-3 1-3 小时小时10-15

8、10-15 分分1.5-3 1.5-3 小时小时峰值峰值2-4 2-4 小时小时5-8 5-8 小时小时60-90 60-90 分分无峰值无峰值有效时间有效时间5-8 5-8 小时小时16- 18 16- 18 小时小时4-5 4-5 小时小时24 24 小时小时 临床应用临床应用餐前半小时注射，餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量高血糖，每餐剂量占全天总量的占全天总量的1010 2020早餐前及睡前注射，早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血抑制两餐间和夜间血糖的产生；控制空腹糖的产生；控制空腹血糖，全天约占胰岛血糖，全天约占胰岛素总

9、量的素总量的5050餐时或餐前、餐后立餐时或餐前、餐后立即注射，即注射，促进葡萄糖促进葡萄糖的利用和储存，控制的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的量占全天总量的1010 2020每天任一时间注每天任一时间注射一次，射一次，提供全提供全天所需要的基础天所需要的基础胰岛素，控制空胰岛素，控制空腹血糖腹血糖 1.胰岛素的种类及其特点 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.来得时的特点和优势 4.来得时预填充的使用方法权威指南推荐的血糖控制目标权威指南推荐的血糖控制目标空腹血糖（空腹血糖（FPG）餐后血糖（餐后血糖（PPG）A1Cmg/dl (mmol/L)mg

10、/dl (mmol/L)（%）中国中国2004糖尿病防治糖尿病防治指南指南1 180-11080-110( 4.4-6.1)1)80-145（4.4-8.0）6.5ADA 2007糖尿病治糖尿病治疗指南疗指南290-130（5.0-7.2）180（10.0）7.0IDF2005 亚太地区亚太地区2型糖尿病指南型糖尿病指南3110（6.0）145（8.0）6.51.中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南 2004. 2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes20073. IDF West Pacif

11、ic. Type 2 diabetes: practical targets and treatments, Fourth edition. 各权威指南均明确了以各权威指南均明确了以“空腹血糖，餐后血糖和空腹血糖，餐后血糖和A1C”A1C”作为血糖控制目标作为血糖控制目标Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.时间时间 (h)4003002001000661014182224血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mg/dL) 糖尿病糖尿病 (未治疗未治疗)正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐201510 5 0血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)空腹

12、血糖升高空腹血糖升高餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：餐后血糖在高的空腹血糖基础上叠加：“水涨船高水涨船高”与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱 (P0.001).Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.降降 低低 空空 腹腹 血血 糖糖餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降：餐后血糖的绝对值随空腹血糖的降低而下降：“水落船低水落船低”200100时间时间(h)400300066101418222糖尿病糖尿病(治疗后治疗后)正常正常进餐进餐进餐进餐进餐进餐血浆血浆葡萄糖葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血浆血浆葡萄糖葡

13、萄糖(mmol/L)Yki-jarvinen H et al.the LANMET study. Diabetologia.2006;49(3)442-51实现达标实现达标A1C7%,A1C7%,控制空腹血糖控制空腹血糖5.6mmol/L5.6mmol/L至关重要至关重要与糖尿病与糖尿病相关的死亡相关的死亡21%心脏病心脏病14%截肢或致命性截肢或致命性外周血管疾病外周血管疾病43%12%卒中卒中HbA1c1%微血管并发症，微血管并发症，如肾病和失明如肾病和失明37%降低降低HbAHbA1 1C C，减少并发症，减少并发症Stratton IM, et al. UKPDS 35. BMJ. 2

14、000;321:405-12.治疗糖尿病，首先控制空腹血糖治疗糖尿病，首先控制空腹血糖“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”美国糖尿病学会（美国糖尿病学会（ADAADA）及欧洲糖尿病学会（）及欧洲糖尿病学会（EASDEASD）20062006年共年共识识 首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1CA1C未达标时，才考虑未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗针对餐后血糖的调整治疗 2007ADA 2007ADA指南指南治疗糖尿病治疗糖尿病, ,首先控制空腹血糖首先控制空腹血糖胰岛素制

15、剂概况胰岛素制剂概况 1.1.胰岛素的种类及其特点胰岛素的种类及其特点 2.2.空腹血糖的重要性空腹血糖的重要性 3.3.来得时的特点和优势来得时的特点和优势 4.4.来得时预填充的使用方法来得时预填充的使用方法来得时来得时（甘精胰岛素）的结构（甘精胰岛素）的结构1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.A21A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B B链的链的C C端加了两个精

16、氨酸端加了两个精氨酸因此称为因此称为“甘精胰岛素甘精胰岛素”第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物 来得时来得时的作用机制的作用机制来得时来得时注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持2424小时小时澄清溶液（澄清溶液（pH 4.0pH 4.0）在皮下组织（在皮下组织（pH 7.4pH 7.4）形成来得时微形成来得时微细沉淀细沉淀 微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放释放 缓慢作用缓慢作用 持续释放的机制持续释放的机制1 来得时来得时 （酸性溶液）（酸性溶液）pH4注射部位注射部位pH7.

17、4微细沉淀微细沉淀六聚六聚体体二聚二聚体体单体单体毛细血管毛细血管来得时来得时缓慢释放缓慢释放血液中胰岛素血液中胰岛素1.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624. 葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)来得时来得时 (n=20)NPH (n=20)来得时来得时 唯一提供唯一提供2424小时无峰值的基础胰岛素小时无峰值的基础胰岛素Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148葡萄糖钳夹试验(24h)65432100来得时来得时: : 注射后提供平稳、无峰值，维持注射后提供平稳、无峰值，维持24

18、24小时的作用，小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌甘精胰岛素（来得时）的优势甘精胰岛素（来得时）的优势 Kate McKeage et al. Drugs 2001;61(11)1599-1624NPHNPH甘精胰岛素甘精胰岛素达峰时间达峰时间4-6h4-6h达峰达峰平稳，无峰值平稳，无峰值夜间低血糖夜间低血糖有有少少空腹血糖空腹血糖高高好好作用时间作用时间12-16h12-16h2424小时小时每天注射每天注射2 2次次1 1次次血糖波动血糖波动大大小、稳定小、稳定“个体间个体间”和和“个体内个体内”变异变异很大很大很小很小具体操作具体操作需再次混匀以及需再次混

19、匀以及一定的注射技巧一定的注射技巧无需再次混匀，无需再次混匀，注射方便注射方便更更 多多 患患 者者 “ “安安 全全 达达 标标” “治治 疗疗 达达 标标” ” 研研 究究The treat-to-target trialThe treat-to-target trialRiddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. “安全达标安全达标” ” ：即终点时的：即终点时的HbAHbA1C1C7%7%，且没有证实的夜间低血糖。，且没有证实的夜间低血糖。2025303533.2%26.7%患者患者 (%)(%)NPNPH HP0.05甘精胰岛素甘

20、精胰岛素33.2%n=756P=0.0013Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰岛素甘精胰岛素+OAD患者患者 (%)预混胰岛素预混胰岛素更更 多多 患患 者者 “ “安安 全全 达达 标标” LAPTOPLAPTOP研究研究+55% “安全达标” ：即终点时的HbA1C7%，且没有证实的夜间低血糖。n=364甘精胰岛素甘精胰岛素显显 著著 减减 少少 低低 血血 糖糖 事事 件件 LANMET LANMET 研究研究NPH胰岛素剂量胰岛素剂量 (U/d)(U/d)体重的增加体重的增加(kg)(kg

21、)症状性低血糖症状性低血糖 ( (事件事件/ /患者患者- -年年) )2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS44%p0.05Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2004;53(suppl 2). Abstract 2181-PO.n=110更少发生低血糖事件更少发生低血糖事件（荟萃分析）（荟萃分析）Riddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9Eberhard S., e

22、tc. Diabetes Care, Vol 28, No 2, Feb 2005;419-420低血糖低血糖( (事件事件/ /患者患者- -年年) )LAPTOPLAPTOPLANMETLANMET治疗达标研究治疗达标研究NPH甘精胰岛素甘精胰岛素预混胰岛素预混胰岛素症状性低血糖症状性低血糖* *P=0.0009P=0.0009症状性低血糖症状性低血糖* *P0.05P0.05所有低血糖事件所有低血糖事件* *P0.0001P0.0001证实的低血糖事件证实的低血糖事件4.0mmol/L4.0mmol/LP0.005P0.005症状性低血糖症状性低血糖* *P0.02P0.02*确诊低血糖

23、：PG8.5%A1C8.5%或有症状性高血糖的患者，应该首选或有症状性高血糖的患者，应该首选基础胰岛基础胰岛素素 在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用在启始和调整胰岛素治疗时，不推荐使用预混胰岛素预混胰岛素2005 IDF2005 IDFWPR WPR 关于启用胰岛素的指导关于启用胰岛素的指导继续口服降糖药继续口服降糖药睡前使用一次基础胰岛素睡前使用一次基础胰岛素初始剂量初始剂量0.2U/kg0.2U/kg体重体重监测空腹血糖监测空腹血糖目标是控制空腹血糖在目标是控制空腹血糖在4-6.1mmol/L4-6.1mmol/L（72-100mg/dL72-100mg/dL）（应个体）（应个体化）化）每每3-43-4天调整胰岛素剂量，增减幅度为每次天调整胰岛素剂量，增减幅度为每次2-4U2-4U，直至空腹血，直至空腹血糖达标。糖达标。当运动、饮食控制及口服降糖药均不能当运动、饮食控制及口服降糖药均不能很好地控制血糖时，应及时考虑很好地控制血糖时，应及时考虑补充基础胰岛素补充基础胰岛素2005 IDF WPR2 2型糖尿病治疗流程型糖尿病治疗流程(BMJ2006)(BMJ2006)生活方式咨询和二甲双胍生活方式咨询和二甲双胍+ + 磺脲类磺脲类 / / 格列酮类格列酮类 / / 基础胰岛素