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1、造血干细胞移植相关血栓性微血管病TTP(TMA)2 例报道并文献复习华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科 廖艳华*徐金环 关军 肖毅 张义成,武汉 430030430030摘要 目的:探讨移植相关血栓性微血管病 (TA-TMA)(TA-TMA) 的临床表现及早期诊断和治疗。方法: 用血浆置换治疗 2 2 例 TMATMA 同时辅以糖皮质激素和长春新碱等治疗。 结果:一例因血小板未植 活并输注血小板无效致颅内出血死亡;一例获得缓解。结论:TA-TMATA-TMA 的发生与性别、年龄,HLAHLA 配型,预处理方案,感染, aGVHDaGVHD 植入不良,及某些药物等因素有关 。减停环孢素,
2、早期血浆置换辅以长春新碱治疗可能有效。关键词移植相关血栓性微血管病 纤维素-血小板微血栓血浆置换血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) 是以血小板聚集所致的弥散性 血栓堵塞微循环的溶血性贫血和血小板减少性出血为临床特征的, 并 伴有神经精神症状、不同程度的肾损伤和发热的一类血栓性微血管 病。除原发性和遗传性外,常见继发性病因有:自身免疫性疾病,药 物过敏,妊娠,感染,器官移植和中毒等。移植相关血栓性微血管病 (Transplantation-associatedthrombotic microangiopathyTA-TMA) 是骨髓移植术后严重而少见的并发症,不及时治疗病死率达 80%-90%o
3、 现报道我院造血干细胞移植术后并发的两例 TA-TMA 并结 合相关文献复习。1 资料与方法 11 一般资料例 1,患者,女, 45 岁,2007 年 6 月 20 日因“上腹痛伴呕血黑 便3 天”入住消化科,查白细胞高达 105X10,9/L,Hb 54.2g /L,转 入血液科,Ph 染色体阳性,BCRTABL 融合基因定量阳性,骨髓细胞作者现工作于建始人民医院,湖北 恩施 445300学示:骨髓增生极度活跃,粒系统增生占 92%,以中性中晚幼及杆状 核粒细胞为主,嗜酸、嗜碱性粒细胞易见。彩超示 : 巨脾,肝、胆、 胰、腹膜后、双肾、输尿管、膀胱以及心脏未见明显异常,胃镜、肠 镜、小肠多排
4、CT 均未发现活动性出血征象,胸部 CT 无异常,巨细胞 病毒阴性,抗 EB病毒衣壳抗原抗体阴性,乙肝全套、输血全套均阴 性。诊断为慢性粒细胞白血病一慢性期(CML CP)。与其胞妹 HLA 配 型六位点相合,血型相合(0-O) RT 行异基因造血干细胞移植。移 植前全身体检正常,APTT 延长最高达 112.5 秒,凝血因子 X:C 及 XI:C 低于正常分别为 68%, 46.1%,经输注新鲜冰冻血浆以纠正。例 2, 患者,男, 15 岁, 2007 年 4 月因“胸痛伴发热 3 天” 在当地医院确诊为急性淋巴细胞白血病 L2 型,经过化疗骨髓象缓 解后多次复发,移植前复查骨髓细胞学:原淋
5、占17.2%再次复发。先后腰穿+鞘注 MTX 共 4 次,脑积液未找到幼稚细胞。2008 年 1 月与其 母HLA 配型 4/ 6 位点半相合,血型(0Rh+相合,进行半相合异 基因造血干细胞移植,供者体检正常。1.2 预处理方案例 1 移植前采用的是改良 BU/ CY 预处理方案,即马利兰(BL)1mg/kg.q6hx3d,环磷酰胺(CY 60mg/kg.dx3d,阿糖胞苷 2g/ mx3d,甲环亚硝脲(Me-CCNU250mg/mt 例 2 采用的是 CY/ TBI 预 处理方案即环磷酰胺(CY) 1.8 /mx2d,阿糖胞苷 2g/mx3d,甲 环亚硝脲(MeCCNU250mg/mixd
6、,TBI 750 CGy。预处理期间常规给 予水化碱化,美司钠预防出血性膀胱炎并给予护肝、护胃、护心药物 治疗。1.3 移植物抗宿主病( GVH)D 的预防及移植后的处理环胞素 A 移植-1 天开始使用, (5-6 )mg/kg.d , CSA 被加入 100250ml生理盐水中静脉滴注,维持 4 小时。如果有肾功能不全 则起始剂量减少。至胃肠功能恢复, 黏膜炎好转且能够口服药物后改 为每天分 2 次口服,维持血药浓度在有效范围内 (200400ngml), 100 天后减量,6 个月后停用。甲氨蝶呤移植后+1 天 15mg/吊,+3 , +6, +11 天 10mg/ m,骁悉据其病情移植前
7、或者移植后 1.0g / d 分次 服用,连用 100 天。ATG(猪)于移植前-4 到-1d 给药,剂量为 30mg / kg / d。骨髓回输后第 2 天开始使用G-CSF 250ug/ d,至中性粒细 胞0.5x109/L,连续 3 天停药,血小板计数v20 x109/L 或者有出 血症状者,给予同血型单采辐照血小板输注,血红蛋白v80g/ L,给 予红细胞输注。2 结果2.1 移植后造血情况恢复例 1 输注单个核细胞数( MNC) 3.8x108kg,CD34+0.46x106 kg,例 2 MNC19.X108/kg,CD345.74x106/kg.例 1+13 天白细胞开 始植活,
8、中性粒细胞 0.5x109/L,血小板+30 天计数为(1 11)x109/L 一直未植活,并且出现血小板输注无效。例 2 移植后+12 天白 细 胞、血小板开始植活, 中 性粒细胞 0.5x109L, 血小板(20.4 43.0 )X109/L。+30 天行骨髓细胞学检查,例 1 示:骨髓 增生减低,粒:红 =6:1 ,分类中粒系统占计数 79.6%,其中原始、早 幼粒细胞占 5.6%,中性粒细胞分叶核减少仅占 1.6%,幼稚阶段比例 明显增高,大部分浆内满布毒性颗粒,红系统减少占13.2%,主要为晚幼红细胞,成熟红细胞大小不等,未找到巨核细胞,血小板散在少 见。例 2 骨髓细胞学示:ALL
9、 L2 经治疗后骨髓象完全缓解。并行 HLA 法医学鉴定,例 1 STF PCR 医学鉴定患者白细胞 DNA 已改为供者型, 例 2 骨髓染色体 FISH,计数 200 个间期细胞检测 X 着丝粒位点均为 XX 信号。2.2急性移植物抗宿主病(aGVHD 发生情况例 1 未出现明显肝脏、皮肤及胃肠道等 GVH 啲临床表现,例 2 移 植后+8 天出现恶心呕吐, 呕吐物为胃内容物, +11 天前胸及背部皮肤 发红皮疹,考虑 aGVHD度,加用地塞米松 2.5mg 治疗 3 天后症状完 全缓解。2.3移植后并发症及转归例 1 移植后+5 天呕血,+6 天出现发热 T 39.6C,无畏寒及寒战。 浓
10、茶样小便,尿红细胞( 3+),尿蛋白( -),尿白细胞( -),无尿频 尿急尿痛,考虑出血性膀胱炎,给予水化、碱化及输注同型辐照血小 板,丙种球蛋白,维持水电解质平衡,抗感染等综合治疗,但血小板 输注无效, 凝血功能正常, 肝功能无异常, 呕血停止, 小便颜色清亮。 +10 天查黄胆指数进行性升高,TBIL71.783.2mmolL,DBIL46.0 57.1mmol/L,肝酶正常,肾功能尿素氮和肌酐轻度增高,外周血涂片可见破碎红细胞,coomlbs 实验(-),LDH 升高(354.0-572.0U /L),CMV-DNA 可疑),考虑移植相关性血栓性微血管病(TATMA),立即停用环孢素,
11、输注新鲜冰冻血浆 10-15ml kg, 一日一次或隔日一次, 血浆置换一日一次或隔日一次,置换液 2000ml, 共 12 次,甲泼尼龙 1 2mgkg 静脉滴注,长春新碱 1mgd(1 天) ,第 5 天黄胆开始逐 渐消退,+16 天血培养为热带念珠菌, 先后给予伏立康唑, 科塞斯等 抗真菌治疗,体温逐渐得到控制。 +27 天黄胆指数和肾功能恢复正常, 外周血涂片未见破碎红细胞,LDH 有下降趋势。+43 天无明显诱因出 现头痛头昏, 伴呕吐,呕吐物为胃内容物, 视物不清, 无黑蒙有光感, 查看眼底有活动性出血,头颅 CT 示左侧小脑出血,给予脱水降低颅内 压,营养脑神经 , 输注血小板制
12、剂等对症支持治疗,出血面积扩大形 成脑疝经抢救无效而死亡。例 2+17d 出现发热 T 39C以上,无畏寒及寒战,肺部 CT 示左下 肺舌叶,右肺中叶感染性病变,先后给予伊曲康唑,两性霉素 B 抗真 菌治疗逐渐好转。+25d CMV-DNA(+考虑巨细胞病毒血症给予更昔洛 韦抗病毒治疗后转阴。 +49 天恶心呕吐,纳差伴腹泻,开始为黄色稀 便,后为便中带少许粘液血丝,少尿,尿素氮,肌酐轻度增高考虑急 性肾功能衰竭,给予补液、输注血浆、适当利尿、维持水电解质平衡 等对症治疗。 +57 天皮肤巩膜中度黄染,双下肢皮肤瘀点瘀斑,肝酶 正常,胆红素升高(TBIL41.4 93.9mmolL,DBIL2
13、5.9 55.2mmol L) ,LDH 升高 (675.O 940.OU/L),血红蛋白 68.2g/L,血小板下降 为 10X109/L ,Ret5.87%,coombs 实验(-),外周血细胞形态可见 到泪滴形,靶形, 盔甲形等不规则红细胞及红细胞碎片,考虑移植相 关性 TMA 停用环胞素,应用甲泼尼龙 1-2mg/kg,长春新碱 1mg 静脉 注射, 输注新鲜冰冻血浆 10-15mlkg, 补充静脉免疫球蛋白,行血 浆置换,置换液 2000ml 共 2 天。+59 天腹胀,颜面及双下肢浮肿并 出现心慌胸闷,呼吸困难,咳粉红色泡沫痰,双肺可闻及干湿性罗音 等急性左心衰表现,给予强心、利尿
14、、扩管、减少血浆用量,适量输 注辐照红细胞和血小板制剂等 。心衰纠正,胆红素、肾功能、乳酸 脱 氢 酶 、 血 像 逐 渐 恢 复 正 常 , 好 转 出 院 。 讨论移植相关血栓性微血管病 TA-TMA(TTP 是自体或异体(相合不相 关或半相合) 骨髓造血干细胞异基因移植术后的并发症之一。大多数研究表明 TA-TMA 在移植者中发病率为 5%【。RHIN 等【2】报道 131 例 移植患者中有 28 例(占 21.4%)在移植后 46 天(中位时间 21 天 80 天)左右发生 TTP。患者中女性稍多且好发于年龄更大者,Crderzo 等【3】把 22例移植后有 TTP 患者与 434 例
15、无 TTP 患者进行比较发现患 有 TTP 的病人年龄更大,多为女性。因此年龄和性别也是其高危因素 之一。有认为非亲缘者或者半相合者造血干细胞移植发生TA-TMA 的风险更高。王恒湘等【4】报道 2 例单倍体移植术后 50 天发生 TMA 例 2 亦为半相合骨髓移植患者术后+57 天发生 TMA Roy 等【5】报道 17 例 骨髓移植术后发生 TTP 患者通过与同期骨髓移植患者比较,发现 TTP 主要发生于 HLA不相关及不匹配骨髓移植,皿-W度 GVH 以及严重感 染的患者,死亡率高达 94%。骨髓移植前预处理使用化疗或全身照射, 在清除残存的肿瘤细胞 或异常细胞群的同时引起血管内皮细胞的
16、损坏,释放巨大分子的 VWF 多聚体6,半相合移植应用预处理较强, 在全身照射和应用环磷酰胺 的基础上加用了大剂量的阿糖胞苷, 这可能更易引起血管内皮细胞的 损伤,移植后又应用了环胞素、 甲氨蝶呤在内的多种免疫抑制剂预防 aGVHD 在机体血管内皮细胞未及时修复时又应用多种药物,使血小板 更易聚集,产生血管内血栓。由于严重的血管内皮细胞的损伤释放VWI 和大分子 VW 多聚体 (UL-VWF,而 UL-VWF 与血小板膜表面的 VWF 受体 GPI b/皿 a 及 GPI b/K具有更高的结合能力。 TTP 患者血浆中 缺乏 VWF金属蛋白酶-ADAMTS-13 使 UL-VWF 不能水解为小
17、分子肽段, 可致 VWF和血小板无限制地聚集成微血管血栓。致血小板消耗、微血 管血栓及微血管病性溶血性贫血。目前认为血浆中巨大 VWF 多聚体的 异常聚集是引发TTP 的主要发病机制【7】8。董陆佳等【9】报道 7 例 TA-TMA 均显示多部位的血管内纤维素血栓形成,血管内皮细胞肿胀,剥露,管壁欠完整,其中 5/7例样本显示多部位毛细血管周围区域 性出血。可见毛细血管内纤维素-血小板血栓形成是 TMA 特征性改变10。TA-TMA 患者随着病情的进展相继出现不同的临床表现,血小板 减少( 100%)可引起出血,表现为皮肤瘀点瘀斑,鼻出血,胃肠道出 血,血尿,视网膜出血,颅内出血等。例 1 因
18、血小板一直未植活且血 小板输注无效,相继出现呕血,便血,出血性膀胱炎,小脑出血,治 疗无效而死亡;例 2 则表现为皮肤瘀点、瘀斑,胃肠道出血。微血管 病性溶血性贫血( 100%),出现头昏乏力,黄疸,贫血,胆红素升高, 外周血可见破碎红细胞,coombs 实验(-)等,临床上称之为“二联 征”;若伴有神经系统异常( 63%),主要是由于大脑循环阻塞所致大 脑缺血,缺氧,细胞水肿及血栓形成, 表现为头痛头昏, 意识障碍,神志模糊等, 称为“三联征” ;若同时伴有由肾脏循环障碍引起的肾 脏损伤(59%) ,出现蛋白尿, 镜下血尿,甚至急性肾功能衰竭称为 “四 联征”;两例患者均有不同程度肾损害,血
19、尿素氮、血肌酐轻度增高。 若同时伴有发热(24%多为低、中度发热,可加重达 38 40C,无 畏寒寒战,可能是与组织坏死或抗原抗体反应释放内源性致热源有 关,称之为“五联征”。几乎所有患者都有 LDH升高,有研究显示 LDH 峰值是唯一与 TMA 严重程度有统计学意义的【2】。LDH 增高水平与 临床病程和溶血程度相平行, 可作为判断预后及疗效的指标。 凝血功 能基本正常或 PT,APTT 轻度升高,没有 DIC 典型的实验室检查变化。 临床需与 DIC 鉴别指导正确治疗。目前临床上 TA-TMA 诊断尚无“金标准”,也不严格要求按照“三 联征”或“五联征”的诊断标准作出诊断。结合临床表现及实
20、验室检 查确诊后, 患者多已进展至疾病晚期而延误治疗, 从而造成早期诊断 困难,大多数学者认为在出现微血栓性溶血性贫血和血小板减少且 coombs 实验(-)者高度警惕 TTP,再加上一项典型的临床表现即确 诊。TMA 可以单独存在,也可以与 GVHD 伴随存在,董陆佳等【9】报道 7 例 TA-TMA 中有 4 例合并有 GVHD 因此对于移植后伴有严重并发症 的患者进行 TMA 与 GVH 啲鉴别诊断至关重要。TMA勺治疗原则是:迅速减停免疫抑制剂,这可使患者症状得到缓解,有利于长期生存【10】【叭TA-TMA-旦确诊,立刻停用 CSA,加用 甲泼尼龙 1mg/kg.d 防止 GVHD 已
21、经确诊 GVH 啲患者甲泼尼龙加量 至1-10mg/kg.d。 停用 CSA24-48 小时内微血管病变未纠正者开始血 浆置换 (P日输注 FFP 以清除患者体内抗 ADAMTS-1 航体和 UL-VWF 多聚体,补充体内 ADAMTS-1 的不足,是目前治疗 TA-TMA 的有效方 法。血浆置换的原则【12】:早期,只要患者有明显血小板减少与微 血管病性溶血性贫血,不能用其他疾病解释时即开始使用。 例 1 血浆 置换共 12 次,总置换液24000ml。例 2 血浆置换 1 次,因并发急性 左心衰故停用,适量输注血浆达到缓解病情的目的。足量,直至血 小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定,
22、 LDH 正常, 然后在 1-2 周内逐渐减少置换量直至停止。 联合:多与糖皮质激素、静脉免疫 球蛋白等联合使用。有研究证实长春新碱可以通过解聚血小板微管或通过在血小板表 面改变糖蛋白Ib-IX-V和(或)Hb-皿 a 受体而阻碍 VWF 的黏附而 发挥一定的疗效。对于常规血浆置换疗效不理想的患者抗CD20 单克隆抗体(美罗华)可作为一种挽救性治疗【12】。在治疗 TA-TMA 的同时 有效控制 CMV 感染和细菌、真菌感染对控制 TMA 是有很大帮助的。 参考文献1 Andrew S .Daly ,Wanda S .Hasegawa,Jeffrey H.Liton, etal.Transfu
23、sion and Apheresis Science 27(2002)3-12et al.Bone Marrow2 C Uderzo,M Fumagalli,P De LorenzoTransplantation (2000)26,1005-10093 RHIAN FUGE,JENNIFER M.BIRD,ANNE FRASER, et al.BritishJournal of Haematology,2001,113,58-644王恒湘,纪树荃,朱玲等。单倍体移植术后并发血栓性血小板 减少性紫癜 2 例报告J临床血液学杂志,2003,16(4)5 Roy V,Rizvi MA,Vesely
24、S K,et al.Thrombotic thrombocytopenicpurpura-like syndromes following bone marrow transplantation:ananalysis of associated conditions and clinical outcomes.BoneMarrow Transplant,2001,27:641-646.6 Dang C T,Magid M S,Weksler B,et al.Enhanced endothelial cellapoptosis in splenic tissues of patients with thromboticthrombocytopenic purpura.Blood,1999,93:1264-12707 Lich t C,Stapenhorst L,Simon T,et al.Two novel ADAMTS13gene mutations in thromboti
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