陆劲松福州乳腺癌的内分泌治疗进展

1、乳腺癌内分泌治疗进展复旦大学肿瘤医院乳腺外科复旦大学肿瘤医院乳腺外科陆劲松陆劲松1复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所系统辅助治疗 在手术完成后 杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶 化疗、内分泌、生物治疗2复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所辅助内分泌治疗 采用内分泌治疗手段 抑制微转移灶的增殖、复苏3复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所历史的回顾 1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。 1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。 1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。 Luft

2、and Olivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。 4复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所内分泌机制(B) 绝经后绝经后GNRH 类似物类似物BreastcarcinomaBreastcarcinoma抗雌激素抗雌激素卵巢卵巢LHFSH抗雌激素抗雌激素(A) 绝经前绝经前肾上腺肾上腺雌激素雌激素雌激素雄烯二酮雄烯二酮芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂周围的芳香化周围的芳香化Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.GNRH = 促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素; LH = 黄体生成数黄体生成数; FSH = 卵泡刺激

3、素卵泡刺激素5复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所在1975年所用的内分泌治疗手段 卵巢的切除卵巢的切除 手术手术 ( (去势去势) ) 放射去势放射去势 双侧肾上腺切除双侧肾上腺切除 垂体切除术垂体切除术 雌激素雌激素 雄激素雄激素 孕激素孕激素 糖皮质激素糖皮质激素6复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段 芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂( (非选择性非选择性 和选择性和选择性) ) 选择性雌激素受体调节剂（选择性雌激素受体调节剂（SERMSERM） 选择性雌激素受体下调剂（选择性雌激素受体下调剂（SERDSERD） GHRH GHRH 激动剂和拮抗剂激动剂和拮抗剂 卵巢的切除卵巢

4、的切除 手术手术 ( (去势去势) ) 放射去势放射去势 孕激素孕激素 其它其它: :雄激素、雌激素、抗孕激素等雄激素、雌激素、抗孕激素等7复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所内分泌治疗的目标 抑制或者阻断雌激素的形成 阻雌激素的作用 下调节雌激素受体的表达8复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所SERM作用机制 选择性雌激素受体调节剂（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。 转录活性仅保留了部分 其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态9复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所三苯氧胺辅助治疗的临床试NSABP

5、B1410复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所%Years020406080100051015OVERVIEW: TAMOXIFEN 5 YEARS VS NOTRecurrences11复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所020406080100051015%YearsAll Deaths12复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所P=0.03P=0.13P=0.07Disease-Free SurvivalRelapse-Free SurvivalSurvival1009080706050%01234567Years*0123456701234567No. atrisk:56953149122953149122955

6、4529257583527472209527472209560528239No. of No. ofPts. EventsPlac569106Tam583137No. of Events3447No. of Deaths3957Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684.13复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所New trials复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所14ATLAS复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所15Meta分析复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所16抗雌激素以后的选择阻断雌激素受体 (抗雌激素治疗) 抑制雌激素的合成 (芳香化酶抑制剂)效果相似还是更好效果相

7、似还是更好? ?17复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所毒性毒性特异性特异性有效性有效性氨基导眠能氨基导眠能*法屈唑法屈唑 兰他龙兰他龙阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦 来曲唑来曲唑芳香化酶抑制剂的历史皮疹等皮疹等无肾上腺功能影响无肾上腺功能影响1,000to10,000100118复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所不同芳香化酶的结构载体类抑制剂载体类抑制剂Androgen substrate非甾体类抑制剂非甾体类抑制剂氨基导眠能氨基导眠能NOONH2C2H5H阿那曲唑阿那曲唑NNNNCH3CCH3H3CCH3CN来曲唑来曲唑NNNNCCN依西美坦依西美坦OCH2O福美斯坦福美斯坦OOHO雄烯二酮雄烯二酮O

8、O19复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所The clinical significance of these findings has not been established.Adapted by permission of the Society for Endocrinology, from Brodie A, Lu Q, Liu Y, et al. Aromatase inhibitors and their antitumor effects in model systems. Endocrine Rel Cancer. 1999;6:205-210.Effect of letrozole

9、, Anastrozole, and Tamoxifen on Tumor Growth of MCF-7 Transfected With Aromatase Gene in Nude Mice400350300250200150100500Tumor weight, mgControlFemara5 g/dP .05Anastrozole5 g/dP .05Tamoxifen3 g/dP .0520复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所肿瘤的重量的变化21复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所9366 postmenopausal women with invasive breast cancer Mean

10、age 64 years; 84% hormone receptor-positive 61% node-negative; 64% with tumour 2cm in diameter Surgery radiotherapy chemotherapyRandomisation 1:1:1 for 5 yearsARIMIDEX(n=3125)tamoxifen (n=3116)Combination(n=3125)Regular follow-up Primary trial endpoints:Disease-free survivalSafety/tolerabilitySecond

11、ary trial endpoints:Incidence of contralateral breast cancerTime to distant recurrenceTime to recurrenceOverall survival Death after recurrenceDiscontinued following initial analysis as no efficacy or tolerability benefit compared with tamoxifen armATAC Trial DesignDisease-free Survival HR+ Patients

12、Patients (%)302520151050261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114921396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifen13.9%16.4%25.8%29.9%0123456789302520151050tamoxifen ARIMIDEXHR+HR0.8595% CI(0.76, 0.94)p-value0.003Follow-up time (years)2.5%4.1%HR+, hormone receptor-positive; HR, hazard r

13、atio;CI, confidence interval; AD, absolute differenceThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53AD23复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Time to Distant RecurrenceHR+ Patients261825982551253324702440239323632320226322012151204219821854180915361484636591At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)302520151050012345678930

14、25201510507.8%9.1%13.2%15.6%Follow-up time (years)HR+HR0.8495% CI(0.72, 0.97)p-value0.0221.3%2.4%The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxifen ARIMIDEXAD24复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Contralateral Breast CancerHR+ PatientsPatients (%)54321001234567895432101.0%1.8%2.5%4.2%Follow-up time (years)HR+H

15、R0.6095% CI(0.42, 0.85)p-value0.004AD0.8%1.7%261825982541251624532400236123062278219621592075199518961801171114931396608547At risk:ARIMIDEXtamoxifenThe ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53tamoxifen ARIMIDEX25复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Death: All CausesHR+ Patients2618259825672549251125042445243223892

16、33922742227210220681911188815861551659620At risk:ARIMIDEXtamoxifenPatients (%)3025201510500123456789302520151050Follow-up time (years)HR+HR0.9795% CI(0.86, 1.11)p-value0.70The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53;AstraZeneca data on filetamoxifen ARIMIDEX26复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Fracture Episode

17、Rates Throughout the Study29842976At risk:ARIMIDEXtamoxifen28592824274526992640257224962419230622082077200017131645702659Time since randomisation (years)Annual fracture episode rates (%)tamoxifen ARIMIDEX012345678902341The ATAC Trialists Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-5327复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所BIG 1-98: Des

18、ignRANDOMIZE025 YearsTamoxifenLetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDn=1540n=1548n=2463n=24598010 pts Primary core analysis compares letrozole (Femara) vs tamoxifen in arms A-D but excludes events and FU beyond switch at 2 y in arms C & D Initial data analysis at 25.8 months median FUF

19、U = follow-up.Update of Thrlimann et al. J Clin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.28复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所BIG 1-98 Monotherapy UpdateMedian Follow-up 76 months*Let:Tam: breast cancer events, 321:363second (non breast) malignancy, 101:115deaths without prior cancer event, 87:8729复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所TEAM研究结果：随访研究结果：随

20、访2.75年年(33个月个月)2.75年年3.02.75年年3.0在接受治疗的人群中在接受治疗的人群中随访随访2.75年年，在接受治疗，在接受治疗人群中，阿诺新可降低人群中，阿诺新可降低17%的疾病风险！的疾病风险！TEAM研究结果：随访研究结果：随访2.75年年(33个月个月)2.75年年3.0随访随访2.75年年，阿诺新，阿诺新可降低可降低19%的远处转的远处转移风险！移风险！2-3 年年2-3 年治疗研究年治疗研究诊断诊断研究开始研究开始共共5年的内分泌治疗年的内分泌治疗Coombes, ASCO 2006.56 个月中位随访期个月中位随访期 超过超过 99% 的患者完成了治疗的患者完成

21、了治疗超过超过2年的治疗后随访年的治疗后随访End oftreatment0102030405060708090100012345Time since randomization (years)% surviving disease freeER+/未明患者未明患者Coombes, ASCO 2006.339 events2296 at risk阿诺新阿诺新他莫昔芬他莫昔芬438 events2306 at risk随访随访5年年，阿诺新，阿诺新比他莫西芬降低比他莫西芬降低25%的疾病风险！的疾病风险！IES 031结果：无病生存期DFSEnd oftreatment0102030405060

22、708090100012345Time since randomization (years)Women alive (%)Coombes, ASCO 2006.ER+/未明患者未明患者210 events2296 at risk阿诺新阿诺新251 events2306 at risk他莫昔芬他莫昔芬随访随访5年年，阿诺新，阿诺新比他莫西芬降低比他莫西芬降低17%的死亡风险！的死亡风险！IES 031结果：总生存期OSIES 031结果：减少对侧和远处复发Coombes. Lancet 2007; 369: 55970ABCSG 8研究设计手术治疗手术治疗随随机机化化分分组组他莫昔芬他莫昔芬2

23、0mg/d（2年）年）他莫昔芬他莫昔芬20mg/d（3年）年）他莫昔芬他莫昔芬20mg/d（2年）年）阿那曲唑阿那曲唑1mg/d（3年）年）转换分析转换分析序贯分析序贯分析Jakesz et al, Lancet 2005ABCSG 8研究入组条件 可行手术治疗的绝经后乳腺癌患者（依据激素水平确定绝可行手术治疗的绝经后乳腺癌患者（依据激素水平确定绝经后经后3年内）年内） 80 岁岁 雌激素受体阳性（雌激素受体阳性（ER+）和）和/或孕激素受体阳性（或孕激素受体阳性（PR+） 1级或级或2级级导管癌和小叶癌导管癌和小叶癌 乳腺改良根治术或保乳手术乳腺改良根治术或保乳手术 淋巴结手术（前哨淋巴结或

24、腋下淋巴结切除）淋巴结手术（前哨淋巴结或腋下淋巴结切除） 不允许化疗不允许化疗不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究不同于其他研究ABCSG 8研究统计分析 主要终点主要终点 无复发生存期无复发生存期 RFS（局部和远处复发病灶、对（局部和远处复发病灶、对侧乳腺癌、侧乳腺癌、非复发非复发相关性死亡）相关性死亡）（不同于（不同于DFS） 次要终点次要终点 总生存期总生存期 OS（各种原因导致的死亡）（各种原因导致的死亡） 安全性分析安全性分析1111从从39013901例患者中筛选例患者中筛选总有效样本量：总有效样本量：37143714187187例患者未达到入组

25、标准例患者未达到入组标准18491849例患者随机接受例患者随机接受5 5年他莫昔芬治疗年他莫昔芬治疗18651865例患者随机接受例患者随机接受2 2年他莫昔芬序贯年他莫昔芬序贯3 3年阿那曲唑治疗年阿那曲唑治疗ABCSG/ARNOABCSG/ARNO联合分析（联合分析（SABCS 2004SABCS 2004）的结果公布）的结果公布后后IDMCIDMC建议停止研究，建议停止研究，792792例患者因此进行了转换治疗例患者因此进行了转换治疗，并包括，并包括在随访之中。在随访之中。转换样本：对转换样本：对25662566例有效样本进行转换分析例有效样本进行转换分析序贯治疗样本：对序贯治疗样本：

26、对29222922例有效的序贯治疗病例进行分析例有效的序贯治疗病例进行分析14531453例患者随机接受例患者随机接受5 5年他莫昔芬治疗年他莫昔芬治疗14691469例患者随机接受例患者随机接受2 2年他莫昔芬序贯年他莫昔芬序贯3 3年阿那曲唑治疗年阿那曲唑治疗根据根据IDMCIDMC，217217例他莫昔芬组患者转而接受阿那曲唑治疗例他莫昔芬组患者转而接受阿那曲唑治疗356356例患者出现乳腺癌相关事件、第二肿瘤、例患者出现乳腺癌相关事件、第二肿瘤、死亡死亡或在他莫昔芬治疗的或在他莫昔芬治疗的2 2年内退出年内退出根据根据IDMCIDMC，8282例他莫昔芬组患者转而接受阿那曲唑治疗例他莫

27、昔芬组患者转而接受阿那曲唑治疗924924例患者入组了例患者入组了ABCSG-16ABCSG-16研究（研究（SALSASALSA；5 5年内分泌疗法年内分泌疗法再随机接受再随机接受2 2年或年或5 5年阿那曲唑治疗），对进入年阿那曲唑治疗），对进入SALSASALSA的研究的研究的病例进行截尾分析的病例进行截尾分析ABCSG 8研究：无复发生存率RFS序贯样本、交叉分析、截尾数据所有患者所有患者HR=0.815年龄年龄60岁岁 HR0.814ER和和PR低表达低表达 HR1.083ER和和PR高表达高表达 HR0.6861级级 HR0.832级或小叶癌级或小叶癌 HR0.803时间（月）时间

28、（月） 0 12 24 36 48 60 72 84 96 事件（序贯治疗组）事件（序贯治疗组） 18 26 19 33 20 27 20 15 15事件（他莫昔芬治疗组）事件（他莫昔芬治疗组） 14 26 40 35 33 30 22 10 100 12 24 36 48 60 72 84 9610.950.90.850.80.750.70.650.60.550.50.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4事件事件(序贯序贯e):202 of 1469事件事件(TAM):235 of 1452P-value(Log-Rank):0.038Cox回归回归:

29、HR 0.820,95% CI 0.679-0.990无复发生存率（月）无复发生存率（月）TAM 序贯序贯危险比和可信限危险比和可信限ABCSG 8研究：总生存期总样本，交叉分析，截尾数据时间（月）时间（月）01224364860728496108120死亡（他莫昔芬组）死亡（他莫昔芬组）615162419151415842死亡（序贯治疗组）死亡（序贯治疗组）815222122241511111240 12 24 36 48 60 72 84 96 108 12010.950.90.850.80.750.70.650.60.550.5死亡死亡(序贯序贯): 138 of 1865死亡死亡(TA

30、M): 165 of 1843P (Log-Rank): 0.032Cox 回归回归: HR 0.78; 95% CI 0.62-0.98总生存期总生存期 (月月)他莫昔芬他莫昔芬 序贯序贯累计生存概率累计生存概率43BIG 1-98 Sequential Therapy Two Pairwise Comparisons LetrozoleLetrozole025TamoxifenN=3,094LetrozoleLetrozoleTamoxifen025YEARSN=3,0863 blinded armsSequential vs. letrozole monotherapyEvaluated

31、 from randomizationMedian Follow Up 71 mos.99% confidence intervals to account for multiple comparisons复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所44BIG 1-98 Sequential Treatment Disease-Free Survival复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所MA.17: Trial DesignPrimary end point: DFSSecondary end points: OS / rate of CBCancer/ safety / QOL Randomization(all

32、 patients disease-free)TamoxifenPlacebo dailyLetrozole 2.5 mg daily 5 years5 years extended adjuvant0-3monthsn=2593n=2594Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 200545复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所 MA.17: Preplanned AnalysisKey Endpoints in Nodal Subgroups (n=5187) Letrozole reduced risk of recurrence by 42% DFS

33、*Distant* DFSNode* posNode* posNode* negNode negNode negNode* pos * Statistically significantHR=0.61(0.45-0.84)HR=0.45(0.27-0.75)HR=0.63(0.31-1.27)HR=0.53(0.36-0.78)HR=1.52(0.76-3.06)HR=0.61(0.38-0.98)Goss P et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262-71HR=0.58(0.45-0.76)HR=0.61HR=0.82(0.57-1.19)OS46复旦大

34、学肿瘤医院乳腺癌研究所612182430364248Optimal Duration of letrozole - HR for DFS MA.17PlaceboLetrozoleHazard RateMonths after randomization0.520.450.350.19HRIngle J et al. Breast Cancer Res and Treat - in press47复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所后期伸展AI治疗48复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所MA-1749复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所LHRHLHRH类似物激动剂类似物激动剂 “诺雷德诺雷德” 长期使用抑制脑垂体促长

35、期使用抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起黄体生成素合成，从而引起 女性血女性血清雌二醇的下降，清雌二醇的下降， 初期用药时初期用药时“诺雷德诺雷德”同其它同其它LHRHLHRH激动剂一样，可暂时增加男性血清激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。 女性患者在初次给药后女性患者在初次给药后2121天左右血天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每后每2828天的治疗中维持在绝经后水天的治疗中维持在绝经后水平。平。50复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Discovery of ZoladexZoladexLHRHThick

36、 bonds indicate modificationsSer(But)Azgly51复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Mechanism of Action of Zoladex 252复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所诺雷德与三苯氧胺联合应用A Meta-Analysis of Four Randomized Trials53复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所ZEBRA: Trial DesignSurgery radiotherapyPre-/perimenopausal patients with node-positive early breast cancer, aged 50 years Fol

37、low-up Tumour recurrenceDeathDeath54复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所ZEBRA: KaplanMeier Plot of DFS in ER+ PatientsZoladex 3.6mgCMF00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0012345678910Disease-free survival (years)Proportion alive and free of diseaseNumber of events:ER+ (n=1,189) 487Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.

38、55复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所ZEBRA: Efficacy Results Overall SurvivalOverall survivalNumber ofdeathsHR95% CI p valueER+2250.990.761.280.92ER1041.771.192.630.0043(n=1,189)(n=304)Jonat W, et al. J Clin Oncol 2002; 20: 462835.An HR 1.00 favours Zoladex 3.6mg56复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所CMF x 6 cyclesZoladex 3.6mg/28 days for 3

39、years PLUStamoxifen 20mg/day for 5 yearsrandomise 1:1Premenopausal women with ER+ve and/or PgR+vebreast cancerJakesz R, et al. Breast Cancer Res Treat 1999; 57: 25, Abstr 2.Jakesz R, et al. Eur J Surg Oncol 2000; 26: 281, Abstr 110.l1,045 evaluable patientslNode+ve or nodevelIncluded 28% of all elig

40、ible patients in AustriaABCSG AC05 TrialAustrian Adjuvant Breast Cancer Trial (Zoladex 3.6mg + tamoxifen vs chemotherapy)57复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所Randomized Adjuvant Trial of Tamoxifen and Goserelin Versus CMF: Evidencefor the Superiority of Treatment With Endocrine Blockade inPremenopausal Patients With Hor

41、mone-Responsive BreastCancerAustrian Breast and Colorectal Cancer Study GroupTrial 558复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所ABCSG-12 试验设计试验设计 1999-2006年 1,803例绝经前乳腺癌患者 内分泌治疗有效 (ER和/或PR阳性) I&II期, 10个淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治疗期: 3年59随机分组随机分组1 : 1 : 1: 1手术手术(+(+放疗放疗) )三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 3.6 mg 每每2828天一次天一次阿那曲唑阿

42、那曲唑 1 mg/d+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d 三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/d+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次1999 2006年共入组年共入组1,803名患者名患者 中位随访中位随访48个月个月 2008年年3月月: 137例首次例首次DFS事件，事件，42例死亡例死亡 - 30例局部复发例局部复发 - 70例远处转移例远处转移 包括包括40例骨转移事件例骨转移事件 - 16 例对侧乳腺癌例对侧乳腺癌 - 19 例非乳腺原发肿瘤例非乳腺原发肿瘤 总计总计: 4年无病生存率年无病生存率: 92.4%; 4年总生存率年总生存率: 97.7%试验情况试验情况611009080706050403020100012243648607284随机分组后的时间，月随机分组后的时间，月无疾病生存率无疾病生存率, %风险比风险比 (95% CI)发生数发生数vs TAMP 值值ANA72/9031.096 (0.78, 1.53).593TAM65/900 Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL, USA. Abstract LBA4