营养支持与免疫调节

1、 营养支持与免疫调节营养支持与免疫调节 营养概念的演变o 营养支持o 代谢支持o 营养药理学（免疫营养）具有免疫药理作用的营养素o 以特定的方式增强免疫细胞的应答能力，维持适度的免疫反应，调控细胞因子产生和释放，减轻过度的炎症反应，维持肠屏障功能。o 特殊营养素：谷氨酰胺（谷氨酰胺（Gln），）， -3FA（Fish oil），）， 精氨酸（Arg）， 核苷与核苷酸， 膳食纤维，益生菌 在细胞外液中, 占游离氨基酸的25% 在细胞内液中，占游离氨基酸的60% 主要存在于骨骼肌中 很少比例的游离谷氨酰胺存在于血浆中谷氨酰胺谷氨酰胺 体内最丰富的游离氨基酸体内最丰富的游离氨基酸其它氨基酸其它氨基酸

2、（克）（克）在组织间转运氮源体内浓度最高的游离氨基酸蛋白质合成的前体嘌呤、嘧啶、核苷酸和氨基酸合成的前体快速增殖细胞的主要代谢原料（肠粘膜细胞、免疫细胞）谷氨酰胺谷氨酰胺 体内最重要的游离氨基酸体内最重要的游离氨基酸创伤创伤局部局部/ /全身性损伤全身性损伤大手术大手术感染感染肠道疾病肠道疾病烧伤烧伤营养不良营养不良胰腺炎胰腺炎分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏分解代谢时谷氨酰胺严重缺乏细胞内谷氨酰胺显著下降细胞内谷氨酰胺显著下降这种下降不能被传统的营养支持扭转创伤引起器官间谷氨酰胺的流动肌肉和肺脏谷氨酰胺的外流加速谷氨酰胺下降的原因谷氨酰胺下降的原因谷氨酰胺转移到胃肠道免疫细胞肾脏n修复损伤的胃肠道

3、粘膜n促进淋巴细胞增殖n调节酸碱平衡: 肌肉蛋白降解 肠道粘膜的通透性增加 免疫功能受损谷氨酰胺水平下降的后果谷氨酰胺水平下降的后果 持续分解代谢状态 肠道细菌和毒素移位 免疫机能下降 给予分解代谢病人必需的谷氨酰胺能有效地：给予分解代谢病人必需的谷氨酰胺能有效地： 改善氮平衡，增加蛋白质合成改善氮平衡，增加蛋白质合成 维持肠道粘膜完整性维持肠道粘膜完整性保护肠道整体防御功能保护肠道整体防御功能 调节免疫功能调节免疫功能 降低重症患者医院感染降低重症患者医院感染 谷氨酰胺谷氨酰胺池池补充补充谷氨酰胺谷氨酰胺维持免疫细胞维持免疫细胞功能功能有效清除有效清除进入体内进入体内的细菌的细菌维持维持/

4、/修复修复 肠道粘膜屏障肠道粘膜屏障减少肠道细菌减少肠道细菌和内毒素和内毒素进入体内进入体内减少肌肉减少肌肉分解代谢分解代谢 改善改善 氮平衡氮平衡补充谷氨酰胺的作用补充谷氨酰胺的作用谷胱甘肽合成谷胱甘肽合成 抑制抑制自由基利用自由基利用度度 ( (抗炎作用）抗炎作用）危重病与谷氨酰胺危重病与谷氨酰胺o 健康机体：Gln是非必需氨基酸o 危重疾病状态下成为条件必需氨基酸o 危重症状态下，体内Gln水平下降o 低水平谷氨酰胺与免疫功能降低及病死率相关Glutamine in the critically-illPalmer TEA, Griffiths RD, Jones C. Nutritio

5、n 1996; 12 (5): 316-320 plasma Gln mmol/l Plasma Glutaminereduced to 54% normalmuscle Gln mmol/kg wet wtMuscle Glutaminereduced to 27% normalmeans & 95% CI02468101214NormalPatients血浆Gln下降至正常的50-60%肌肉Gln下降至正常的25-40%Griffiths, Jones, Palmer. Nutrition 1997; 13:295-302Gln-PN对危重病人对危重病人6个月预后的影响个月预后的影

6、响o 病例选择n 不能或不适合肠道营养 n 病情严重 (APACHE II 10)n GI功能衰竭大多与严重感染相关 (胸部或腹部)o 前瞻性、随机化、双盲试验n 42 例谷氨酰胺 vs. 42例 标准营养方案n 等热量、等氮量o 并发症与6个月的死亡率和住院费用Gln-PN对危重病人对危重病人6个月预后的影响个月预后的影响 0510152025301 to 1011 to 20 200510152025301 to 1011 to 20 20LivedDied补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用补充谷氨酰胺缩减重症患者住院费用Griffiths,et al.Nutrition,1997,13(4

7、):295-302n研究组(n=42)患者每天补充2.5L-Gln1000ml.n对照组患者(n=42)给予等氮量等热卡的营养液含谷氨酰胺肠外营养在含谷氨酰胺肠外营养在ICU的应用的应用Griffiths et al. Nutrition 1997; 13:295-302Griffiths el. Nutrition 2002; 18:546-552 生存率200180160140120100806040200...0入院到6个月天数谷氨酰胺谷氨酰胺 57%研究前 38%对照组33%24/4214/4210/26 生存率提高生存率提高, p=0.04

8、9o抵抗感染能力提高n重复感染率下降o12 v 21, p=0.026 nICU多器官衰竭o15 v 22o6个月的存活率改善o24/42 v 14/42, p=0.05n营养支持大于5天者有差异 62%o9/25 v 18/27, p=0.05n合并ARF的死亡率下降o9/23 v 20/24, p=0.02o存活者医疗费用下降50%补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能盛华等.中国临床药学杂志,2006,15(3):182-184.n22例病人随机分成两组n研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Glnn对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质 补

9、充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能n22例病人随机分成两组n研究组(n=11)按1.5ml/kg 静脉补充Ala-Glnn对照组(n=11)单纯给予鼻饲流质盛华等.中国临床药学杂志,2006,15(3):182-184.补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能补充谷氨酰胺调节呼吸衰竭患者免疫功能n 在本研究中，治疗前SIL-2低于正常。IL-6和IL-8异常升高，抗炎和致炎反应失衡。n Ala-Gln组在第 7天达到正氮平衡,且治疗过程中SIL-2升高，IL-6和IL-8逐渐降低，到第21天接近正常值，先于对照组达到抗炎、致炎的平衡。盛华等.中国临床药学杂志,2

10、006,15(3):182-184.免疫营养免疫营养谷氨酰胺谷氨酰胺o 推荐意见1 接受肠外营养的重症病人应早期补充药理剂量的谷氨酰胺 （A级）o 推荐意见2 静脉补充谷氨酰胺有助于降低急性胰腺炎、多发性创伤、急性腹膜炎和外科大手术后感染性并发症的发生率 （B级）o Gln 0.3g/kg.d；（0.30.6g/kg.d） Ala-Gln（双肽）0.5g/kg.dCanadian Clinical Practice GuidelinesGlutamine临床效果o 保存骨骼肌组织o 改善氮平衡o 增强免疫细胞功能o 提高体内Gln水平，增强抗氧化能力o 促进肠黏膜细胞增殖并维持肠屏障功能 免疫

11、营养免疫营养 -3FAo 2项1级临床研究，对ALI和ARDS病人，营养支持中添加鱼油和抗氧化剂，通过降低肺血管阻力，改善血管通透性与肺水肿，促进肺功能。o 临床显示：机械通气时间（9.6 vs13.2）与住ICU时间（11 vs 15）缩短；器官功能衰竭发生降低（10% vs 25%）；死亡率有下降趋势。 Pacht ER, et al. CCM. 2003;31: 491. Gadek JE, et al. CCM. 1999;27: 1409.o最初有关鱼油可能有益健康的证据源于在格陵兰爱斯基莫人中的研究o格陵兰爱斯基莫人通过日常饮食摄入大量鱼油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的发病率均低于相

12、应丹麦人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland.Acta Med Scan 1980; 208: 401-406鱼油的故事鱼油的故事源起源起脂肪酸的分类及主要来源脂肪酸的分类及主要来源碳链长度碳链长度短链脂肪酸 (SCFA) 4-6 C中链脂肪酸 (MCFA) 8-12 C长链脂肪酸 (LCFA) 16 C双键数量双键数量饱和脂肪酸 不含双键不含双键 椰子油椰子油单不饱和脂肪酸 含有一个双键含有一个双键 橄榄油橄榄油多不饱和脂肪酸 含有含有2 个以上双键个以上双键 鱼油鱼油第

13、一个双键位置-9脂肪酸( n-9) 油酸油酸; 存在于植物或动物脂肪存在于植物或动物脂肪-6脂肪酸, ( n-6) 亚油酸（亚油酸（AA）；）； 主要存在于植物脂肪主要存在于植物脂肪-3脂肪酸, ( n-3) -亚麻酸亚麻酸, EPA,DHA 主要存在于深海鱼油主要存在于深海鱼油-3脂肪酸第一脂肪酸第一个个治治疗疗型脂肪乳型脂肪乳剂剂在肠外营养中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA调节调节-6-6：-3-3比例比例 调节炎症因子释放调节炎症因子释放阻断过度炎症反应阻断过度炎症反应增加细胞膜增加细胞膜-3-3脂肪酸的浓度脂肪酸的浓度5-系系 白三烯类白三烯类 LTB5, LTC5-LTE53-系

14、系 前列腺素类前列腺素类TXA3, PGE3, PGI3减轻炎症减轻炎症PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOOH4-系系 白三烯类白三烯类 LTB4, LTC4-LTE42-系系 前列腺素类前列腺素类 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA环氧化酶环氧化酶脂氧合酶脂氧合酶炎症炎症Heller AR, News Physiol Sci 2003促进炎症促进炎症 -3脂肪酸脂肪酸 阻断过度炎症反应的重要物质阻断过度炎症反应的重要物质SIRS和和MODS发生过程发生

15、过程-3脂肪酸有效阻断过度炎症反应脂肪酸有效阻断过度炎症反应-3FA促进抗炎促进抗炎因子释放（因子释放（IL-10,IL-4），），同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（同时通过竞争性抑制作用，减少花生四烯酸代谢的促炎因子的释放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使过度炎症反应趋于正常。），使过度炎症反应趋于正常。实验设计实验设计: 前瞻性，随机，双盲前瞻性，随机，双盲, 对照研究对照研究患者患者: 203 例肿瘤术后患者例肿瘤术后患者TPN: 等热卡，等氮等热卡，等氮 TPN，术后治疗，术后治疗8天天 鱼油组：鱼油组：1 g/kg/d 大豆油大豆油+ 0.2 g/

16、kg/d 鱼油；鱼油； n=100 对照组：对照组：1.2 g/kg/d 大豆油；大豆油； n=103指标指标: 主要指标：感染并发症主要指标：感染并发症, 全身炎症反应综合征（全身炎症反应综合征（SIRS）；）；次要指标：住院时间次要指标：住院时间, 医疗费用；医疗费用；替代有效性指标：替代有效性指标：T 细胞免疫（细胞免疫（CD4/CD8）, 细胞因子（细胞因子（TNF, IL-6）其它：营养指标（体重，其它：营养指标（体重，BMI）；安全性指标。）；安全性指标。 鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和鱼油对肿瘤术后患者的临床结果和免疫功能的影响免疫功能的影响Jiang et al. 2005Ji

17、ang et al. 2005结果（一）结果（一）Jiang et al. 2005结果（二）结果（二）Jiang et al. 2005结果（三）结果（三）Jiang et al. 2005结结 论论o 添加鱼油的添加鱼油的PN是安全的和耐受的；是安全的和耐受的；o 虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术虽然鱼油脂肪乳的应用增加了营养药物的费用，但术后总的治疗费用没有增加；后总的治疗费用没有增加；o 这可能是因为患者从减少这可能是因为患者从减少SIRS 和缩短住院时间获和缩短住院时间获益；益；o 鱼油对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。鱼油对患者的免疫功能有一定的良性调节作用。腹部

18、大手术患者围手术期使用鱼油临床结果观察患者: 249 名大手术患者TPN: 常规肠外营养分组: 1) 对照组 (不使用鱼油脂肪乳)( n=110) 2) 术后使用鱼油脂肪乳 (n=86)3) 术前术后均使用鱼油 (n=53)用量: 最多100 ml评价标准: 死亡率，机械通气使用, 伤口感染, 住院时间和 ICU停留时间Tsekos et al, 2004结果结果Tsekos et al, 2004 减少机械通气减少机械通气 减少重入减少重入ICU机率机率 减少住院时间减少住院时间 降低死亡率降低死亡率结论：by Tsekos E,et al.围手术期应用添加鱼油（ -3FA ）的PN（10g

19、FO/day）有助于改善腹部外科重症病人的预后。Clinical experience and evidence of -3 FA in critical illnesso 欧洲前瞻、多中心调查与研究（n=661） Age：62,0 16,5 TPN- duration：8,7 7,5 do 住院时间：29.1 18.7 d；median 24 ICU天：12.5 14.8 d；median 7o 病人：腹部外科术后 n=252 腹膜炎与腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 严重颅脑外伤 n=19 多发创伤 n=59 Others n=39Heller AR, et al. CCM

20、2006; 34(4): 1-8. 不同疾病的死亡率不同疾病的死亡率total(n=622)surgical postoperative (n=252)severe head injury (n=18)multiple trauma (n=59)abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdominal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020p0.001p0.001n.s.n.s.p=0.001p0.001D%D% mortality SAPS II prediction腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际

21、死亡率比腹部脓毒症，多发创伤和严重头外伤的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低Heller et al. 2006不同器官衰竭的死亡率不同器官衰竭的死亡率D%D% mortality SAPS II predictiontotal (n=661)p0.0013 organs failed (n=17)p=0.0012 organs failed (n=80)p0.001no organ failure (n=446)n.s.1 organ failure (n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Heller et al. 20

22、061-3个器官衰竭患者的实际死亡率比个器官衰竭患者的实际死亡率比SAPSII预测的死亡率显著降低预测的死亡率显著降低肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响肠外补充鱼油对腹部脓毒症患者的影响设计: 前瞻, 随机医院: Clinical Emergency Hospital患者: 54 例腹部脓毒症患者营养方案: 术后5天肠外营养, 总脂肪乳摄入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分组: 1) 鱼油组: 1.5 ml/kg b.w./d + LCT 20% 2) 对照组: LCT 20% only 观察指标: CRP 水平, 二次手术率, ICU停留和住院时间,死亡率Grecu et al.,

23、 2003Grecu et al., 2003BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFish OilC C反应蛋白水平反应蛋白水平试验的第试验的第5天，鱼油组天，鱼油组C反应蛋白显著降低反应蛋白显著降低(* p0.05)*ControlFish Oil8/262/28010203040%二次手术发生率二次手术发生率Grecu et al., 2003*严重腹部感染患者的二次手术率明显降低严重腹部感染患者的二次手术率明显降低 (* p0.05)ControlFish Oil20912305101520ICU StayHos

24、pital StayDays住院时间住院时间Grecu et al., 2003*严重腹部感染患者的严重腹部感染患者的ICU停留时间和住院时间明显降低停留时间和住院时间明显降低 (* p0.05g/kgdo抗生素用量减少（0.150.2 g/kgd）o病死率得到改善（0.10.2g/kgd）推荐意见：对ARDS、创伤与腹部感染的重症病人，营养支持时可添加药理剂量的鱼油 （B级）剂量：剂量：o1-2ml/kg/天天o最多不超过最多不超过2mlo70kg病人每天用量不超过病人每天用量不超过140ml剂量与使用方法剂量与使用方法使用方法：使用方法：o应与其他脂肪乳剂同时输注应与其他脂肪乳剂同时输注o鱼油应占每日脂肪输入量的鱼油应占每日脂肪输入量的10-20%o连续使用时间不超过四周连续使用时间不超过四周o输注速率不得超过输注速率不得超过0.5ml/kg/小时小时o通过中心静脉或周围静脉输注通过中心静脉或周围静脉输注o混合其他脂肪乳剂后，可与其他输液（氨基酸溶液、葡萄糖溶液）混合其他脂肪乳