sirt1与肝脏疾病综述PPT

1、SIRT1SIRT1与肝脏疾病关系的研究进展与肝脏疾病关系的研究进展 马斌马斌 李天石李天石指导老师：杨晓明杨晓明内 容 提 要概 述SIRT1与肝脏疾病SIRT1激动剂的应用小结 与 展 望SIRT1的生理作用SIRT1 （silent information regulator 1, SIRT1) ，是一种组蛋白脱乙酰酶，它能感受细胞中的能量水平，具有延缓细胞衰老、帮助细胞抵御外界应激和改善代谢的功能。概述概述 SIRT1生理作用生理作用 调控细胞周期调控细胞周期 抑制炎症抑制炎症调节糖脂代谢调节糖脂代谢神经元增殖分化神经元增殖分化抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡SIRT1与非酒精性脂肪肝Moyn

2、ihan等通过转基因技术成功地制等通过转基因技术成功地制造了造了SIRT1在胰岛在胰岛细胞专一性高表达细胞专一性高表达的小鼠模型的小鼠模型。Bordone7等等发现单纯发现单纯Sirt1基因剔除小鼠基因剔除小鼠表现出胰岛素表现出胰岛素分泌障碍分泌障碍, 林超林超8等研究也等研究也发现大鼠能量摄发现大鼠能量摄入限制后胰岛细入限制后胰岛细胞胞SIRT1表达量表达量上调上调SIRT1在胰岛细胞中的高表达会改善胰岛素分在胰岛细胞中的高表达会改善胰岛素分泌，增强组织细胞对胰岛素的敏感性泌，增强组织细胞对胰岛素的敏感性机制 1.SIRT1与胰岛素分泌SIRT1+PGC-1 +肝细胞核因子肝细胞核因子4 （

3、HNF4 ） 蛋白复合物蛋白复合物NADSIRT1将乙酰将乙酰化化PGC-1去乙去乙酰化酰化激活激活HNF4调控糖异生调控糖异生相关基因的相关基因的转录转录2.SIRT1与肝糖代谢 SIRT1定位于细胞核内，除组蛋白外，定位于细胞核内，除组蛋白外，还有许多转录因子作为底物，如还有许多转录因子作为底物，如肿瘤肿瘤抑制基因抑制基因（p53），），叉头转录因子叉头转录因子（FOXO），），过氧化物酶增殖物激活过氧化物酶增殖物激活受体受体PPAR辅助激活因子辅助激活因子1（PGC-1）等。早年研究证实）等。早年研究证实,PGC-1可通可通过调控葡萄糖过调控葡萄糖-6-磷酸酶、磷酸酶、PEPCK,果果糖

4、糖-1,6-双磷酸酶的水平增加肝糖输出双磷酸酶的水平增加肝糖输出。Hou等通过体等通过体内外研究也证内外研究也证实实SIRT1的表达的表达增高可以减少增高可以减少肝脏内脂肪的肝脏内脂肪的沉积沉积有研究表明：通过干扰等手段有研究表明：通过干扰等手段,抑抑制改善脂肝细胞制改善脂肝细胞SIRT1和和AMPK的表的表达达,降低脂肪变性降低脂肪变性 。（4）SIRT1抑制炎症反应抑制炎症反应 非酒精性脂肪肝是长期高脂肪饮食诱导炎症的发生产生的肝损伤。 多个研究证实多个研究证实, SIRT1从不同水平从不同水平 抑抑 制制NF-B（炎症因子）的活性（炎症因子）的活性,进进而减而减 轻了细胞的炎症反应。轻了

5、细胞的炎症反应。Yeung等研究发现,NF-B的活性受到SIRT1的调节, SIRT1可将NF-B的P65亚基第310位的赖氨酸去乙酰化抑制NF-B,从而减轻其诱导的炎症反应促进 SIRT1通过改变E2F1、FOXO1、FOXO3、P53与GATA5的功能抑制了细胞的凋亡。 SIRT1通过修饰E2F1、P53、FOXO1/3/4、Rb和P16抑制细胞衰老与分化。 SIRT1通过促进肿瘤血管发生促进肿瘤生长. SIRT1去乙酰化FOXO1, 抑制了细胞衰老, 进而促进内皮细胞增殖与血管发生。 在前列腺癌细胞系中,SIRT1可通过脱乙酰化作用于组蛋白和雄激素受体 ，从而抑制抑制肿瘤细胞的生长。 在

6、结肠腺瘤息肉突变转基因小鼠中,过表达SIRT1可通过其脱乙酰基作用使结肠癌的发生率明显降低，过表达SIRT1也能抑制结肠癌细胞的增殖。 抑制SIRT1在肿瘤形成与发展中的双在肿瘤形成与发展中的双重作用重作用 Chen等发现，等发现，SIRT1在肝癌中过表达提示在肝癌中过表达提示患者较差的预后并且患者较差的预后并且SIRT1表达水平与肝癌表达水平与肝癌化疗耐药呈正相关。化疗耐药呈正相关。 Liang等发现，在等发现，在SIRT1敲除后，在顺铂耐敲除后，在顺铂耐药的肝癌细胞株中，肿瘤细胞的药物敏感药的肝癌细胞株中，肿瘤细胞的药物敏感度可提高近度可提高近20倍，倍，SIRT1与肝癌 有研究利用携带s

7、hRNA的慢病毒下调肝癌细胞SIRT1的表达，通过增殖实验、transwell实验等实验方法来检测相关功能的变化，结果表明，与对照细胞相比，肝癌细胞的增殖受到抑制；迁移能力明显减弱。 SIRT1作为抑癌基因作为抑癌基因 Herranz等研究发现，在代谢相关肝癌小鼠模型中，可通过上调SIRT1的表达，明显降低肝癌的发生率，且SIRT1水平上调后，肝脏的高脂损伤也明显降低。 Wang等人应用大规模组织芯片的研究证明SIRT1的含量在HCC中明显降低，提示可能具有抑癌作用。SIRT1与肝癌白藜芦醇白藜芦醇白藜芦醇白藜芦醇是多酚类化合物，主要来源于葡萄（红葡萄酒）、虎杖、花生、桑椹等植物。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，是肿瘤的化学预防剂，也是对降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂。白藜芦醇的作用白藜芦醇的作用 Lagouge 等通过给予大鼠SIRT1的激动剂白藜芦醇，可使大鼠避免由饮食引起的肥胖和葡萄糖不耐受。 黑龙江佳木斯大学费洪新等发现白藜芦醇能够引起肝癌细胞的阻滞，也能显著抑制癌细胞端粒酶活性。SIRT1激动剂激动剂在在肝脏肝脏中的应用中的应用 问题与展望1.目前对SIRT1在肝脏中的作用虽有一定的了解，但