完整性检测知识和仪器介绍

1、ConfidentialPall 先进的完整性检测技术及相关产品ConfidentialDisclaimer /免责声明This presentation is the Confidential work product of PallCorporation and no portion of this presentation may becopied, published, performed, or redistributed without theexpress written authority of a Pall corporate officer. Pall Corporatio

2、n本培训内容是Pall公司的“机密”报告，未经Pall公司的官员书面授权，本内容的任何部分不得复印、出版、实施或散布。Confidential主要内容 完整性检测的发展历史 法规对完整性检测的要求 完整性检测方法及原理 Pall主推的完整性测试仪发展历史60年代以前 采用深层过滤器（石棉、纤维、烧结玻璃、烧结陶瓷等）进行“除菌”过滤60年代 0.45m过滤精度的“除菌”滤膜对滤膜进行“泡点完整性”检测David B. Pall, U.S. 注册专利 # 3,007,334 Filed Nov. 30, 19561970-80 0.2 m细菌挑战和完整性数据关联P. diminuta（假单胞菌）

3、 挑战用完整性数据和细菌拦截参数区分0.2 m和0.45 mForward Flow (前进流) 完整性检测用于检测大面积过滤器David B. Pall, “Quality Control of Absolute Bacteria Removal Filters,” Bull.Parenteral Drug Assoc., 29, 392-204 (1975)，注册专利1987，FDA首次发布无菌工艺验证指南，明确泡点/前进流方法ConfidentialConfidential完整性检测的目的? 确认该过滤器是： 正确安装 未被损坏 符合生产厂家制造说明 与经过制造商验证的过滤器性能相同不是

4、 检测滤膜微孔的“孔径”分布可以进行完整性检测的滤芯种类除菌级过滤器（亲水性、疏水性）除病毒过滤器除支原体过滤器部分预过滤器完整性检测通常只用于膜式过滤器ConfidentialConfidential法规对完整性检测的要求FDA要求 用在同一流水生产线上的相同过滤器 完整性检测可在使用前进行 完整性检测应在每次使用后进行以检测任何在使用过程中出现的破损 前进流或泡点测试方法可被用于液体滤芯的完整性检测： 2004过滤效率指南第5段：完整性测试ConfidentialConfidential“人们期待着有某种方法可对这种过滤器进行完整性测试，以确保它的完整性.”“有一些方法可用于呼吸过滤器原位

5、完整性测试 .”呼吸器的完整性检测有关药用高纯水系统的FDA指南文件1996ConfidentialGMP欧盟指南 “已灭菌的除菌过滤器，需要使用适当的方法，在过滤前进行确认，并需要在使用后立刻进行确认，包括气泡点、扩散流或压力保持测试。” 关键气体及空气呼吸过滤器的完整性应在使用后进行确认，其它过滤器的完整性要在适当的时间间隔内进行确认”新版GMP附录1 无菌药品第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。第四十三条 进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性气体

6、）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期检查。ConfidentialConfidential细菌截留能力可重复从生产流体中去除所有微生物从而得到无菌流体的滤芯可以称之为合适的除菌级滤芯。这种滤芯孔径一般为0.2um或者更小。对于滤芯生产商来说, 0.2m 除菌级滤芯 应符合ASTM （美国试验材料协会）的方法使用浓度至少为107/cm2假单孢菌细菌挑战试验FDA无菌工艺指南2004破坏性检测非破坏性检测颗粒挑战微生物挑战前进流压力保持 泡点水侵入微生物拦截测试是最敏感的确认过滤除菌能力的完整性检测方法非破坏性完整性检测是对微生物拦截

7、能力的间接反映Confidential膜过滤器完整性检测类型非破坏性方法与过滤性能相关联关联用户进行完整性检测Confidential细菌去除效率过滤器生产商批次细菌挑战非破坏性检测过滤器生产商100%完整性检测Confidential非破坏性方法与过滤性能相关联破坏性方法非破坏性方法前进流泡点水侵入压力衰减细菌挑战Confidential滤过流体无菌性保证 非破坏性的完整性检测本身并不足以确保滤过流体的无菌性，其它因素也应满足： 生产商具备质量控制和质量保证系统以确保过滤膜和成品过滤器的质量和一致性。 使用者应进行验证研究以确证产品、工艺条件和除菌级过滤器达到细菌挑战测试的要求。 使用者应确

8、保产品/过程控制（例如，操作参数，微生物污染水平控制）到位。一旦满足这些要素，完整性测试的局限性就会被降至最低。Confidential完整性检测原理表面张力润湿液体通过界面张力的分子引力，被牢牢锁定在微孔间隙中Confidential前进流检测Confidential3.2前进流检测如果将润湿好的滤芯安装在滤壳中 . . . . . 并且通入低于泡点的压缩气. . . 将可以在滤出端检测到一个小的气体流量。流量产生的原因，在于气体透过滤膜发生 “扩散”Confidential原理气体扩散透过润湿的滤膜滤膜在压力“p1”下，气体溶解在液体中微孔中的液体气体在压差 p1 p2 =p条件下扩散出来

9、原理气体直接穿透滤膜破损微孔上游高压下游低压滤膜ConfidentialConfidential如果试验测试值 小于 最大前进流通过前进流试验结果试验参数：滤芯型号：AB1NF7PH4润湿溶液：水试验气体：空气试验压力：2760mbar / 40psi最大前进流：12ml/min润湿的滤芯外接大气Flowstar完整性检测设备调压阀压缩气Palltronic Flowstar设备 直接检测流量，无需检测上游体积Confidential自动直接流量检测PalltronicConfidential泡点检测Confidential足够大的气体压力下，液体被挤出微孔. . . . . . 定义为泡点压

10、力 “Bubble Point Pressure”气压原理表面张力的作用dpd/22p充分润湿的滤膜，泡点压力和开孔孔径成反比. . . 意味着越小的孔径，对应越高的泡点Confidential原理泡点压力与孔径润湿膜的泡点上游加压下游滤膜ConfidentialConfidential如果试验测试值 大于 最小泡点通过泡点试验结果试验参数：滤芯型号：AB1NF7PH4润湿溶液：水试验气体：空气最小泡点：3180mbar / 46psi流速泡点的确定依赖于检测方法、操作人员以及设备Confidential2压力 (bar)34泡点检测的局限10008006004002000前进流扩散区疑似泡点

11、区Confidential234压力 (bar)过滤面积对泡点的影响流速 (ml/min)250200150100500大面积滤芯小面积膜片Confidential泡点应用的“局限” 适合小面积膜片和滤芯 过滤器滤膜泡点很接近限值的情况 检测终点难以确定 可能导致检测误判 使用0.1 m及高精度滤芯压力可能太高 大面积、多芯过滤器 空气扩散（前进流）流量干扰判断 泡点曲线较难判断疏水性滤芯的前进流和泡点检测 孔需要完全润湿 使用低表面张力的溶剂如：异丙醇/水混合物 检测完需去除有机溶剂 注意易燃问题Confidential前进流和泡点检测Confidential水侵入检测Confidentia

12、l水侵入（WIT）的原理完整的疏水膜气体压力受压的水水分子的蒸发流量Confidential水转移机理: 蒸发流量存在超标孔的疏水膜气体压力受压的水蒸发流量大体积流量Confidential如果试验测试值 小于 最大水侵入流量通过水侵入试验结果试验参数：滤芯型号：AB1PFR7PV试验气体：空气试验压力：2500mbar最大水侵入流量：0.33ml/min（20）Confidential水侵入检测 疏水过滤器的完整性检测方法 适合气体过滤器、呼吸器 检测要求 过滤器必须完全干燥 检测用水温度必须在18-22oC 过滤器上游不得有泄漏Confidential水侵入检测 过滤器上游检测 避免使用有

13、机溶剂润湿滤芯 适合在线检测 可对灭菌滤芯进行检测 检测完毕滤芯可以投入使用 可用完整性检测仪实现全自动检测ConfidentialPall的完整性测试产品 Palltronic Flowstar IV新一代完整性测试仪 AquaWIT IV完整性测试仪Flowstar IV完整性测试仪前进流 FF泡点 BP水侵入 WITFF+BP检漏 LT压力衰减 PD可用于 液体除菌过滤器 气体除菌过滤器 除病毒过滤器 除支原体过滤器 部分预过滤器ConfidentialConfidential测量方法原理直接流量测量技术Confidential直接流量测量原理测得的是实时流量数据直接流量测量原理的优势

14、- Advantages持续稳定的压力下测试的稳定流量上游流量直接测量不依赖于上游体积更稳定的测量环境 更加可靠和精确的测量数据；无需计算或无需考虑压力衰减产生的流量变化 快速测量无需测量上游体积可进行远程测定，更加简便有效Confidential速度快自检时间缩短至6min；由于Flowstar IV对内部调压控制及算法做了相应的改进，加快了检测速度，通常加压和稳压时间可以在5min以内，自动化检测前进流约2-3min(最少需120s),总用时可控制在约7-8min在BP检测方法中，直接在75%最小泡点压力基础上开始进行泡点检测；WIT检测时，当检测流量低于最大流量的75-80%，并持续30

15、s，则自动认为结果为”Pass”，有效的节省了时间；FF+BP检测总用时12.5min，是一个非常高效的数据!更快速，更可靠Confidential量程范围宽精度高量程范围 FF 0.1 1000 mL/min WIT 0.03 50 mL/min BP 400 6500 mbar精度 FF 0.05 mL/min or 3% WIT 0.02 mL/min or 3%为所有过滤器与检测方法的组合均提供最高精度Confidential120 sec.自动检测时间功能如何发挥作用？Flow前进流限值Test timeConfidential 75% of 流量限值开始检测后2min(包括稳定时间

16、为5min)rate100%75%50%25%150 sec. - 80%180 sec. - 85%210 sec. - 90%240 sec. - 95%Standards for max. test time:600 sec (FF); 900 sec (WIT)Pall 完整性测试仪优势之一-测量原理采用自动化设计及直接测试气体流量的工作原理无需内置体积腔轻便,重量轻.10Kg快捷, 可缩减测试时间50%或更多,而不影响结果的准确性Confidential无需通过上游体积计算精准, 精度3%无需测量上游体积，实现远程检测Confidential设计特点及优势专为制药生产而设计Confi

17、dential最严密的保护、最快的内置热敏打印机打印机打印速度的改进 打印机、USB输出口的密封和防溅设计 打印机盖需要手动打开才能启动打印机盖的设计打印输出被严格保护，免受潮湿 快速热敏打印机，不产生任何污染颗粒 没有冷却风扇，不会影响洁净区空气 具有无线网络连接功能仪器在洁净区操作没有任何问题，同样不会有任何污染洁净区的风险ConfidentialUse in Clean Room: Operation适用于洁净区：操作Back of instrument仪器的背部ConfidentialUse in Clean Room: Cleaning适用于洁净区：清洁 仪器外部可被中性清洁剂清洁，

18、易于清洁的表面将仪器带入洁净区没有任何问题防尘防溅级别最高- IP54 所有输出端口符合IP54级别醇氨甲苯汽油酸碱仪器的背部Confidential水 仪器全部键面均防溅 符合IP54的电源线符合IP54的USB线符合IP54的网线数字第一位数字防尘第二个数字防水0没有防护没有防护1可抵御超过50mm的固体物质。如：手部意外触摸可经受垂直落下的水点。2可抵御直径超过12mm直径、长度不超过80mm的固体物质。如：手指可经受呈15垂直角的水花的直接喷射。3可抵御直径超过2.5mm的固体物质。如：工具或金属丝可经受呈60垂直角的水花的直接喷射。4可抵御直径超过1.0mm的固体物质。如：细小金属丝

19、可经受任何方向射来的水花允许有限的进入。5防尘，有限进入（无有害堆积物）。可经受来自任何方向的低压水柱喷射允许有限的进入。6灰尘难以进入，完全防尘。可经受来自任何方向的强力水柱喷射允许有限的进入。7不适用。允许短暂放入0.15m1m深的水中，时间可长达30分钟。8不适用。可经受压力下长期浸泡。ConfidentialIP54的含义Confidential外置排气阀 保护仪器，免受壳体排气时的污染 应该连接到仪器和滤壳之间 强制使用外部排气阀选项交叉污染和污染仪器的风险最小化排气口内部清洁程序 气体清洁功能 液体清洁功能气源出口端1，从排气口注入中性清洁剂，可以采用注射器、泵或者重力方式，气源出

20、口端收集清洁剂2，从排气口注入水，可以采用注射器、泵或者重力方式，气源出口端收集水3，从气源出口端接压缩空气，从排气口排出水Confidential醇 氨甲苯汽油酸碱Confidential水Pall 完整性测试仪优势之二-工业级设计封闭的打印机盖设计内置热敏打印机无风扇散热，无颗粒污染所有接口符合IP54, 适应恶劣环境独特的排气阀门设计, 防止液体倒流至主机仪器外部可被中性清洁剂清洁，易于清洁的表面具有内部清洁功能Confidential软件特点数据转移和自动化控制Confidential数据转移最简便 输出数据选项 数据备份选项 打印到USB打印机 输出或备份到U盘存储 PDF 或者XM

21、L 格式数据可通过U盘单次结果拷贝备份，亦可一段时间的结果全部拷贝方便快捷ConfidentialEase of Use 使用简便 人性化简易操作界面 复杂功能，简易掌握Confidential运行仪器 直观的主菜单 所有测试选项简易排列 所有主要功能的快速进入 更多重要测试程序的快捷方式易学易掌握无需繁琐长时间的培训Confidential密码安全性 密码长度、密码使用次数、密码使用历史、输错密码几次后被锁定等多项设置的组合 电子签名需要高度安全的密码管理 (21 CFR 11)21 CFR 11要求的所有设置项被严格实施Confidential打印机选项USB portComputernetworkCable orwirelessPDF or XMLConfidential外部打印机 可用USB外接打印机或者网络中的外接打印机 打印机语言为 HP PCL 5e或者更高型号 可打印成PDF或者XML格式多种灵活方式进行打印机的连接或者数据的储存Confidential自动化操控功能通过OPC服务器的全自动控制（普通网络）通过Fieldbus的全自动远程控制（利用Profibus适配器与PLC连接）具备与冻干机上的PLC控制器