钙拮抗剂大全

1、精选优质文档-倾情为你奉上钙拮抗剂尼卡地平目录 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞内，减少胞内钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。1 钙拮抗剂概述1.1 钙拮抗剂的分类 钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）及电压依赖的钙通道（

2、VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学及药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。 表1 选择性钙拮抗剂分类选择性钙拮抗剂第一代第二代第三代苯烷胺类(动脉<心脏) 维拉帕米缓释维拉帕米氨氯地平苯二氮卓类(动脉=心脏) 硫氮卓酮缓释

3、硫氮卓酮拉西地平二氢吡啶(动脉>心脏)硝苯定平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控释硝苯定平 乐卡地平1.1.1 第1代钙拮抗剂 第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。1.1.2 第2代钙拮抗剂 第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。但其药代动力学或药效学性能还不很理想。如:(1)抗高血压作用在24小时内有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对

4、于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。1.1.3 第3代钙拮抗剂 克服了第1代和第2代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用，因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。其最重要的特征是不因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。二氢吡啶类中氨氯地平和拉西地平是第3代钙拮抗剂的最好代表。1.2 钙拮抗剂的药理作用理论上钙离子对细胞的多种生理和生化的影响，应有广泛的作用，但现有的钙拮抗药主要影响心血管系统，对其它组织细胞影响较小，这可能与心血管细胞膜上L-型钙通道密度较高有关。其作用主要阻滞钙离

5、子内流，使细胞内的钙离子减少，从而引起各种作用。1.2.1 对心脏的影响1） 负性肌力的作用：钙拮抗剂在动物实验中，对整体心脏及离体心脏都呈现负性肌力作用。CCA可以阻滞经钙通道的钙离子内流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。2）负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结及房室结的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速，其减慢心律的作用在

6、整体动物常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时，其能量发生代谢障碍，使心肌细胞各项功能减退。又由于钠泵、钠抑制剂及钙的被动转运加强，使细胞内钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞内的钙量，避免细胞凋亡而保护心肌。它们还有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平>维拉帕米>地尔硫唑，这直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节膜热力学特性有关，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有报道认为，nifedipine介导的冠状动脉舒张作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖的机制。此外

7、，amlodipine和血管紧张素转化酶抑制剂合用有协同效应，增强对方NO释放效应。除了细胞内的直接作用外，amlodipine释放NO的作用可能和血管紧张素转化酶抑制剂类似，通过对激肽的形成起调节作用，这种NO释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备及微血管的结构重建。1.2.2 对血管的作用1）钙拮抗药可以阻滞钙离子内流，能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒张大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒张脑血管的作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒张其他外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周痉挛性疾病如

8、雷诺病。3）保护血管内皮功能：研究表明，CCA对血管内皮细胞功能有明显的保护的作用，可能是通过防止缺氧产物损害内皮，还可抑制内皮诱导的巨噬细胞激活，减少氧自由基的释放。还有研究认为，CCA可增加NO的释放。4）钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉及肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需钙调蛋白和2+，当细胞内2+降低时， MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。大量实验证明，2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞内，松弛平滑肌。CCA可以增加动脉顺应性。1.2.3 抗动脉粥样硬化作用近

9、年的研究结果证实，钙离子参与了AS的形成。钙拮抗剂具有保护内皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的内皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成及对抗血小板聚集的作用。在动物试验模型中，各类CCB都抑制粥样硬化的形成。近期Nayler发现amlodipine也能减少动物模型粥样硬化形成，并呈剂量依赖性，虽然不影响血脂代谢，但能明显减少主动脉含量。如伴有amlodipine治疗则50%猴完全无粥样硬化形成。Opatil推测除了降血压减少内皮受损，减少细胞内钙沉淀外，CCBs在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉及以下一些因素:

10、延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对内皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的内皮功能异常；增强涉及清除LDL的LDL受体蛋白表达。CCBs在人类动脉粥样硬化临床防治方面，是否具有显著疗效仍有争论，目前认为至少部分CCA如nifedipine能减少早期病变的产生和发展，但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。1.2.4 改善组织血流的作用抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。

11、增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞内钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。钙拮抗药降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，并可以改善组织的血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。1.2.5 利尿作用在动物实验中发现CCBs (以DHP类为多)具有利尿和利钠作用，这种作用是否长期存在或是否在长效降压过程中起关键作用，仍有争议。这种现象可能和抑制远曲肾小管细胞上钙敏感钾通道活性，引起钾分泌减少，肾小管腔内正性电位降低而产生Na+被重吸收抑制有关。此外aranifipine在降低自发性高血压大鼠(SHRS)血压的同时，增加其肾血

12、流量，表明肾血管的舒张作用也对尿量的增加起部分作用。最近一项研究表明：高盐摄入时，对盐敏感、不敏感的高血压患者和对盐敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量，而低钠饮食时，尿钠的增加不明显，而且nifedipine利尿利钠作用不伴有肾小球滤过率的增加，也表明了可能是通过肾小管起作用的。此外短效CCBs的低血压作用并不依赖利钠作用，主要是舒张血管的结果，但是利钠作用会进一步增加低血压的程度。1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量CCA口服吸收率高，均超过90%；存在明显的肝首过消除效应，蛋白结合率高>90%，表观分布容积较大，且主要经肝代谢后消除，肾脏

13、清除率很低；服药后较快达到峰浓度，早期CCA大多数半衰期较短，新型长效的CCA则克服了血流动力学不稳定的弊端具有更显著的优势。 CCA的控释或缓释剂型：同样的药物，给药途径不同，其吸收速度也不同。表2 常用药物的药理学特点及剂量分类中文药名英文药名商品名举例达峰时间（h）半衰期（h）清除途径血管选择性常用剂量1a硝苯地平Nifedpine心痛定0.5135肝101030mg，3次/天1a尼群地平Nitrendipine尼群地平126.3肝1001020mg，3次/天1a尼莫地平nimodipine尼莫通11.51.7肝、肾（1%）1003060mg，4次/天10mg/支1a氨氯地平Amlodi

14、pne络活喜61245肝、肾（1%）1002.510mg，1次/天1a拉息地平Lacidipine乐息平1.078肝、肾（<1%）10048mg，1次/天1a非洛地平Felodipine波依定12.21114肝100510mg，1次/天1a伊拉地平Isradipine导脉顺1.58.0肝、肾1002.57.5mg，2次/天地尔硫卓Diltiazem恬尔心硫氮卓酮1245肝、肾（13090mg，3次/天10mg/ml，静注维拉帕米Verapamil维拉帕米戊脉安1245肝、肾（140120mg，3次/天5mg/支，静注加洛帕米甲氧维拉帕米甲氧戊脉安2348肝、肾（50mg，23次/天氟桂利

15、嗪西比灵242.45.5肝520mg，每晚一次桂利嗪吲哒帕胺CinnarizineIndapamde脑嗌嗪寿比山钠催离370.53241418肝肝2550mg，3次/天2.55mg，1次/天同样不同剂型其药代动力学也有影响，半衰期较短的药物的普通制剂，需每日给药数次，而且血药浓度时高时低，高时远远超过的最适治疗浓度，低时却远在治疗浓度以下。从药物的血浓度稳态及患者的依从性等方面综合考虑，应尽可能减少给药次数。缓释制剂是通过适宜的方法延缓药物在体内的释放，吸收、代谢以及排泻的过程，从而达到延长药物作用的目的，是按照一级速率释放的药物，释放量先多，随后为非恒速释放，一般缓释剂在一次服药后，在161

16、8小时以后低于有效血药浓度范围。控释剂型是按零级速率释放的药物，即口服后药物平缓释放，达到治疗所需的血药浓度范围，药品在全胃肠系统按时按量主动释放，达到血药浓度稳定，能发挥到疗效超过18小时。经过对部分短效的CCA进行剂型改造后，使其起效变的缓慢，作用时间延长，血浓度波动小，不良反应明显减少。同时用药次数减少，患者易于接受。常用药物的药理学特点及剂量见表2。1.4 CCBs 临床应用1.4.1 心绞痛 随机对照实验结果显示钙拮抗剂和B受体阻滞剂有相同缓解心绞痛和增加运动耐量的作用。二氢吡啶类和非二氢吡啶类同样有效。钙拮抗剂通过改善冠脉血流和心肌耗氧而减少缓减心绞痛的作用。治疗效果与心绞痛的类型

17、和药物种类有关。1）变异性心绞痛或以痉挛为主的心绞痛 钙拮抗剂是一线药物，对于变异型心绞痛：地尔硫卓和维拉帕米的效果最好。硝苯地平对由冠脉痉挛所引起的变异型心绞痛和有ST段抬高的不稳定型心绞痛的疗效最佳。2）充血性心力衰竭的稳定性心绞痛 禁用钙拮抗剂，但新一代的血管选择性二氢吡啶类的可考虑用于左室功能不全的病人。非二氢吡啶类对心肌收缩力和传导有更明显抑制，不应用已有严重的心动过缓，高度房室传导阻滞和病态窦房结综合症的病人。3）劳力型心绞痛 维拉帕米、地尔硫卓和硝苯地平都能部分缓解或减少心绞痛的发作次数和强度，并改善患者对劳动的耐受能力。钙拮抗药与硝酸酯类药物如硝酸异山梨酯，或受体阻断药如普萘洛

18、尔合用，可望获得满意效果。对个别劳力型病人，二氢吡啶类药物可因其外周血管扩张作用强，继发的交感神经活动增高而加重心绞痛的症状。硝苯地平与普萘洛尔合用可避免此缺点，维拉帕米和地尔硫卓则不伴有此缺点。缓释和长效制剂证明可以改善症状和减少心脏不良事件的危险性。在稳定型心绞痛中可以应用长效或缓释的制剂，但最好和受体组滞剂合用。尽管如此，在FACET研究中显示氨氯地平的心血管事件的发生率仍高于福辛普利组，所以其应用有潜在的危险性。4）对于既往有心肌梗死病史和伴有高血压的心绞痛 受体阻滞剂可以明显降低死亡率和脑卒中的危险，但对于不伴有高血压和心肌梗死的慢性稳定性心绞痛病人，二者的疗效是否有显著的差别，结论

19、还未明确。一些小的随机对照实验对比，钙拮抗剂和受体阻滞剂的研究结果提示二者有相同的降低心梗和死亡的危险、改善心绞痛症状和增加运动耐受时间的作用，二者联合用药比单一用药更有用。次外，受体阻滞剂可减轻双氢吡啶类引起的反射性心动过速的副作用。5）不稳定心绞痛和AMI 不宜应用速效类钙拮抗剂。短效制剂如快速起效的心痛定、硫氮锉酮和异博定会增加心梗和死亡危险。因此尽管尚有争议，但一般主张长效制剂治疗不稳定型心绞痛。一项回顾性的分析显示冠心病合并高血压用短效的硝苯地平，地尔硫卓和维拉帕米治疗，可以使心肌梗死的危险性增加31%、63%、61%。一项16个研究的荟萃分析显示，用中短效的硝苯地平治疗心肌梗死和不

20、稳定型心绞痛患者，死亡率有随剂量增加的倾向1.4.2 心律失常钙拮抗剂可做为类抗心律失常药物，常用药物的有维拉帕米和地尔硫卓，它们延长房室结有效不应期，有效地终止维拉帕米敏感的室速。由于负性肌力作用较强，因此在心功能不全时不宜选用。维拉帕米和地尔硫卓治疗阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致的心律失常有良好的效果；还可治疗房颤和房扑，有效的拮抗洋地黄所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的心律失常或由冠脉痉挛所致的室性心动过速及室颤。硫氮作酮和异博定能减慢房室传导，常用于治疗房颤和伴有心房扑动的心绞痛的病人。硫氮锉酮和B受体阻滞剂合用增加了传导阻滞或损害左室的功能，要特别警惕，老年人已有心动过缓或

21、左室功能不良的病人最好不要用这两种药物。硝苯地平由于具有反射性加速心律的作用，因此不用于治疗心律失常。常用药物有1.维拉帕米:用于控制房颤和房扑的心室率，减慢窦速。口服80120mg、1次/8h，可增加到160mg、1次/8h，最大剂量480mg/d。老年人酌情减量。静注用于终止阵发性室上性心动过速(室上速)和某些特殊类型的室速。剂量510mg/510min静注，如无反应，15min后可重复5mg/5min。2.地尔硫卓:用于控制房颤和房扑的心室率，减慢窦速。静注负荷量1525mg(0.25mg/kg)，随后515mg/h静滴。如首剂负荷量心室率控制不满意，15min内再给负荷量。静注地尔硫应

22、监测血压1.4.3 高血压钙拮抗剂治疗原发性高血压主要是通过阻滞细胞浆膜的钙离子通道，松弛周围动脉的平滑肌使外周血管阻力下降而发挥作用。其降压迅速，作用稳定，可用于治疗各种高血压。1）钙拮抗剂治疗高血压的优点 在高盐摄入时仍然有降压疗效。非固醇类消炎镇痛药不影响疗效；较少有治疗禁忌症；对血脂血糖无明显影响；长效制剂的降压谷峰比值无剂量依赖性。长期控制血压的的能力和服药的依从性好。主要是开始治疗阶段有反射性交感活性增强。在老年高血压合并稳定性心绞痛尤为适用。因为对传导功能及心肌收缩力的负性影响，非二氢吡啶类钙拮抗剂禁用于心脏传导阻滞和心力衰竭。但由于有诱发猝死之嫌，速效类钙拮抗剂的应用逐渐减少，

23、而提倡用长效制剂。但价格低廉，落后及贫困地区仍不适为可选择的药物。钙拮抗剂起效迅速而强力，长效具有较高的降压谷峰比值有较长的作用时间，在中重型老年人高血压具有较高的疗效。2）钙拮抗剂高血压急症应用 在口服短效硝苯地平已广范应用与高血压 急 症、重度高血压伴有慢性肾功能衰竭、围手术期高血压和妊娠高血压的治疗。硝苯地平几乎不经颊黏膜吸收，但胶囊破坏后可迅速经胃肠道吸收。硝苯地平直接扩张小动脉，降低周围血管阻力。给药后5-10min可出现血压下降，30-60min起到最大作用，作用维持6h左右。但这一治疗方法有有其不安全性。给药后血压迅速下降可能诱发脑、肾和心肌缺血，有致死的报道。有器质性心血管病和

24、靶器官损害的老年高血压病人更不能耐受动脉血压的快速过度下降。由于难于对硝苯地平的降压结果进行精细调节，因此对于高血压急症和次急症不宜再用硝苯地平。3）钙拮抗剂在降压治疗中的地位近年来有关钙拮抗剂的循证医学实践和争议 Fleckenstein在1969年提出钙拮抗概念并对第一代钙拮抗剂做了系统研究，70年代后CAS试用于心绞痛、心律失常、肥厚性心肌病，肺动脉高压、哮喘、痛经等。直到70年代末才在国内外用于高血压，由于它降压明显，不恶化脂质与糖代谢，不改变胰岛素敏感性，无水钠潴留，长期用无耐受且价廉易得，广泛用于世界各地及我国。CCB自80年代尤其90年代后进行了大量CCB降压随机对照试验，估计在

25、例以上，已报告的至少52398例，其中包括在中国进行的研究， 已发表的结果证明(A1级证据):1.CCB可明显降低各年龄组，经典及纯收缩期高血压，并减少中风、总心血管事件，心性死亡及总死亡，不增加一般死亡及肿瘤，Syst-Eur表明可减少心绞痛，搭桥及介入治疗；2.中国研究证明，结合HOT试验提示东方人对CCB反应更好，耐受更佳；3.研究结果不支持Furberg，等提出的CCB可增加冠脉事件与冠心病死亡，但因冠脉事件发生较少(尤其中国)尚需积累更多资料；4.已有结果表明CAs不影响肿瘤发生及死亡，不影响或改善总死亡，提示WHO/ISH及中国新指南推荐CAs及ACEIs为一线药物是科学正确的；5

26、.东方人(包括中国)不同于西方及美国，中风仍为人群首要或前三位死因，出血不少于缺血性中风，中风仍高于冠心病数倍。Syst-China中风为心肌梗死9倍，CCB对中风的突出效益更值得重视。STONE ， Syst2China ， Syst2EUR ， HOT， INSIGHT，NORDILL ， MIDAS ， ELSA 等试验均证明CCB是有效和安全的，CCB 减少卒中的效果优于其他类，且兼有抗动脉粥样硬化的作用。但是在减少冠心病事件和心衰方面，CCB 确实不如ACEI、利尿剂和受体阻滞剂。JNC 7对CCB 评价 新指南采纳了ALLHAT、LIFE 等临床试验和BPLT前瞻性荟萃分析的最新证

27、据，既强调了利尿剂的基础治疗地位，又肯定了CCB、AC EI在降压治疗能有效减少心、脑血管病。需要指出，新指南对CCB的评价不同于JNC6。JNC6 实际上并未对长效CCB 治疗高血压作总体评价(除了治疗老年单纯性收缩期高血压) ，因为当时长效CCB 治疗高血压的一些临床试验还正在进行之中。由于在ALLHAT研究中，长效CCB 的安全性不仅再次得到证实，而且在不同的患者群(冠心病、糖尿病、高龄老年人、不同种族) 显示出疗效的一致性，因此JNC7 肯定了长效CCB 的治疗地位，这对美国临床医师改变观点尤为重要。1.4.4 急性心肌梗死（AMI）钙拮抗剂不做为一线用药。临床实验的研究证实，无论是A

28、MI早期还是晚期、Q波或非Q波性心肌梗死，是否合用受体阻滞剂，给予速效硝苯地平不能降低再梗死率和死亡率，对部分患者甚至有害，这可能与反射性的增加心率，增加心脏收缩力和降低血压有关。因此，在AMI常规治疗被认为不被使用的药物。但也不是绝对的。(1)地尔硫卓:对于无左心衰竭临床表现的非波AMI患者，服用地尔硫卓可以降低再梗死发生率，有一定的临床益处。AMI并发心房颤动伴快速心室率，且无严重左心功能障碍的患者，可使用静脉地尔硫卓，缓慢注射10mg(5min内)，随之以515µg·kg-1·min-1维持静脉滴注，静脉滴注过程中需密切观察心率、血压的变化，如心率低于55次

29、/min，应减少剂量或停用，静脉滴注时间不宜超过48，AMI后频发梗死后心绞痛者，以及对受体阻滞剂禁忌的患者使用此药也可获益。对于AMI合并左心室功能不全、房室传导阻滞、严重窦性心动过缓及低血压(90mmHg)者，该药为禁忌。(2)维拉帕米:在降低AMI的死亡率方面无益处，但对于不适合使用受体阻滞剂者，若左心室功能尚好，无左心衰竭的证据，在AMI数天后开始服用此药，可降低此类患者的死亡和再梗死复合终点的发生率。该药的禁忌证同地尔硫卓。1.4.5 心力衰竭钙拮抗剂是一类特殊的血管扩张剂，它们具有扩张全身和冠状动脉循环的阻力型动脉血管的作用。这些作用在理论上应可改善心脏作功和缓解心肌缺血，但对照的

30、临床试验未能证实这些可能的有益作用。临床试验结果中很多钙拮抗剂短期治疗时可导致肺水肿和心原性休克，长期应用使心力衰竭患者心功能恶化和死亡的危险性增加。不良反应被归因于可能是这些药物抑制心脏收缩和激活内源性神经内分泌系统的作用。临床上应用钙拮抗剂未改善心 力衰竭患者的症状或提高其运动耐量，但这些机制的重要性仍不明确。使用缓释剂型或长效药物或使用血管选择性药物可减少这些对心力衰竭的恶化作用，但这两种途径均未能成功地预防与使用钙拮抗剂相关的心血管并发症的发生。近来的研究集中于评价更新的钙拮抗剂(即氨氯地平和非洛地平)对心力衰竭的作用。已完成的大规模临床试验：PRAISE (Prospectiv Ra

31、ndomized Amlodipine Survival Evaluation) 试验中，缺血或非缺血性心肌病伴严重(NYHA 心功能B/ 级) 心力衰竭患者1153例，在常规治疗的基础上随机分组接受安慰剂或氨氯地平(10mg/d) 治疗633个月(平均1318个月) 。氨氯地平对主要终点(总死亡率和主要心血管事件住院的复合危险) 影响为中性，但有降低总死亡率的趋势( P = 0.107) 。在V2HeFT(Vasodilator2Heart Failure Trial ) 中，因缺血或非缺血性心肌病的轻至中度心力衰竭患者450例，在常规治疗基础上，被随机分组接受安慰剂或缓释非洛地平(10 m

32、g/d) 治疗339 个月(平均18个月)。非洛地平对运动耐量或总死亡率无作用。但致死的事件数较少，因此该试验不能评价非洛地平对生存率的真正作用。钙拮抗剂在心力衰竭治疗中的应用要点：1）由于缺乏CCB治疗心力衰竭疗效证据，该类药物不宜用于心力衰竭治疗。2） 考虑用药的安全性，即使用于治疗心绞痛或高血压，在大多数的心力衰竭患者应避免使用大多数的钙拮抗剂。在现有供临床应用的钙拮抗剂中，只有氨氯地平和非洛地平有临床试验显示长期用药的安全性，氨氯地平对生存率无不利影响。其运动耐量，短期和长期使用这类药物治疗可导致严重的不良心血管反应。 3） 尽管所有的钙拮抗剂都对心力衰竭可能有不良作用，但它们的药理作

33、用有所不同。有些钙拮抗剂更选择性地作用于周围血管，对心脏的抑制可能相对较轻，而另一些可能直接对抗在心力衰竭进展中可能起作用的分子机制。这些药理学差异在心力衰竭患者的临床意义仍有待明确。尽管治疗未能缓解，它可减少细胞浆内钙离子的浓度，改善心肌的舒张和舒张期的功能，并能减少后负荷，减少心肌肥厚。这些作用针对舒张功能异常的病理生理机制。尽管有一定程度的负性肌力作用，维拉帕米和地尔硫卓可通过减慢心律而改善心肌的舒张功能。临床可用治疗舒张性心力衰竭，但在收缩性心力衰竭，它没有地位。1.5 钙拮抗药的不良反应 总的说来，钙拮抗药是比较安全的，但由于这类药物作用广泛，选择性相对较低，故其副作用仍不容忽视。不

34、良反应与其钙拮抗作用，扩张血管以及心肌抑制等作用有关。外周水肿和便秘几乎是所有钙拮抗剂常见副作用，低血压和加重充血性心力衰竭也时有发生，副作用还包括头痛、头晕，虚弱无力等。钙拮抗剂所引起一般不良反应如下： 1、 体位性低血压：并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢，可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量。 2、 心动过速：为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。 3、 头痛、颜面潮红、多尿：为

35、药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。 4、 便秘：为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。 5、 胫前、踝部水肿：外周水肿所有钙拮抗剂常见副作用。三种药物均可引起外周水肿，但并非水钠潴留所致，而是反映毛细血管血流不平衡，临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状。 6、 心动过缓或传导阻滞：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的

36、患者，禁止使用非双氢吡啶类钙拮抗剂。 7、 抑制心肌收缩力：多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。 8、 皮疹和过敏反应：发生率很低，出现后应停药。 9、其他罕见不良反应。2 钙拮抗剂-尼卡地平 尼卡地平是第二代钙拮抗剂，英文名称：Nicardipine 化学名称：2,6二甲基-4-(3硝基苯基)-1,4二氢吡啶-3,5二羧酸-3-(N-苄基-N-甲氨基)-乙酯-5-甲酯盐酸盐。化学结构式：分子式：C28H20N3O6·HCl   

37、0;   分子量：515.99本品为淡黄色粉末或黄色结晶性粉末，无臭，几乎无味。在甲醇中溶解，在乙醇、三氯甲烷中略溶，在水中或乙醚中几乎不溶，在冰醋酸中溶解。片剂微黄色或为糖衣片。胶囊剂内容物为淡黄色球形颗粒。注射剂为淡黄色的澄明液体。2.1 药理作用（1） 本品为钙通道阻滞剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制心肌与血管平滑肌的跨膜钙离子内流而不改变血钙浓度。具有高度的血管选择性，对血管平滑肌的钙离子拮抗作用强于对心肌的作用；（2）动物实验中本品扩张冠状血管平滑肌。可增加慢性稳定型心绞痛患者的运动耐受量，减少心绞痛发作频率；（3）降低人体外周血管阻力，使血压下降，可降低

38、轻、中度高血压患者的收缩压与舒张压，但是不改变血压的昼夜节律变化。此作用在高血压患者大于正常血压者，降压时有反射性心率加快和心肌收缩性增强；（4）本品增加心脏射血分数及心排血量，左室舒张末压改变不多；（5）可短暂增加尿钠排泄；（6）阻滞慢钙通道而不影响快钠通道。麻醉狗实验表明本品扩张冠状动脉并增加局部心肌血流量，但不影响房室传导。2.2 毒理研究尼卡地平具有致癌、致突变和生殖毒性，大鼠分别每日给尼卡地平5mg/kg、15mg/kg或45mg/kg，两年后的结果表明，甲状腺增生和瘤形成（滤泡状腺瘤/肿瘤）随剂量的增加而增加。对大鼠的研究显示这些结果与尼卡地平诱导的血浆甲状腺素（T4）水平降低有关

39、，伴随血浆促甲状腺素（TSH）水平的升高。TSH的缓慢增加可引起甲状腺高度兴奋。饮食缺碘的大鼠给尼卡地平一个月，出现甲状腺增生，可通过补充T4防止该现象。小鼠每日给尼卡地平100mg/kg，18个月后未发现任何组织的瘤形成和甲状腺改变。狗每日给尼卡地平25mg/kg，一年后未见甲状腺病理改变；未发现尼卡地平影响人的甲状腺功能（血浆T4和TSH）。在对微生物指示菌进行的生殖毒性试验、小鼠和仓鼠的微核试验或仓鼠的姐妹染色单体交换试验中均未发现尼卡地平有致突变作用。雄性大鼠和雌性大鼠口服尼卡地平100mg/kg未见生殖能力损伤。2.3 药代动力学尼卡地平片剂本品口服吸收完全，20分钟后血中可测得，血

40、药浓度峰值出现于服药后0.52小时（平均一小时），餐后服用血药浓度降低。由于饱和肝脏首过代谢，呈非线性动力学特征。口服20mg、30mg和40mg（一日3次）稳态时的达峰浓度分别为36ng/ml、88ng/ml和133ng/ml，且个体差异较大。每日给药3次，23天后血药浓度达稳态，稳态时的血药浓度比单剂量给药时高2倍，平均消除半衰期8.6小时。口服30mg稳态时的生物利用度为35%。本品的血浆蛋白结合率高（>95%），在不同种属动物间相近。在肝脏广泛代谢，60%从尿中排出，35%从粪便排出，尿中检测到的原型药物小于1%。给药后48小时内回收的药物总量为90%。不诱导自身代谢，也不诱导肝

41、微粒体代谢酶。由于本品在肝脏广泛代谢，血药浓度水平受肝功能变化的影响。严重肝功能失常患者的体内药物浓度高于正常受试者，半衰期明显延长。在肾功能不全患者（基线血肌酐浓度1.25.5mg/dl）体内的血药浓度高于健康受试者。口服30mg（一日3次）达稳态时，肾功能不全患者的Cmax和AUC比健康受试者高2倍。据资料报道，健康男性成年人按0.010.02mg/kg盐酸尼卡地平静脉给予后，消除半衰期为5063分钟。尿内主要代谢物为M-11结合。2.4 药物相互作用 本品与下列药物合用时应慎重：1降血压药会加剧降血压药的效果。2阻滞剂充血性心力衰竭患者有时会呈阴性变力作用。3西米地丁会使本品的血药浓度上

42、升。4地高辛会使地高辛的血药浓度升高。5芬太尼麻醉与阻滞剂合用时，有时会出现低血压。6环胞素会使环胞素的血药浓度上升。7苯妥英钠（会使苯妥英钠的血药浓度上升，引起神经性中毒症状。8硝苯呋海因，有报告指出，使用其它钙拮抗剂的动物实验中，观察到心室纤维性颤动。9硝酸甘油，有报告指出，出现过房室性传导阻滞。物理特性及药代动力学具有水溶性对光稳定性T1/220-40min，肝脏代谢，代谢产物不具活性仅21%代谢产物肾排泄适合于静脉给药 及持续给药降压机制主要抑制钙内流扩张周围血管 冠状动脉、脑动脉、肾动脉降压平稳确切降压幅度25-30%改善靶器官的血液灌流。减轻后负荷改善心功能保护血管、心肌及脑神经细

43、胞排钠利尿作用 给药方法给药速度是 0.56mg/kg/min。主要副作用 心率一过性增快，发生率为1.8%图2.1尼卡地平作用机制2.5 尼卡地平合成方法 2.5.1 酯化法合成以间硝苯啶为原料，在甲醇中用氢氧化钠水溶液进行部分水解 ， 生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-间硝基苯基-1、4-二氢吡啶-5-羧酸， 在本法的水解条件下，未分离到4的完全水解物。5在三乙胺或DCC存在下可分别与氯代烃6、醇7合成1。 ；或将5与三氯氧磷反应生成酰氯8，再与7生成l 。合成路线如上页所示。三乙胺法和DCC法均较酰氯法好。对比三乙胺法和DCC法， 前者原料来源方便、价格便宜、毒性小， 并且5和6是等摩

44、尔数反应，产物容易提纯；而后者7的摩尔数为5的3倍 产物不易提纯。本文采用三乙胺存在下经酯化法合成：1、 合成3-甲基羰基- 6-二甲基-4-间硝基苯基-l，4- 二氢吡啶-5-羧酸。将4 35g(001mo1)与甲醇56ml混合，搅拌下加入氢氧化钠32g(008 mo1)与水11 ml配成的溶液，于70剧烈搅拌l0h，减压蒸出甲醇20 30ml，加水200ml，滤除未反应的4约04g，脱色，用1mol/L盐酸酸化至pH 25， 析出固体，过滤，水洗，于燥得产品21 g，收率70%。甲醇重结晶得浅黄色针状结晶，mp 202204 。二、合成盐酸尼卡地平(1·HCI) 将5 3.3g(

45、0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加热回流2h，减压蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol/L盐酸至pH 2，分出氯仿层，水洗，无水硫酸钠干燥， 蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黄色固体 过滤，干燥得l·HCI粗品3.2 g，收率63。粗品重结晶，mp 181183。2.5.2 硝基苯甲醛法合成将间硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在异丙醇中加热反应, 反应毕, 浓缩、冷却结晶, 过滤后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亚甲基) 乙酰乙酸酯再与3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加热回流, 反应毕，减压浓缩, 冷却放置滤出结晶得硝苯氯乙

46、啶。将硝苯氯乙啶再与N-甲基苄胺、甲苯, 回流反应, 反应毕。冷却, 加氯仿稀释, 用2mol / L 盐酸液洗涤,有机层再用水洗两次, 氯仿层用无水硫酸钠干燥,过滤, 浓缩, 浓缩物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5下搅拌, 放置过夜, 过滤得粗品, 过经精制而得酸盐尼卡地平。2.5.3 乙酰乙酸甲酯法一、N一甲基苄氨乙醇(1)的制备 将100g氯乙醇加入到1000ml三口反应瓶中，开动搅拌，缓慢加入170g N-甲基苄胺，升温至8090，保持反应4h。反应完毕，向反应液中加入25 碳酸钠溶液调pH值为99.5，继续搅拌0.5h，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层。水层用甲苯提取三次，合并有机

47、层。减压蒸馏有机相，回收甲苯，收集138146/18622128Pa馏分，为白色或淡黄色油状液体，即为产品（1），密度1017mg/cm(20"C)，折射率1.5268(20)收率65%。二、乙酰乙酸(N一苄基一N一甲基)氨基乙醋(2)的制备 将280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g浓硫酸依次加入至1000ml三口反应瓶中，加热至沸，保持反应2h。然后把回流改为蒸馏，将反应产生的甲醇用甲苯带出。反应完成后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗二次，用水洗至中性，减压蒸馏有机相收集140148/23 133Pa馏分，为淡黄色油状液体，即为产品1，密度107mg/cm3。(20

48、)，折射率1515(20)，收率71%。2.6 尼卡地平其他领域应用及前景2.6.1 尼卡地平印迹聚合物尼卡地平为二氢吡啶类钙拮抗剂 可防治高血压病 并在其它心脑肾血管病变防治中具有重要地位由于药物制备过程中不可避免的或人为的加入一些其它物质 因此 探索对药物具有选择性的新的分离分析材料和方法具有十分重要的现实意义 分子印迹技术是基于分子识别的研究基础上发展起来的一种新的功能性聚合物合成技术 其关键是制备对印迹分子具有特异选择性的聚合物 该技术对模板分子的分子结构具有构效预定性 特异识别性及广泛的实用性 目前在手性化合物分离 环境分析 生物模拟传感器 模拟酶催化 临床药物分析和膜分离技术等领域

49、展现了良好的应用前景。以下主要研究了尼卡地平印迹聚合物的合成方法 确定了合成聚合物的最佳条件 根据方程分析了尼卡地平印迹聚合物的结合特性 探讨了溶液中尼卡地平与功能单体的结合机理 考察了印迹聚合物对底物的识别性能 研究了不同温度下尼卡地平印迹聚合物的结合位点的离解常数 实验显示 该分子印迹聚合物有较好的识别性和选择性为尼卡地平药物的富集分离与检测探索了一种新方法一、标准溶液及标准曲线以甲醇为溶剂的尼卡地平、非洛地平标准溶液浓度（m mol/L）：2.5×10-3、5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0&#

50、215;10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2；尼非地平溶液浓度（·）为：5.0×10-3、1.0×10-2、1.5×10-2、2.0×10-2、3.0×10-2、3.5×10-2、4.0×10-2、4.5×10-2。以甲醇作参比扫描紫外吸收光谱，分别得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波长为236、237、220.8nm。在此波长下测定吸光度（），由吸光度对浓度（c，m mol/L）作直线回归，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相应的直线方程为：2

51、6.082c+0.0018；19.93c-0.0044；20.808c+0.0272。药物的浓度可将吸光度代入对应直线方程计算求出。二、尼卡地平模板聚合物的合成称取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25mL具塞磨口试管中，加入8mL甲醇振荡溶解，加入0.3444g(4 mmol),MAA于振荡器中振荡2，使模板分子与功能单体充分作用。然后加入交联剂ECDMA0.795g(4 mmol)和20.0mg引发剂AIBN，充分混溶后，转入50mL玻璃安瓿瓶中，通氮脱氧10min，在真空状态下密封，放入水浴振荡器，65下经24h完成反应制得块状聚合物。将制得的块状聚合物烘干研磨后，过200目筛得粒

52、径小于76m的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗涤，至吸光度为零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（NMIP）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。2.6.2 麻醉期间应用 2.6.2.1 防治麻醉手术期间高血压 目前使用尼卡地平的趋势一般有两种情况：较高速率和较低剂量(10g/kg)持续静脉输入或者较高剂量较低速率(20g/kg)输入；根据资料显示，采用这两种剂量所做的对比实验而言，浓度高者(20g/kg)起效快，而且降低术中出现的高血压的趋势比前者明显；浓度低者(10g/kg)起效较慢但两者的降压率并无明显差异，达到最大效应的时间虽然稍有不同，但经统计学处

53、理后差别无显著性。2.6.2.2 冠状动脉旁路移植术(CABG)中的应用 尼卡地平在CABG中使用已经日益广泛，有研究显示，在CABG中同时应用体外循环(CPB)，应用尼卡地平控制血压，观察其降压效果及其对血流动力学的影响，方法是尼卡地平4g/(kg·min)缓慢静脉注射，记录MAP数值及其波动。MAP自80mmHg降至70mmHg，需要时间(2.4+1.1)min，再以尼卡地平缓慢静脉滴注维持MAP在(70±5)mmHg，所需剂量为(1.1±0.5)g/(kg·min)。在施行控制性低血压期间，血压波动不明显而心脏自动复跳的机会要明显增加。CPB后，体

54、循环阻力有明显下降，而心指数显著增加。混合静脉血氧饱和度(SvO)>78。尼卡地平控制性低血压在CABG中应用效果确切。起效迅速、心脏自动复跳率高；停机后心律稳定、不影响机体氧耗，具有非常广阔的应用前景。2.6.2.3 颅脑手术中的应用颅脑手术中高血压的控制一直以来都是各家争论的焦点，由于颅内血管较心血管系统不同的降压机制，尼卡地平更被优先推荐。但实验中，KrossRA应用静脉注射恩纳普利125mg和尼卡地平2mg或拉贝洛尔5mg治疗麻醉中出现的急性高血压，实验结果表明：恩纳普利+尼卡地平组中失败率及不良反应较恩纳普利+拉贝洛尔组略低，但降压效应二者未见明显不同。2.6.2.4用于嗜铬细胞瘤切除术 有报道称嗜铬细胞瘤切除术患者使用尼卡地平，可以获得与酚妥拉明相似的降压效果同时可以很好地控制术中发生的血管收缩，在肿瘤切除后即使发生低血压影响也很有限。嗜铬细胞瘤切除术中