第四章补体系统

1、第四章第四章 补体系统补体系统Jules Bordet (1870-1961),Discoverer of Complement1894 Bordet1894 Bordet发现绵羊抗霍乱血发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌，加热清能够溶解霍乱弧菌，加热5656度度30min30min阻止其活性；加入新鲜非阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。免疫血清可恢复其活性。Ehrlich Ehrlich 在同时独立发现了类似在同时独立发现了类似现象，将其命名为现象，将其命名为补体补体（ComplementComplement）. .l补体补体（complement，C）是存在于人或脊椎动物血清是存

2、在于人或脊椎动物血清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质。l因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称因其是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件，故被称为补体。为补体。l又因其是由近又因其是由近40种种可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的可溶性蛋白质和膜结合蛋白组成的多分子系统，故称为补体系统多分子系统，故称为补体系统。一、一、 补体系统的组成和命名补体系统的组成和命名（一） 组成1.1.补体系统的固有成分：补体系统的固有成分： C1q C1r C1sC1q C1r C1s、C4C4、 C2 C2、C3C3、C5C5C9C9；B B、D D 2.2.补体调节蛋白：补

3、体调节蛋白：C1C1抑制物、抑制物、P P因子、因子、I I因子、因子、H H因因子等可溶性蛋白和膜结合蛋白子等可溶性蛋白和膜结合蛋白3.3.补体的受体分子补体的受体分子：CR1CR1CR5CR5、C3aRC3aR、C5aRC5aR等等 （二） 命名1. 参与经典激活途径的固有成分参与经典激活途径的固有成分（包括膜攻击（包括膜攻击复合物组分）复合物组分） 以以“C”表示，如表示，如“C1，C2，C9”。 2. 替代激活途径的固有成分替代激活途径的固有成分 以因子命名，用大以因子命名，用大写英文字母表示，如写英文字母表示，如B、D、P因子等。因子等。3. 补体调节蛋白补体调节蛋白 根据其功能命名

4、，如根据其功能命名，如C1q抑制物、抑制物、C4结合蛋白等。结合蛋白等。4. 补体受体补体受体 则以其结合对象来命名，如则以其结合对象来命名，如C1qR、C5aR。5. 补体活化的裂解片段补体活化的裂解片段 l一般在该成分的符号后加小写字母表示，如一般在该成分的符号后加小写字母表示，如C3a、C3b。l具有具有酶活酶活性的成分或复合物在其符号上加一性的成分或复合物在其符号上加一横线表示，如横线表示，如C1，C3bBb，已失活的补体成已失活的补体成分则在其符号前冠以分则在其符号前冠以“i i”表示，如表示，如iC3b。 inactivation 二、补体成分的理化特性二、补体成分的理化特性l1.

5、化学组成均为糖蛋白，多数为化学组成均为糖蛋白，多数为球蛋白，球蛋白，少数几种为少数几种为或或球蛋白。球蛋白。l2.含量约占血清球蛋白总量的含量约占血清球蛋白总量的10%，各成分，各成分中以中以C3含量最高含量最高1300g/ml，D因子含量最因子含量最低低2g/ml。l3.补体系统各固有成分均分别由补体系统各固有成分均分别由肝细胞肝细胞、巨巨噬细胞噬细胞、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。、小肠上皮细胞及脾细胞等产生。l4.固有成份间的分子量差异较大，其中固有成份间的分子量差异较大，其中C1q 最大、最大、D因子最小。因子最小。(410KD,230KD)l5.某些补体成分性质极不稳定，许多理化因某些

6、补体成分性质极不稳定，许多理化因素等均可使补体失活。素等均可使补体失活。如射线、机械振荡、酒精、如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂等胆汁和某些添加剂等. l6.对热不稳定，对热不稳定，56oC、30min即被灭活，即被灭活，010 oC条件下活性只能保持条件下活性只能保持34d。三、补体的结构和功能三、补体的结构和功能1、C1分子的结构和功能分子的结构和功能C1q为为18条肽链组成的胶原蛋白样分子，条肽链组成的胶原蛋白样分子，3条肽链条肽链一组形成一组形成6个亚单位。个亚单位。C1r，C1s均为单链血清蛋均为单链血清蛋白酶。在钙镁离子参与下，一分子白酶。在钙镁离子参与下，一分子C1q与与

7、2C1r和和2C1s形成复合物。形成复合物。C1是经典途径活化的始动分子。是经典途径活化的始动分子。C1q分子的分子的C端球形结构是与端球形结构是与Ig上的补体上的补体结合位点相结合的部位，它的启动可使结合位点相结合的部位，它的启动可使C1r构型改变，成为具有活性的构型改变，成为具有活性的C1r并诱并诱导导C1s的活化，成为具有酯酶活性的的活化，成为具有酯酶活性的C1s,在在 Mg+存在下可启动补体活化的经典途径。存在下可启动补体活化的经典途径。 C1qNC蛋白酶活性区蛋白酶活性区SSC1rC1rNCSSC1sC1r、C1s分子结构分子结构（二）（二） C4的分子结构、裂解片段和功能的分子结构

8、、裂解片段和功能 C4为为3肽链结构肽链结构，分别为，分别为 、 、 链。链。 C4是是C1（C1S)的作用底物之一的作用底物之一 C4C4a C4b 结构图结构图 chain chain参与参与C3和和C5转化酶的形成转化酶的形成过敏毒素过敏毒素结构图结构图参与参与C3和和C5转转化酶的形成化酶的形成过敏毒素过敏毒素l（三）（三）C3l C3为为2肽链结构，分别为肽链结构，分别为 、 链链。l 三条激活途径的汇合点，起枢纽作用三条激活途径的汇合点，起枢纽作用l C3为血清中含量最高的补体成分为血清中含量最高的补体成分C3C3结构以及活化和降解结构以及活化和降解factorfactorCR1p

9、roteases B因子为存在于血清的单链糖蛋白因子为存在于血清的单链糖蛋白。D因子因子Ba（234aa）Bb（505aa）NC蛋白酶活性区蛋白酶活性区C3bC3bBb（C3转化酶）转化酶）（五）（五） C5 C5为为2肽链结构，分别为肽链结构，分别为 、 链链。SSC5转换酶转换酶 C5aC5b过敏毒素过敏毒素参与攻膜复合体的形成参与攻膜复合体的形成（六）（六）C9, 穿孔素穿孔素(Perforin) C9和穿孔素结构类似，均为和穿孔素结构类似，均为单链结构单链结构, N端以亲水性端以亲水性氨基酸为主，氨基酸为主，C端均以疏水性氨基酸为主。被活化后端均以疏水性氨基酸为主。被活化后形成管状结构

10、的多聚体，由形成管状结构的多聚体，由10个以上的单体分子组成，个以上的单体分子组成，可通过其疏水性的可通过其疏水性的C末端插入细胞膜，导致细胞溶解。末端插入细胞膜，导致细胞溶解。NC凝血酶凝血酶亲水区亲水区疏水区疏水区 补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，补体系统的激活是在某些激活物质的作用下，各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式各补体成分按一定顺序，以连锁的酶促反应方式依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故依次活化，并表现出各种生物学活性的过程，故亦称为亦称为补体级联（补体级联（complement cascade）反应反应。一、经典激活途径（传统途径、第一途径）1.主要激活物

11、质主要激活物质 特异性抗体（特异性抗体（IgG或或IgM）与抗原结合形与抗原结合形成的免疫复合物成的免疫复合物 此外，还能直接结合真菌和反转录病毒此外，还能直接结合真菌和反转录病毒 2.参与的固有成分参与的固有成分 C1（C1q、C1r、C1s） C4AgAb复合物复合物C1qC1r、C1s活化活化C1形成形成3.激活过程激活过程（1）识别阶段）识别阶段 C1识别免疫复合物形成识别免疫复合物形成C1酯酶的阶段。酯酶的阶段。（2）活化阶段）活化阶段 形成具有酶活性的形成具有酶活性的C3转化酶（转化酶（C4b2b）和和C5转化酶（转化酶（C4b2b3b）。）。Ag+Ab AgAb复合物复合物C1q

12、rs C1qrsC4C4aC4bC2C4b2C2aC4b2bC3C3bC3aC4b2b3b补体经典激活途径示意图补体经典激活途径示意图C5 C5bC5aCa2+Mg2+小结小结：经典途径的：经典途径的几个特点：几个特点： 1 1 抗原抗体特异结合活化抗原抗体特异结合活化 2 2 反应顺序为反应顺序为C1qrs-C4-C2-C1qrs-C4-C2-C3-C3-C5-C6-C7-C8-C9C5-C6-C7-C8-C9 3 3 产生产生3 3个转化酶：个转化酶：C1C1酶酶, C3, C3转化酶，转化酶，C5C5转化酶转化酶 4 4 产生产生3 3个过敏毒素，个过敏毒素，C3a,C4a,C5aC3a

13、,C4a,C5a二、旁路激活途径(替代途径、第二途径） 该途径越过了该途径越过了C1C1、C4C4、C2C2，直接激活直接激活C3C3。1.1.主要激活物质主要激活物质 细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷细菌细胞壁成分即脂多糖、肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖等，凝聚的壁酸、酵母多糖等，凝聚的IgAIgA和和IgG4IgG4、眼眼镜蛇毒素等。镜蛇毒素等。2 2. .参与的固有成分参与的固有成分 C3 C3，B B、D D、P P、H H、I I等因子等因子3.3.激活过程激活过程（1 1）生理情况下）生理情况下 C3bC3b和和C3C3转化酶的形成转化酶的形成（2）C5转化酶的形成转化酶的形成激活物激

14、活物 使替代途径从准备阶段过渡到使替代途径从准备阶段过渡到正式激活阶段，为正式激活阶段，为C3bC3b或或C3BbC3Bb提供保护性微提供保护性微环境环境过程过程（3）补体激活的放大补体激活的放大 形成形成C3bC3b正反馈环或称正反馈环或称C3bC3b正反馈途径正反馈途径。补体激活的旁路途径示意图补体激活的旁路途径示意图小结小结：旁路途径的激活旁路途径的激活几个特点：几个特点： 1 天然活化天然活化，LPS等等多糖类物质多糖类物质可促进其活化。可促进其活化。 2 含有一个含有一个C3活化的正反馈调节环路活化的正反馈调节环路。 3 产生产生C3转化酶和转化酶和C5转化酶转化酶 4 C1, C4

15、 和和C2不参与，不参与，B因子、因子、D因子、因子、P因子参与因子参与 5 机体早期抗感染免疫中起作用机体早期抗感染免疫中起作用三、三、MBL途径途径（甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素, mannose-binding lectin，MBL） 该激活途径与经典途径的激活过程相似，但该激活途径与经典途径的激活过程相似，但不依赖抗体、抗原抗体复合物的形成和不依赖抗体、抗原抗体复合物的形成和C1q的参的参加。加。1.主要激活物主要激活物 细菌等微生物细菌等微生物2.参与的固有成分参与的固有成分 C4、C2、C3 无无C1的参与的参与3.激活过程激活过程 甘露糖甘露糖结合凝集素相关丝氨酸丝氨酸蛋白激

16、酶 四、补体活化的共同终末效应四、补体活化的共同终末效应 上述三途径均产生上述三途径均产生C5转化酶，启动补体系统的终转化酶，启动补体系统的终末成分（末成分（C5、C6、C7、C8、C9）的活化，并形成具的活化，并形成具有溶细胞效应的有溶细胞效应的膜攻击复合物（膜攻击复合物（membrane attack membrane attack complex complex ，MACMAC），导致靶细胞的溶解。导致靶细胞的溶解。C5转化酶转化酶C5C6C7C8C9C5bC5b6C5b67C5b6789（MAC） C5a 第三节第三节 补体活化的调节补体活化的调节（一）自身衰变的调节（一）自身衰变的调

17、节 lC3转化酶和转化酶和C5转化酶均易衰变失活，游离的转化酶均易衰变失活，游离的C4b、C3b、C5b也易失活。也易失活。C42复合物中的复合物中的C2b自行衰变，使其不能持续激自行衰变，使其不能持续激活活C3，限制了后续补体成分的连锁反应。，限制了后续补体成分的连锁反应。 （二）调节因子的作用（二）调节因子的作用l1.1.经典途径的调节经典途径的调节l C1C1抑制分子（抑制分子（C1INHC1INH）: :可与活化的可与活化的C1rC1r和和C1sC1s结合，结合，使其失去酶解正常底物的能力。并能有效地解聚与使其失去酶解正常底物的能力。并能有效地解聚与ICIC结合的结合的C1C1大分子。

18、大分子。 抑制经典途径抑制经典途径C3C3转化酶形成转化酶形成l C4C4结合蛋白（结合蛋白（C4bpC4bp）与补体受体与补体受体1 1 （CR1CR1）l I I因子因子 可裂解可裂解C3bC3b、C4bC4bl 膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（MCPMCP） 促进促进I I因子介导的因子介导的C4bC4b裂解。裂解。l 衰变加速因子（衰变加速因子（DAFDAF） 可同可同C2bC2b竞争与竞争与C4bC4b的结合。的结合。lC4bp通过其与通过其与C2竞争竞争C4b,抑制抑制C3转化酶的形成。促进转化酶的形成。促进I因子对因子对C4b的裂解。有的裂解。有C4bp存在时，存在时，I因子可将因子可将

19、C4b的的a链完全裂解链完全裂解 .lCR1具有外源性及内源性活性,既可灭活组装于非自身细胞膜上的C3/C5转化酶,也可灭活自身细胞膜上形成的C3/C5转化酶.2.2.旁路途径的调节旁路途径的调节 抑制旁路途径抑制旁路途径C3C3转化酶的形成（转化酶的形成（H H、I) I) H、CR1和和DAFDAF均均竞争性抑制竞争性抑制B B因子与因子与C3bC3b结合；结合；阻止阻止C3b与与B因子或因子或Bb的结的结合，从而阻止了替代途径合，从而阻止了替代途径C3bBb的组装。的组装。I因子因子可裂解可裂解C3b为无活性的为无活性的iC3b；H因子和因子和MCP可促进可促进I因子对因子对C3b的裂解

20、。的裂解。 促进已形成的促进已形成的C3C3转化酶解离转化酶解离 CR1和和DAF可促进可促进Bb从从已形成的旁路途径已形成的旁路途径C3转化酶中解离。转化酶中解离。3 3）对旁路途径的正性调节（）对旁路途径的正性调节（C3bC3b） P因子因子与与C3bBb结结合后发生构象改变合后发生构象改变,可使可使C3bBb半寿期延长半寿期延长10倍倍,加强加强C3转化酶裂解转化酶裂解C3的作用。的作用。3.3.MACMAC形成的调节形成的调节l同源限制因子（同源限制因子（HRFHRF）也称也称C8C8结合蛋白，可干扰结合蛋白，可干扰C9C9与与C8C8结合；结合；l膜膜反应性溶解抑制物（反应性溶解抑制

21、物（MIRL）即即CD59，可阻碍可阻碍C7、C8与与C5b6复合物结合，从而抑制复合物结合，从而抑制MAC形成形成。这两种调节蛋白可能是抑制这两种调节蛋白可能是抑制MAC形成并形成并保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子。重要因子。l许多细胞表面许多细胞表面CR1,MCP,DAF,CD59CR1,MCP,DAF,CD59lS蛋白也称为玻璃连结蛋白蛋白也称为玻璃连结蛋白,它可与它可与C5b、6、7复合物结合复合物结合,并防止并防止C5b、6、7插插入双脂质层细胞膜。入双脂质层细胞膜。第四节第四节 补体系统的生物学作用补体系统的生物学作用一、溶菌、溶细胞作用

22、一、溶菌、溶细胞作用 补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面补体系统激活后，通过级联反应可在靶细胞表面形成许多形成许多MACMAC，导致靶细胞溶解。导致靶细胞溶解。 在在感染感染早期，主要通过旁路途径和早期，主要通过旁路途径和MBLMBL途径，待特途径，待特异性抗体产生后，主要靠经典途径来完成异性抗体产生后，主要靠经典途径来完成。 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用, 并参并参与免疫病理反应。与免疫病理反应。二、调理作用二、调理作用 C3b C3b、C4bC4b和和iC3b可促进吞噬细胞的吞噬可促进吞噬细胞的吞噬作用作用靶细胞靶细胞 氨基端

23、氨基端-C3b-羧基端羧基端 吞噬细胞吞噬细胞 （C3b受体）受体）巨噬细胞、嗜中性粒细胞三、免疫自稳作用三、免疫自稳作用1. 清除免疫复合物清除免疫复合物 补体的存在，可减少补体的存在，可减少IC的产生，并能使已生成的的产生，并能使已生成的IC溶溶解，发挥自身稳定作用。解，发挥自身稳定作用。免疫粘附免疫粘附抗原抗体复合物抗原抗体复合物 C3b/C4b 红细胞、血小板等，形成较大的聚合物，红细胞、血小板等，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬易被吞噬细胞吞噬2. 清除凋亡细胞清除凋亡细胞多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬。多种补体成分可识别和结合凋亡细胞，促进吞噬。C1q、C3b和和iC

24、3b等等 四四 、引起炎症反应、引起炎症反应1.趋化作用（趋化作用（C3a、C5a）吸引吞噬细胞向炎症部位移行、聚集的作用。吸引吞噬细胞向炎症部位移行、聚集的作用。2.过敏毒素作用（过敏毒素作用（C5a、C3a、C4a） 以以C5a的作用最强。能增加血管通透性，引起炎症性充血。的作用最强。能增加血管通透性，引起炎症性充血。3.具有激肽样作用的主要是具有激肽样作用的主要是C2a。 能使小血管扩张,通透性增强,引起炎症性充血和水肿 五、免疫调节五、免疫调节：补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细补体成分可与多种免疫细胞相互作用，调节细胞增殖、分化。不同的胞增殖、分化。不同的C3活性片段可选择性作

25、用于不同淋巴细胞亚群，活性片段可选择性作用于不同淋巴细胞亚群，在免疫调节中发挥重要作用。在免疫调节中发挥重要作用。C3可参与捕捉、固定抗原；可参与捕捉、固定抗原； 补体成分补体成分可与多种免疫细胞相互作用可与多种免疫细胞相互作用,调节细胞的增殖分化；补体参与调节多种免疫调节细胞的增殖分化；补体参与调节多种免疫细胞效应功能细胞效应功能, 如如ADCC作用作用。 杀伤细胞结合C3b后可增强对靶细胞的ADCC作用第五节第五节 补体系统与疾病补体系统与疾病l一、一、 补体的遗传性缺陷补体的遗传性缺陷 1. 补体成分的缺陷补体成分的缺陷 C3无无C3b产生产生,化脓性细菌感染化脓性细菌感染(C3缺乏的患

26、者吞噬细胞的吞噬、缺乏的患者吞噬细胞的吞噬、杀菌作用明显减弱杀菌作用明显减弱) 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 C5C9 影响影响MAC的形成的形成,溶菌能力减弱溶菌能力减弱,G-奈瑟菌感染奈瑟菌感染 C1、C2、C4系统性红斑狼疮等自身免疫病系统性红斑狼疮等自身免疫病 2. 补体调节分子缺陷补体调节分子缺陷 C1INH- C2a 血管神经性水肿血管神经性水肿 常显常显 I因子和因子和H因子因子 C3 大量裂解大量裂解反复细菌感染反复细菌感染循环循环IC的清除发生障碍。患者常可伴有的清除发生障碍。患者常可伴有肾小球肾炎肾小球肾炎。 膜结合型调节分子膜结合型调节分子自身细胞被溶解，红细胞特别敏感自身细胞被溶解，红细胞特别敏感 PNHP X隐性隐性lC1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿1.增高常见于急