一氧化氮呼气测定的临床意义和应用

1、一氧化氮呼气测定的一氧化氮呼气测定的临床意义和应用临床意义和应用 仅供医疗专业人士参考审批编号：415.126,022有效期：2015.9.22-2016.9.21Eur Respir J 2006; 28: 264267 炎症炎症是慢性气道疾病的核心是慢性气道疾病的核心气道疾病共同点：1.症状2.气流受限3.气道高反应正常的支气管正常的支气管有炎症的支气管有炎症的支气管我们需要气道炎症的生物标记物帮助诊断监测 潜在病理学问题潜在病理学问题- 嗜酸细胞或者非嗜酸细胞 ? - 气道高反应性 ? 气道炎症疾病面临的问题气道炎症疾病面临的问题 临床诊断临床诊断- 是咳嗽？ 哮喘? COPD？- 其他

2、气道炎症疾病？ 对治疗的反应性对治疗的反应性- 对ICS 治疗反应好吗？(开始治疗 / 增加剂量 / 减少剂量 )?- 对白三烯受体拮抗剂反应好吗？ABC D Simpson et al Respirology 2006; 11: 54-61A. NeutrophilicB. EosinophilicC. Mixed cellularityD. Paucigranular 气道炎症类型气道炎症类型气道炎症评估气道炎症评估p传统评估方式：u症状u病史u肺功能p炎症评估u有创： 支气管粘膜活检 支气管肺泡灌洗u无创： 诱导痰 激发试验 FeNO内内 容容一、FeNO 预测哮喘患者对ICS的反应性二

3、、FeNO 在慢性咳嗽诊断的作用FeNO - Th2驱动的炎症标记物方便快捷预测患者对ICS的反应性 气道过敏性炎症气道过敏性炎症 Th2驱动驱动 嗜酸性细胞：靠近管腔，基底膜，和破坏相关 肥大细胞：靠近肺部的神经，和AHR相关Allergy Asthma Immunol Res. 2010 Apr;2(2):87-101Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25 FeNOFeNO 显示嗜酸性细胞哮喘患者对激素的反应更佳显示嗜酸性细胞哮喘患者对激素的反应更佳Berry et al. Thorax. 2007;62(12):1043-1049.Noneosinophilic

4、 asthma (n=11)WeekMean FeNO, ppb0088PlaceboP=0.14Eosinophilic asthma (n=12)0088P=0.72Mean methacholine PC20, mg/mLPlaceboMometasone 400 g/d900102030405060708000Week88P=0.003PlaceboP=0.010088PlaceboMometasone 400 g/dMometasone 400 g/dMometasone 400 g/d900102030405060708000.511.522.500.511.522.5FeNO F

5、eNO 协助判断对激素治疗的反应性协助判断对激素治疗的反应性* * FeNO的预测准确性的预测准确性 显著高于传统方式显著高于传统方式Figure reprinted from Smith et al with permission of the American Thoracic Society. Copyright 2011 American Thoracic Society. *Steroid response (fluticasone 500 g/d for 4 weeks) defined as FEV1 increase of 12% or increase in mean mor

6、ning peak flow (over previous 7 days) of 15%. Positive bronchodilator response defined as FEV1 increase of 12% from baseline 15 minutes after albuterol inhalation. Smith et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(4):453-459.FeNOFEV1 bronchodilator responseSensitivity00.250.500.751.001.000.750.500.25

7、0N=52 patients with undiagnosed respiratory symptoms1-SpecificityFeNO 易于早期易于早期发现发现ICS的依从性差的依从性差 Mean FeNO levels were significantly reduced in patients with good ICS adherence* FEV1 levels were not substantially different among adherence groupsSD, standard deviation. *Adherence determined by calcula

8、ting number of doses taken per day/doses prescribed x 100. Good, moderate, and poor adherence defined as 75% adherence, 50% to 75% adherence, or 50% adherence to prescribed medication, respectively.Delgado-Corcoran et al. Pediatr Crit Care Med. 2004;5(1):48-52.1P=0.001P=0.013020406080100120140160180

9、200FEV , % predictedFeNO, ppbMean value SD Good adherence (n= 21)Moderate adherence (n= 9)Poor adherence (n= 11)No steroids (n= 12) FeNO FeNO较比其它指标能更快反应较比其它指标能更快反应ICSICS的有效性的有效性Courtesy of Prof. J. de Jongste, NL FeNOFEV1“FeNO 显示在预测激素的反应性的一致性优于肺量测定，舒张试验，峰流显示在预测激素的反应性的一致性优于肺量测定，舒张试验，峰流速变化以及气道激发试验速变化以

10、及气道激发试验Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615. FeNO值具有很高的阴性排除价值值具有很高的阴性排除价值 Taylor J Breath Res 2012低低FeNO值的患者，对激素治疗有反应的可能性低值的患者，对激素治疗有反应的可能性低 20112011年年ATS:FeNOATS:FeNO临临床指南床指南 在慢性气道炎症疾病慢性气道炎症疾病中，使用使用FeNO检测检测 鉴别鉴别气道炎症气道炎症类类型型（嗜酸粒细胞性气道炎症诊断中使用FeNO） 确定该个体对皮皮质类质类固醇治固醇治疗产疗产生反生反应应的可能

11、性的可能性( (可能因气道炎症而出可能因气道炎症而出现现慢性呼吸道症状的个体中使用慢性呼吸道症状的个体中使用FeNOFeNO检测检测确定其确定其对对皮皮质类质类胆固醇治胆固醇治疗疗反反应应的可能性的可能性） ） 低低 FeNO 水平水平中度中度/增加的增加的FeNO 水平水平*高高 FeNO 水平水平成人成人 25 ppb儿童儿童 25-50 ppb儿童儿童 20-35 ppb成人成人 50 ppb儿童儿童 35 ppb不太可能是嗜酸性细胞炎症不太可能是嗜酸性细胞炎症极可能是嗜酸性细胞炎症极可能是嗜酸性细胞炎症对对ICS治治疗疗反反应应性性不太可能不太可能对对ICS治治疗疗反反应应性性很有可能

12、很有可能2011美国胸科学会（美国胸科学会（ATS） ）FeNO指南指南*Increasing defined as 40% increase from previous stable FeNO level. Chronic cough and/or wheeze and/or shortness of breath for 6 weeks. For example, rhinosinusitis, bronchiectasis, primary ciliary dyskinesia, anxiety-hyperventilation, cardiac disease, GERD, or vo

13、cal cord dysfunction. Dweik et al. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-615.3, Smith AD, Cowan JO, Filsell S, et al. Diagnosing asthma. Comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests. Am j Respir Crit Care Med 2004;169:473-84, Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, et a

14、l. Exhaled nitric oxide. A predictor of steroid response. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:453e9NPV92% PPV82% 47“Normal”Cut point for steroid responsivenessppbFigure in green = optimum cut point160200No steroid responsivenessNPVs 85-95%Steroid responsivenessPPVs 75-85%Olin et al., Chest, 2006Smith

15、 et al., AJRCCM, 2005Pijnenburg et al., Thorax, 2005 FeNO值值47ppb的病人对激素的治疗反应性高的病人对激素的治疗反应性高Increased FENO predicts steroid responsiveness in patients with non-specific respiratory symptomsPC20 AMP (doubling dose shift)Composite symptom scoreFEV1 (percent change)Baseline FENO (ppb)4747Peak flow (perce

16、nt change)Smith et al. AJRCCM, 2005 FeNO47病人病人ICS治疗后治疗后 症状、肺功能及症状、肺功能及AHR均显著改善均显著改善N=52已经使用已经使用ICSICS治疗的治疗的病人，病人，如果还没有得到控制，如果还没有得到控制，增加增加ICSICS剂剂量对患者是否获益量对患者是否获益? ?FeNO仍然可以预测增加ICS剂量对患者是否获益第一次随访第一次随访 对未控制的患者: 增加fluticasone到 1000g/天治疗增加salmeterol治疗第二次随访第二次随访 (一个月后一个月后)对未控制的患者:开始口服激素治疗30mg/天第三次随访第三次随访

17、(二个月后二个月后)研究结束未控制患者数未控制患者数(ACT 20)得到控制的得到控制的患者数患者数(ACT 20)第一次随访第一次随访1020第二次随访第二次随访6537第三次随访第三次随访4937+16 = 53Perez de Llano et al., ERJ, 2010FeNO测定已经使用已经使用ICS治疗的病人治疗的病人 Baseline FeNO (cutpoint, ppb)Sensitivity(%)Specificity(%)PPV(%)NPV(%)209081789225908582923088918891357891868440709490814568949079504

18、3948568Perez de Llano et al., ERJ, 2010经过经过ICSICS治疗的治疗的哮喘患者哮喘患者FeNO30ppbFeNO30ppb，即使即使继续继续增加口服激素增加口服激素治疗治疗，其其临床临床获益可能性低获益可能性低临床控制好的病人，临床控制好的病人，是否还能从加大激素治疗中获益？是否还能从加大激素治疗中获益？ 哮喘管理目标：达到并维持哮喘控制哮喘管理目标：达到并维持哮喘控制Fractional exhaled nitric oxide and forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capaci

19、ty in children with controlled asthma. JY. Yoon, et al. Korean J Pediatr. 2012;55(9):330-3366周后观察结果结果： ：小气道功能改善小气道功能改善, FeNO进进一步一步下降下降 小小 结结-FeNOFeNO值低值低 对于初诊哮喘病人： 排除嗜酸性气道炎症，提示患者从ICS治疗中获益可能性低 经过ICS治疗的哮喘病人： 如果FeNO值低，病人从增加激素剂量的治疗中获益可能性低-FeNO值高值高 对于初诊哮喘病人： 极可能是嗜酸性气道炎症，提示患者从ICS治疗中获益可能性大 经过ICS治疗的哮喘病人： 如果

20、病人依然处于高水平，提示患者继续增加激素剂量的治疗中获益 可能性大二、FeNO 在慢性咳嗽中的诊断价值26慢性咳嗽各种症状和病因重叠使诊断困难慢性咳嗽各种症状和病因重叠使诊断困难CEGAB 慢性咳嗽的常规诊断措施慢性咳嗽的常规诊断措施 病史病史(症状特点，职业，用药与治疗经过，环境等症状特点，职业，用药与治疗经过，环境等) 体检体检(包括五官科等包括五官科等) 胸片胸片/鼻窦片鼻窦片 肺功能肺功能(通气，激发，扩张，弥散等通气，激发，扩张，弥散等) 诱导痰诱导痰 支气管镜支气管镜 食道食道pH值监测值监测 特殊检查特殊检查(咳嗽敏感试验等咳嗽敏感试验等) 病因学诊断流程 慢性咳嗽常见病因Eur

21、 Respir J 2004; 24: 481-492痰痰中中嗜嗜酸酸粒粒细细胞胞(%)CVA/ /EB患者患者嗜酸粒细胞水平嗜酸粒细胞水平高于正常人群高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.34.20.300.40.81.21.62.02.42.83.23.64.0CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽非哮喘性慢性咳嗽 不明原因慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽 慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高4.4正常正常0.3p3%对比FeNO26ppb为嗜酸性嗜酸性气道炎症气道炎症的可能性

22、加大，NPV=85%FeNO差异：慢性咳嗽是否有嗜酸性气道炎症差异：慢性咳嗽是否有嗜酸性气道炎症Pacheco A,et al. Gastroesophageal reflux, airway eosinophilic inflammation and chronic cough. Respirology. 2011;16:9949.40.5ppb FeNO: 变应性咳嗽和变应性咳嗽和CVA、EB的差别的差别Respirology. 2008 May;13(3):359-64FeNO对对EB有很高的阴性预测值有很高的阴性预测值Oh MJ et al. Exhaled nitric oxide

23、measurement is useful for the exclusion of nonasthmatic eosinophilic bronchitis in patients with chronic cough. Chest. 2008 Nov;134(5):990-5. FeNO预测慢性咳嗽对预测慢性咳嗽对ICS的反应性的反应性Hahn, P.Y., T.Y. Morgenthaler, and K.G. Lim, Use of exhaled nitric oxide in predicting response to inhaled corticosteroids for chronic cough. Mayo Clin Proc, 2007. 82(11): p. 1350-5. FeNO可以在不明原因的慢咳患者中 对经验性使用激素提供指导Hsu, J.Y., C.Y. Wang, Y.W. Cheng, and M.C. Chou, Optimal value of fractional exhaled nitric oxide in inhaled corticosteroid treatment for patients with chronic cough of unknown cause. J