第6章-胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药

1、2021/3/261 1 第六章第六章 胆碱受体激动药和胆碱受体激动药和 作用于作用于胆碱酯酶胆碱酯酶药药 第一节第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 (Cholinoceptor agonists)第二节第二节 抗抗胆碱酯酶胆碱酯酶药药 (Cholinesterase, ChE)第三节第三节 胆碱酯酶胆碱酯酶复活药复活药2021/3/262 2一、胆碱受体激动药一、胆碱受体激动药乙酰胆碱乙酰胆碱 (ACh)v作用广泛作用广泛,选择性差选择性差,故无临床应用价值故无临床应用价值v了解了解ACh的药理作用的药理作用有助于掌握有助于掌握拟拟胆碱药胆碱药和和抗抗胆碱药胆碱药的药理作用的药理作用第一节

2、第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药2021/3/263 3乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)受体受体M受体受体分布于分布于副交感神经节后纤维副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞上支配的效应器细胞上N受体受体NM 受体受体 分布于分布于运动神经运动神经 肌肉肌肉接头处接头处NN受体受体 分布于分布于自主神经节自主神经节内内 2021/3/264 4 Ach: 乙酰胆碱乙酰胆碱 NA: 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 传出神经传出神经分类模式图分类模式图自主自主神经神经 2021/3/265 5 Physiological effects激动激动M M、N N受体受体, ,表现表现M M样作用样作用

3、,N,N样作用样作用 1、M样作用样作用: ACh激动激动M-R,v心脏收缩力减弱心脏收缩力减弱,血管扩张血管扩张,血压下降血压下降;v胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋;v腺体分泌增加腺体分泌增加;v眼虹膜的括约肌兴奋眼虹膜的括约肌兴奋(收缩收缩),瞳孔缩小。瞳孔缩小。 2021/3/266 6副交感神经副交感神经兴奋兴奋心脏抑制心脏抑制;血血压下降压下降;胃肠胃肠道平滑肌收道平滑肌收缩缩;腺体分泌腺体分泌增加增加;瞳孔缩小等。瞳孔缩小等。2021/3/267 7 2、N样作用样作用（1）激动）激动NM受体受体 ACh激动运动神经与骨骼肌接头处的激动运动神经与骨骼肌接头处的

4、NM -R, 使骨骼肌收缩。使骨骼肌收缩。（2）激动）激动NN受体受体 ACh激动自主神经节内激动自主神经节内 NN-R,相当于全部自相当于全部自主神经兴奋。主神经兴奋。2021/3/268 8 二、二、M-R激动药激动药毛果芸香碱毛果芸香碱 Pharmacological actions 选择性激动选择性激动M-R,M-R,发挥发挥M M样作用。样作用。特点特点: :对眼及腺体的作用最强对眼及腺体的作用最强2021/3/269 9 1、对眼的作用、对眼的作用(1)(1) 引起缩瞳引起缩瞳(2) (2) 降低眼内压降低眼内压(3) (3) 调节痉挛调节痉挛 2021/3/2610ACh 使瞳孔

5、括约肌收缩使瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小瞳孔缩小;降低眼内压降低眼内压2021/3/2611调节痉挛调节痉挛睫状肌睫状肌M-R-R兴奋兴奋, ,晶状体变凸晶状体变凸, ,屈光度增大屈光度增大; ;近物近物清楚清楚, ,远物模糊远物模糊调节麻痹调节麻痹睫状肌睫状肌M-RM-R阻断阻断, ,晶状体变扁平晶状体变扁平, ,屈光度减低屈光度减低; ;近物模糊近物模糊, ,远物清远物清楚楚2021/3/2612毛果芸香碱调节痉挛毛果芸香碱调节痉挛毛果芸香碱调节痉挛毛果芸香碱调节痉挛调节麻痹调节麻痹2021/3/261313 2、 对腺体的作用对腺体的作用 激动腺体的激动腺体的M-R,使汗腺和唾液腺等分使汗腺

6、和唾液腺等分泌增加。泌增加。 2021/3/261414 Clinical uses 全身用药不良反应多全身用药不良反应多,故一般只用于眼科。故一般只用于眼科。 1、治疗青光眼、治疗青光眼青光眼患者症状是视力减退青光眼患者症状是视力减退,眼内压升高眼内压升高, 严严重可导致失明。重可导致失明。 2、治疗虹膜炎、治疗虹膜炎虹膜发炎时虹膜发炎时,缩瞳药与扩瞳药交替使用可缩瞳药与扩瞳药交替使用可 防防止虹膜与晶状体粘连。止虹膜与晶状体粘连。2021/3/261515 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶胆碱酯酶 (AChE):将将ACh水解成胆碱和乙酸水解成胆碱和乙酸,使其失去生理活使其

7、失去生理活性。水解一个分子性。水解一个分子ACh仅需几毫秒。仅需几毫秒。2021/3/2616抗胆碱酯酶胆碱酯酶药药: 与与ACh一样一样, 也能与也能与AChE结合结合,结合较牢结合较牢固固,水解较慢水解较慢,使使AChE水解水解Ach的的活性受到活性受到抑制抑制,从而导致神经末梢释放的从而导致神经末梢释放的ACh堆积堆积,产产生生拟胆碱拟胆碱作用。作用。2021/3/261717 AChE+ ACh 乙酰化乙酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 AChE 继续发挥作用继续发挥作用(水解水解ACh) -AChE+ 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 结合较牢固结合较牢固 AChE活性受抑活性受抑 ACh 堆积堆积水解

8、 去乙酰化ms水解 较慢胆碱酯酶AChE的变化- 2021/3/261818按与按与胆碱酯酶胆碱酯酶形成形成复合物复合物水解水解的难易程度分的难易程度分: 易逆性易逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明 (Neostigmine)抗抗胆碱酯酶胆碱酯酶药药 难逆性难逆性抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药有机磷酸酯类药 (Paraoxon)2021/3/261919 AChE+ ACh 乙酰化乙酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 AChE 继续发挥作用继续发挥作用(水解水解ACh)-AChE+新斯的明新斯的明 氨基甲酰化氨基甲酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 AChE 减少减少 ACh 堆积堆积-AChE+有

9、机有机磷酸酯磷酸酯 磷酰化磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 AChE几乎没有几乎没有 ACh 大量堆积大量堆积 去乙酰化ms 去氨基甲酰化去氨基甲酰化数小时数天 去磷酰化去磷酰化 不可能数小时数天胆碱酯酶AChE的变化2021/3/262020103页图氨基氨基甲酰甲酰化化磷酰化磷酰化乙酰乙酰化化ACh大量堆积大量堆积ACh堆积堆积2021/3/262121 一、一、 新斯的明新斯的明 (neostigmine) Mechanisms 与与AChE结合结合,形成的氨基甲酰化形成的氨基甲酰化AChE较难水解较难水解,造成造成ACh堆积堆积,表现出表现出ACh的全部的全部作用。作用。2021/3/26222

10、2 Pharmacological effects 特点特点:1、对骨骼肌作用最强、对骨骼肌作用最强 增强骨骼肌收缩作用增强骨骼肌收缩作用2、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强 使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱较弱2021/3/262323 Clinical uses1、重症肌无力（、重症肌无力（首选药首选药） 主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力,表表现为眼睑下垂现为眼睑下垂,肢体无力肢体无力,咀嚼和吞咽困难咀嚼和吞咽困难,严重严重

11、者可出现呼吸困难。者可出现呼吸困难。 新斯的明新斯的明可增强骨骼肌收缩作用。可增强骨骼肌收缩作用。2021/3/2624242、手术后腹气胀及尿潴留、手术后腹气胀及尿潴留新斯的明新斯的明可增强肠蠕动及膀胱张力可增强肠蠕动及膀胱张力,从而促进从而促进排气和排尿。排气和排尿。 3、肌肉松弛药的解毒、肌肉松弛药的解毒有些肌肉松弛药如有些肌肉松弛药如筒箭毒碱筒箭毒碱能竞争性地与运能竞争性地与运动神经和骨骼肌接头处的动神经和骨骼肌接头处的NM R结合结合,但无激动作但无激动作用用,阻碍了阻碍了ACh的肌肉收缩作用。的肌肉收缩作用。新斯的明新斯的明可用于此类药的解毒。可用于此类药的解毒。2021/3/26

12、2525 二、二、有机磷酸酯类有机磷酸酯类 (Paraoxon) 有机磷酸酯有机磷酸酯能与能与AChE牢固结合牢固结合,使使AChE失去活性失去活性,造成体内造成体内ACh大量持久堆大量持久堆积积,对人、畜均有极大危害。对人、畜均有极大危害。 主要用作农业主要用作农业杀虫剂杀虫剂或军事或军事化学毒剂化学毒剂。2021/3/262626 中毒症状中毒症状1、M样作用症状样作用症状（轻度中毒）（轻度中毒）（1）兴奋虹膜括约肌）兴奋虹膜括约肌,因此因此瞳孔缩小瞳孔缩小（2）腺体分泌增加腺体分泌增加,流涎、出汗、支气管流涎、出汗、支气管分分泌物增加泌物增加2021/3/262727（3）平滑肌兴奋平滑

13、肌兴奋,引起支气管痉挛、呼引起支气管痉挛、呼 吸困难吸困难（4）心脏抑制心脏抑制,收缩力减弱、血管扩张、收缩力减弱、血管扩张、血压下降、心动过缓血压下降、心动过缓2021/3/2628282、N样作用症状样作用症状 （中度中毒）（中度中毒） 出现出现肌肉震颤肌肉震颤、抽搐、抽搐,严重者出现肌肉严重者出现肌肉麻痹。麻痹。3、中枢神经系统症状、中枢神经系统症状（重度中毒）（重度中毒）ACh对中枢神经系统对中枢神经系统先兴奋后抑制先兴奋后抑制,出现出现不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭等。等。2021/3/262929 急性中毒机制急性中毒机制1、有机磷酸酯类容

14、易挥发、有机磷酸酯类容易挥发,脂溶性高脂溶性高,可经呼吸可经呼吸道、消化道粘膜吸收道、消化道粘膜吸收,甚至可通过完整皮肤吸甚至可通过完整皮肤吸收进入体内。收进入体内。2、有机磷酸酯类与、有机磷酸酯类与AChE进行进行共价键结合共价键结合,形形成不易分解的成不易分解的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶,造成造成ACh大量大量堆积堆积,引起中毒症状。引起中毒症状。2021/3/263030 3、如中毒时间过久、如中毒时间过久, AChE的结构发生变化的结构发生变化称为称为酶的酶的“老化老化”。此时即使用。此时即使用胆碱酯酶复胆碱酯酶复活药活药也难以恢复也难以恢复AChE的活性。的活性。4、体内、体内新的

15、新的AChE产生需要几周产生需要几周。故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。2021/3/263131 急性中毒解救急性中毒解救1、消除毒物、消除毒物: 皮肤中毒皮肤中毒清洗皮肤清洗皮肤 经口中毒经口中毒2%碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠; 硫酸镁导泻硫酸镁导泻2、药物治疗、药物治疗: 阿托品阿托品MM受体阻断药受体阻断药,是是解救此类中毒的解救此类中毒的特异性药物特异性药物AChE复活药复活药恢复恢复AChE活性活性2021/3/263232 第三节第三节 胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 能使失活不久的能使失活不久的AChE恢复活性恢复活性,但对但对

16、老化酶老化酶作用极差。作用极差。 常用的有常用的有: 1、氯解磷定、氯解磷定 2、碘解磷定、碘解磷定 2021/3/263333 Mechanisms1、解磷定、解磷定+磷酰化磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 解磷定磷酰化解磷定磷酰化胆碱酯酶胆碱酯酶 磷酰化解磷定磷酰化解磷定 （复合物）（复合物） +AChE2、解磷定、解磷定+游离有机磷酸酯类游离有机磷酸酯类 磷酰化解磷定磷酰化解磷定 (无毒复合物无毒复合物)2021/3/2634解毒药物的应用原则解毒药物的应用原则v联合用药联合用药M受体阻断药（受体阻断药（阿托品阿托品）和）和AChE复活药复活药v尽早用药尽早用药因磷酰化胆碱酯酶易老化因磷酰化胆碱酯酶易老化v足量用药足量用药阿托品用量达到阿托品用量达到“阿托品化阿托品化”v重复用药重复用药毒物不能彻底清除时毒物不能彻底清除时,重复用药以巩固疗效重复用药以巩固疗效2021/3/263535 课堂测验课堂测