sepsis-脓毒症(已看两遍,很好,有的内容需要再看)

1、脓毒症的诊断与治疗脓毒症的诊断与治疗广东省人民医院呼吸内科广东省人民医院呼吸内科 陈正贤陈正贤 概 述脓毒症脓毒症(Sepsis)是危重患者最主要的死因之一。多器官衰竭是危重患者最主要的死因之一。多器官衰竭(multiorgan dysfunction syndrome MODS / multiple organ failure MOF)是脓毒症死是脓毒症死亡的主要原因。亡的主要原因。2000多年前多年前Hippocrates：提出了脓毒症的概念，当时它表示由组织破溃：提出了脓毒症的概念，当时它表示由组织破溃引起全身疾病、恶臭而最终死亡的这一过程。发现微生物是感染性疾病的引起全身疾病、恶臭而最

2、终死亡的这一过程。发现微生物是感染性疾病的病因后，脓毒血症则又作为严重微生物感染的同义词，而败血症则是指血病因后，脓毒血症则又作为严重微生物感染的同义词，而败血症则是指血循环中培养出细菌。循环中培养出细菌。上世纪上世纪90年代初年代初：发现脓毒症的发生和发展并不一定依赖于细菌和细菌毒：发现脓毒症的发生和发展并不一定依赖于细菌和细菌毒素，真正启动脓毒症的是大量参与炎症反应的炎症介质，于是将其明确定素，真正启动脓毒症的是大量参与炎症反应的炎症介质，于是将其明确定义为：感染所致的全身炎症反应义为：感染所致的全身炎症反应(systemic inflammatory response syndrome

3、SIRS)，而临床上不一定存在阳性血培养和局部感染灶。，而临床上不一定存在阳性血培养和局部感染灶。近年来严重的脓毒症、脓毒性休克的死亡率仍高达近年来严重的脓毒症、脓毒性休克的死亡率仍高达3050，特别是真，特别是真菌菌血症病死率高达菌菌血症病死率高达50%1。巴塞罗那宣言巴塞罗那宣言：2002年年10月，欧洲危重病协会月，欧洲危重病协会(ESICM)、重症监护医、重症监护医学协会学协会(SCCM)和国际脓毒症论坛提出，以期提高人们对脓毒症的重视和国际脓毒症论坛提出，以期提高人们对脓毒症的重视,提提高治愈率，争取在今后高治愈率，争取在今后5年内将脓毒症的病死率降低年内将脓毒症的病死率降低25%2

4、。发病机制 脓毒症的发病机制：非常复杂，不仅包括对患者的免疫状况，而且包括影响最终结果的各种细菌因子可能的协同拮抗作用。 SIRS的实质是机体过多释放炎症引发的介质病瀑布效应，也是机体对各种刺激失控的反应。 引起脓毒症的病原体：以革兰阴性杆菌及其所产生的内毒素为主，也可由革兰氏阳性细菌所产生的外毒素，如葡萄球菌肠毒素、链球菌致热外毒素等引起。感染因素除外源性感染外，还包括咽部和肠道细菌移位引起的内源性感染，微生物分子信号或毒素的全身播散也可导致发病。定义及相关概念 原有概念 菌血症（菌血症（bacteremia） ：是指少量病原菌侵入血液循环，不繁殖或很少繁殖，迅即被机体防御系统清除，不引起或

5、仅引起轻微全身炎症反应者。 毒血症（毒血症（toxemia） ：是指大量毒素或毒性物质进入血液循环并引起全身剧烈反应者；毒素或毒性物质可来自病原菌，也可来自严重损伤或感染后组织破坏分解的产物；如系感染所致，则病原菌留居局部病灶并不侵入血液循环。 败血症（败血症（septicemia） ：是指病菌侵入血液循环，持续存在，迅速繁殖并产生大量毒素，引起全身严重症状者。 脓血症脓血症：局部化脓性病灶的细菌栓子或脱落的感染血栓，间歇地进入血液循环，并在身体各处的组织或器官内，发生转移性脓肿者。1 定义及相关概念 ：1991年美国胸科医师学会(ACCP)和危重病学会(SCCM)联席会上对脓毒症的本质作了阐

6、述，并对脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克（感染性休克）和全身炎症反应作出明确定义3。脓毒症（脓毒症（sepsis）是由感染引起的SIRS。临床上有许多病例具有脓毒症的临床表现，但血培养为阴性，也属于脓毒症的范畴。严重脓毒症（严重脓毒症（severe sepsis）在上述sepsis的基础上病情加重，出现器官功能障碍、低灌注或低血压。低灌注可出现但不限于：乳酸中毒、少尿或精神状态的急性改变等。低血压指收缩压38或90次min；呼吸20次/min或二氧化碳分压（PaCO2）120109 /或0.10。具备其中两项以上即可认为是SIRS。SIRS与脓毒症和感染的关系Infection Bacterem

7、ia Sepsis SIRS Fungemia Parasitemia Viremia Other Other Trauma Burns Pancreatitis SIRS定义的主要缺点： SIRS的定义过于宽泛，定义脓毒综合征的一些特征性表现并没有建立在对危重感染患者发病过程和临床流行病学研究的基上。SIRS的4个指标仅能体现疾病的一般严重程度，而并不能作为体内不断扩大的炎症反应的特异性标志物。 未能阐明脓毒症时病人的感染状况，给健康志愿者注入大剂量内毒素后可以发生SIRS，但它也可以发生在运动、应激的情况下。修订意见2001年12月五个学术机构(SCCM / ESICM / ACCP /

8、ATS / SIS)在华盛顿举行的国际会议上制定的脓毒症（感染引起的SIRS）诊断标准偏重于用作床边诊断4：已证实或怀疑感染，加上以下临床表现一般生命体征炎症指标血流动力学指标器官功能障碍的指标组织灌注一般生命体征发热(深部体温38.3)或体温不升(深部体温90次/分或年龄正常值2SD；呼吸急促，意识状态改变；显著水肿或液体正平衡(20ml/kgd);无糖尿病史而出现高血糖(血糖7.7mmol/)。炎症指标白细胞增多(WBC计数12109/)，白细胞减少(WBC10%，血浆CRP水平正常2SD；血浆PCT水平正常2SD。血流动力学指标 低血压(收缩压90mmHg，或平均动脉压70%； 心脏指数

9、3.5/min2。器官功能障碍的指标 动脉血低氧(PaO2/FiO2300mmHg)， 少尿(尿量0.5mg/dL， 凝血异常(国际标准化比值INR1.5或aPTT60)， 肠梗阻(肠鸣音缺如)， 凝血物质减少(血小板计数70mmol/)。组织灌注 高乳酸血症(1 mmol/)， 毛细血管再灌注不足或皮肤花斑修订意见 会议希望借鉴肿瘤的分级，根据4方面,提供了一个概念性的分级标准，即PIRO。 易患因素(predisposition)：包括有否其他疾病，尤其是肿瘤或心血管疾患，年龄、性别，以及基因表型(例如TNF-、IL-10等位基因)对病人危重度及预后的影响)。 侵袭性感染(insultin

10、fection)：需要对感染的部位、微生物的种类以及感染的严重程度进行评估。 机体反应(response)：机体炎症反应，包括症状、体征和分子标记如PCT、IL-6等 器官功能障碍(organdysfunction)类似于肿瘤的转移，用于评估疾病的程度。 该分级标准的建立将需要大量的国际合作和努力，加入实验室指标以提高SIRS标准的特异性目前可供选择的实验室指标 IL-6、IL-1、TNF、可溶性CD14、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1)、反应蛋白(CRP)和细胞外磷脂酶A2等。 细胞因子半衰期很短，由于体液浓度的可靠性不高,很难用于实验室诊断。细胞因子血清游离受体如游离IL2受体或游离TN

11、F受体（sTNFRs）是较好的免疫系统指标，可用于诊断。 血清降钙素原(procalcitonin，PCT)。 新蝶呤（neopterin）血清降钙素原(procalcitonin，PCT) 5 正常健康人PCT 100 ng/ml。 给健康志愿者注射内毒素后，血PCT在34h内开始增高，6h达高峰平台，持续升高至少24h，半衰期为2530h。 随病情缓解而下降。新蝶呤（neopterin） 6。 由人单核/巨噬细胞系统受INF 刺激后产生，检测体液新蝶呤浓度可反映人体患病时细胞免疫的活性，其浓度升高高度提示免疫并发症。 癌症患者新蝶呤浓度的升高与病程发展相平行，高浓度者常病程凶险，生存期短。

12、 感染患者新蝶呤浓度与感染的严重程度有关。 可用于判断脓毒症患者出现脓毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危险性。2 脓毒症的临床判断2.1 原原发发病与病与诱诱因因：脓毒症是ICU危重病患者最常见的疾病,在其发生之前都有较重的原发病和诱因,如感染、炎症、窒息、中毒、低氧血症、低灌注和再灌注损伤等。2.2 临临床表床表现现：由于SIRS定义过泛，国内外学者认为除体温、心率、呼吸和白细胞的变化外，还应具备低灌注、高代谢及及启动凝血功能异常的临床表现和诊断指标，至少包括以下6项中的2项，即：低氧血症PaO2/FiO2 mmHg 300；少尿(尿量1 mmol/)；血小板计数正常2s以上；空腹血糖6.4

13、mmol/L；急性神志改变如兴奋、烦躁不安和嗜睡。2.3 脓脓毒症中感染的毒症中感染的诊诊断断问题问题：任何人出现发热、寒战、体温不升、白细胞升高、嗜中性粒细胞核左移、中性粒细胞减少症以及难以解释的器官功能障碍如肾功能衰竭或血流动力学障碍等临床表现，怀疑有脓毒症时，无论感染源在何处，均高度提示需作血培养。建议在抗生素使用前，开始寒颤或发热时立即连续采集三套血培养（不主张间隔时间太长，以免耽误治疗）。采血部位以外周静脉为宜，每个接种瓶内的血量不少于10mL。如怀疑厌氧菌、真菌感染，同时作厌氧菌、真菌培养。尽量不从留置导管采血以避免污染，如怀疑导管引起感染或休克病人无法从外周静脉采血可例外。对于急

14、性发作且已知感染病灶者，应收集适当的病灶处标本如痰液、尿液、脓液、胸腔积液、皮肤病灶切片及深静脉导管等送检，这样可增加检测阳性率。培养前先做涂片找细菌。血培养一般在72内有阳性结果，而脓毒症休克患者的血培养只有50%60%阳性。虽然炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的，但炎症介质如反应蛋白、降钙素原、细胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作为脓毒症的特异性标记物。3 脓毒症的治疗 3.1早期目标治疗 3.2 血管收缩药物的应用 3.3 抗生素的应用 3.4 控制感染源 3.5关于肾上腺皮质激素问题 3.6机械通气策略 3.7重组人活化蛋白的应用 3.8血制品的应用 3.9脓毒症

15、的辅助治疗 3.10其他支持治疗 3.11脓毒症抗细胞因子和抗炎治疗的进展和缺陷 3.1早期目标治疗7： 在严重脓毒症和脓毒性休克时,常表现为血容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态。适当的早期治疗能提高患者的生存机会。 液体复苏8：液体复苏对于抗休克治疗非常重要，其目的在于维持静脉血容量，保持组织的有效灌注，恢复和维持组织供氧和需氧的平衡。充足的血容量可显著增加脓毒性休克患者的心输出量和组织氧供9。一旦临床诊断脓毒症或脓毒症诱发的组织低灌注，应尽快进行液体复苏。 Rivers10等经随机对照研究发现严重脓毒症和脓毒性休克的病人中，早期目标治疗组的死亡率为30.5，标准治疗组的死亡率为4

16、6.5，早期目标治疗组在第一个6h内接受更多的补液（5 vs 3.5L，P0.001）和更多的红细胞输注(64 vs 18.5%，P0.001)。液体复苏的方法 第一个6内复苏目标：中心静脉压(CVP)达到812mmHg；平均动脉血压65mmHg。尿量0.5 mLkg-1h-1，中心静脉或混和静脉血氧饱和度(SvO2 或ScvO2)0.70。首先可进行快速补液试验，即在30min内输入5001000mL晶体液或300500mL胶体液，观察血压、心率、尿量及肢体温度等指标，注意肺水肿的征象。 应用晶体液或胶体液维持血浆胶体渗透压和血浆容量，关键是保证能够迅速补充足够的液体。Choi11 等的研究

17、提示，应用晶体液和胶体液的脓毒症休克患者在死亡率、ICU治疗时间以及肺水肿的发生率之间并无显著性差异。Schierhout和Roberts12报道补充胶体液患者的死亡率高于补充晶体液者。 评价液体复苏的指标是：动态观察混合静脉氧饱和度、乳酸盐浓度、平均动脉压、尿量、皮肤灌注和意识状态。如果第一个6h复苏后中心静脉压达到812mmHg，ScvO2 低于70或SvO2低于65，予输注浓缩红细胞直至红细胞压积30，或输注多巴酚丁胺（最大量可达20gkg-1min-1）。3.2 血管收缩药物的应用13： 在休克期间，建议尽早置入动脉导管以准确检测血压。经过充分的液体复苏，如果不能恢复动脉血压和组织灌注

18、，需要应用血管收缩药物。以保持组织灌注，维持生命。 多巴酚丁胺是1和2肾上腺素能受体激动剂，使用剂量228gkg-1min-1，增强心脏收缩力、增加心排出量、增加心率并可降低肺毛细血管楔压，是抗脓毒性休克的一线用药，用于充分液体复苏的病人，如果使用后仍有低血压存在，须同时使用血管收缩药。血管收缩药物1 多巴胺或去甲肾上腺素都可以作为抗脓毒性休克的一线升压药物。 多巴胺是具有剂量依赖的药理作用。10gkg-1min-1时主要表现为-肾上腺素能激动效应，导致动脉血管收缩，血压升高。 多巴胺通过增加每搏排出量和心率来提高平均动脉压和心排血量。多数研究认为小剂量多巴胺可以增加内脏血流，但对肾功能没有明

19、显的保护作用，不推荐小剂量多巴胺用用于严重脓毒症。血管收缩药物2 去甲肾上腺素通过收缩血管来提高血压，但对心率和心输出量影响较小。 在逆转顽固性低血压方面比多巴胺更有效。Martin14研究表明，去甲肾上腺素纠正低血压的成功率高于多巴胺，去甲肾上腺素治疗脓毒症性休克存活率率较多巴胺高。 以往由于担心使用去甲肾上腺素会减少肾脏和消化道的血流量，去甲肾上腺素不作为抗休克的一线用药。最近的研究发现脓毒性休克病人使用去甲肾上腺素在升压的同时可以改善肾功能15。 去甲肾上腺素使用的平均剂量是0.21.3gkg-1min-1，初始剂量可以从0.01gkg-1min-1开始，最大量据报道可达5.0gkg-1

20、min-1。 去甲肾上腺素仅用于维持适当的平均动脉压，以维持足够尿量时的最低平均动脉压为准，约为6065mmHg，过高的血压增加心脏后负荷。血管收缩药物3 肾上腺素减少内脏血流，增加胃粘膜Pco2，降低pHi值16。苯肾上腺素是选择性的肾上腺素能激动剂，减少内脏血流和氧供17，不推荐肾上腺素和苯肾上腺素作为脓毒性休克的一线用药。 血管加压素在脓毒性休克中的作用目前仍不确定。磷酸二酯酶抑制剂如安力农和米力农在脓毒性休克中应用不多。 未发现补充钙剂能持续改善血流动力学18，但在动物模型中增加死亡率19。地高辛在脓毒症病人中可以改善心功能20。3.3 抗生素的应用213.3.1病原菌和感染部位80年

21、代中期以前，脓毒症主要由革兰阴性菌引起。现在，革兰阳性菌（主要是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和链球菌）的发病率与革兰阴性菌（主要包括肠杆菌科，尤其是肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）相当。最近美国和欧洲的流行病学资料显示，革兰阳性菌引起的脓毒症发病率已超过革兰阴性菌22。约5脓毒症由真菌感染引起，大多数真菌性脓毒症来源于念珠菌感染，其发病率位于美国医院血行感染病原体第四位，在所有血行感染死亡率中位居第一位（40）23。从1979年至2000年，真菌性脓毒症的发病率增长了3倍。严重脓毒症和脓毒性休克最常见的感染部位是肺部、血液（未发现其它感染源）、腹部、尿道和皮肤、软组织。3.3.2用药

22、原则：对严重脓毒症病人最初的经验性抗感染治疗应该选用一到两种覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的药物。单药治疗和联合应用-内酰胺类和氨基糖甙类同样有效。联合用药条件：1）扩大抗菌谱；2）具有协同作用；3）减少耐药性。应根据当地病原菌流行病学和抗生素敏感性进行选药。单药治疗可选用三代或四代头孢类、碳青霉烯类、加-内酰胺霉抑制剂的羧基青霉素或脲基青霉素。3.3.4抗革兰阳性菌抗生素的经验用药在严重脓毒症或脓毒性休克病人对-内酰胺类药物过敏，或感染革兰阳性耐药菌（如耐甲氧西林的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌或耐氨苄青霉素的肠球菌）时，无论是社区感染还是院内感染，可选用糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁）、噁唑烷

23、酮类Oxazolidinone（利奈唑胺Linezolid）或链阳性菌素Streptogramin（奎奴普丁Quinupristin / 达福普汀Dalfopristin）。抗真菌药的经验性使用经验性的抗真菌治疗不作为严重脓毒症和脓毒性休克的常规治疗，但在侵袭性念珠菌病的高危病人可使用。脱氧胆酸二性霉素B是广谱真菌杀菌药，没有证据表明二性霉素脂质体疗效优于脱氧胆酸二性霉素B，前者耐受性更好，但价格昂贵。氟康唑和卡泊芬净治疗念珠菌血症疗效与脱氧胆酸二性霉素B相当，但毒性更小，耐受性更好。 27。3.4 控制感染源28： 脓毒症病人的6个最常见感染性疾病是：肺炎、血行性感染（包括感染性心内膜炎)、

24、血管内导管相关性脓毒症、腹腔内感染、尿脓毒症和外科伤口感染29。 控制感染源的基本原则：1）脓液引流；2）清除感染或坏死的固体组织，取出感染的异物或装置；3）纠正引起微生物污染的不正常解剖结构，恢复正常功能。 感染源控制要点： 1,每例严重脓毒症病人都应找出感染源，以尽早采取相应的治疗措施。 2,措施可能会导致更多的并发症，尽量采取对病人损伤小的方法。 3,快速处理感染源是提高严重脓毒症生存率的关键。控制措施应紧随早期复苏进行。3.5关于肾上腺皮质激素问题：肾肾上腺皮上腺皮质质激素在激素在脓脓毒症中的毒症中的应应用一直是争用一直是争论论不休的不休的问题问题。 。大多数大多数脓脓毒性休克病人存在

25、毒性休克病人存在肾肾上腺皮上腺皮质质功能相功能相对对不足（不足（5075）30。 。短期内（短期内（12天）使用大天）使用大剂剂量糖皮量糖皮质质激素（通常指甲基激素（通常指甲基强强的松的松龙龙30mg/kg或相或相当当剂剂量的其它糖皮量的其它糖皮质质激素）不能改善病人激素）不能改善病人预预后后小小剂剂量糖皮量糖皮质质激素（激素（氢氢化可的松化可的松200300mg/天）使用天）使用710天可以逆天可以逆转转休克，休克，阻止多阻止多脏脏器功能衰竭的器功能衰竭的进进展，降低死亡率展，降低死亡率31 。 。单纯脓单纯脓毒症未出毒症未出现现休克表休克表现时现时不主不主张张使用糖皮使用糖皮质质激素；在血

26、激素；在血压压不能不能维维持正常持正常或脉或脉压压差差缩缩小小50%、尿量明、尿量明显显减少减少(1mLkg-1 -1)持持续续2、脑脑脊髓膜炎、脊髓膜炎、严严重的重的伤伤寒寒热热、晚期呼吸窘迫、晚期呼吸窘迫综综合征和合征和肾肾上腺皮上腺皮质质功能不全功能不全时时，可，可应应用小用小剂剂量量肾肾上腺皮上腺皮质质激素，不主激素，不主张张大大剂剂量使用量使用32。用。用药药后期可改口服，每后期可改口服，每3天减半量，天减半量，直至停直至停药药。 。3.6机械通气策略33： 接近50的严重脓毒症病人会发生急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）, 几乎90%的严重脓毒症患者需要应用机械通

27、气进行生命支持，但过高的通气压力会导致肺损伤。近年来提出肺保护性通气策略（表格1） 即采取小潮气量（即采取小潮气量（6ml/kg人体干重）、控制平台人体干重）、控制平台压压（吸气末平台（吸气末平台压压5860mmHg或血氧或血氧饱饱和度和度90。可允。可允许许一定的一定的CO2潴留，潴留，PaCO2上限未定，建上限未定，建议议控制在控制在pH7.27.5。 。 这这一策略降低了病死率，一策略降低了病死率，缩缩短了呼吸机使用的短了呼吸机使用的时间时间，但不适用于，但不适用于合并代合并代谢谢性酸中毒及性酸中毒及颅颅内内压压增高的病人。增高的病人。 机械通气的其他问题 无创正压通气在脓毒症诱发的AL

28、I/ARDS中的作用目前还不确定。可用于神志正常、估计病情可在4872小时内缓解的病人，不适用于休克、神志不清或呼吸道分泌物潴留的病人。 ALI/ARDS病人吸入一氧化氮可以降低肺动脉压，改善通气功能34, 35，但未显示能降低死亡率35, 36只限于在传统方法治疗无效且危及生命的低氧血症病人中短期使用36。 高频振荡通气和压力释放通气在ARDS中的作用目前尚不确定。 插入气管导管的病人如果一般情况稳定，处于清醒状态，不需要高通气、高PEEP支持、经面罩或鼻导管吸氧可获得足够的氧流量，可考虑同步呼吸试验（Spontaneous Breathing Trial），以评价病人能否脱机（表格2）。3

29、.7重组人活化蛋白的应用37：严严重重脓脓毒症病人的凝血功能毒症病人的凝血功能严严重失重失调调。生理情况下，人体。生理情况下，人体经经3条途径抑制凝条途径抑制凝血血过过程：程：组织组织因子抑制因子抑制剂剂、抗凝血、抗凝血酶酶和蛋白和蛋白C（ （protein C， ，PC）系）系统统。 。这这三条三条途径同途径同时时具有抗炎作用，可以具有抗炎作用，可以调节细调节细胞信号、胞信号、细细胞因子分泌、胞因子分泌、细细胞或淋巴胞或淋巴细细胞的凋亡以及白胞的凋亡以及白细细胞胞-上皮上皮细细胞的相互作用。胞的相互作用。蛋白蛋白C是是维维生素生素K依依赖赖蛋白，由肝蛋白，由肝脏脏合成，合成，转转化化为为活化

30、状活化状态态（ （APC）后，不可逆）后，不可逆地抑制凝血因子地抑制凝血因子Va和和VIIIa，是血栓形成的，是血栓形成的强强力抑制力抑制剂剂，此外，此外，还还抑制血小板抑制血小板激活、抑制中性粒激活、抑制中性粒细细胞聚集及抑制肥大胞聚集及抑制肥大细细胞脱胞脱颗颗粒，直接阻断粒，直接阻断单单核核细细胞胞产产生生细细胞因子及阻断胞因子及阻断细细胞胞间间的黏附，减的黏附，减轻轻炎症反炎症反应应，具有抗凋亡作用。，具有抗凋亡作用。临临床研究床研究表明表明严严重重脓脓毒症和毒症和脓脓毒性休克病人蛋白毒性休克病人蛋白C活性下降活性下降38。 。重重组组人活化蛋白（人活化蛋白（rhAPC）目前用于治）目前

31、用于治疗疗有生命危有生命危险险的患者的患者急性生理功能急性生理功能和慢性健康状况和慢性健康状况评评分分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score， ，APACHE II)25分、分、脓脓毒性休克、毒性休克、脓脓毒症引起的多器官功能衰竭、毒症引起的多器官功能衰竭、脓脓毒症毒症诱发诱发的急性呼吸窘迫的急性呼吸窘迫综综合征且没有出血的合征且没有出血的绝对绝对禁忌症，或禁忌症，或rhAPC治治疗疗的的获获益大于相益大于相对对禁忌症禁忌症带带来的来的风险风险。 。DIC存在与否不影响存在与否不影响rhAPC的使用。的使用。rhAPC的

32、主要副作用是出血，在使用的主要副作用是出血，在使用rhAPC期期间应间应停用肝素。停用肝素。 3.8血制品的应用39：脓脓毒症病人常常需要毒症病人常常需要输输入血液制品，如入血液制品，如浓缩红细浓缩红细胞、新胞、新鲜鲜冰冰冻冻血血浆浆等，但等，但应应掌握好指征。掌握好指征。红细红细胞胞输输入：一旦入：一旦组织组织低灌注已低灌注已纠纠正，排除其他正，排除其他诱诱因（如冠心病、急因（如冠心病、急性出血或乳酸性酸中毒等），性出血或乳酸性酸中毒等）， 使血使血红红蛋白蛋白浓浓度升至度升至79g/L，以，以提高氧提高氧输输送能力，改善缺血情况。送能力，改善缺血情况。促促红细红细胞生成素：不推荐胞生成素：

33、不推荐脓脓毒症病人毒症病人贫贫血血时时常常规规使用。使用。新新鲜鲜冰冰冻冻血血浆浆： ：仅仅于因凝血因子缺乏（凝血于因凝血因子缺乏（凝血酶酶原原时间时间、国、国际际正常比正常比率或部分凝血活率或部分凝血活酶时间酶时间延延长长）伴活）伴活动动性出血以及手性出血以及手术术或侵或侵袭袭性性操作前使用。操作前使用。抗凝血抗凝血酶酶： ：仅仅用于罕用于罕见见的先天性抗凝血的先天性抗凝血酶酶缺乏的缺乏的脓脓毒症病人毒症病人40。 。血小板：血小板血小板：血小板计计数数5 x 109/L时时， ， 必必须输须输入血小板入血小板悬悬液；血小板液；血小板计计数在数在530 x 109/L时时，具有高度出血，具有

34、高度出血风险风险，可以考，可以考虑输虑输入血小入血小板；如果病人需要板；如果病人需要进进行外科手行外科手术术或侵或侵袭袭性操作，血小板性操作，血小板计计数数应应50 x 109/L。3.9镇静剂、止痛剂和神经肌肉阻断剂的使用41： 研究研究发现发现42疼痛、激惹、焦疼痛、激惹、焦虑虑可以引起可以引起应应激反激反应应， ，导导致心肌耗致心肌耗氧量增加、高凝状氧量增加、高凝状态态、免疫抑制、与呼吸机不同步以及自行拔管、免疫抑制、与呼吸机不同步以及自行拔管等副作用。等副作用。 镇镇静静剂剂、止痛、止痛剂剂消除消除应应激反激反应应，使，使脓脓毒症病人更舒适，更能配合毒症病人更舒适，更能配合治治疗疗。一

35、般根据起效。一般根据起效时间时间、是否易于、是否易于维维持持镇镇静所需的静所需的药药物物浓浓度、度、药药物副反物副反应应、 、苏苏醒醒时间时间以及以及协协助撤机的作用等方面来助撤机的作用等方面来评评价价镇镇静静药药。 。 对对机械通气的病人一般机械通气的病人一般选择选择起效快、起效快、镇镇静静时间时间短的短的药药物，以便在物，以便在用用药间药间歇歇时让时让病人病人苏苏醒，醒，观观察神志改察神志改变变。 。 使用使用镇镇静静剂剂的同的同时时往往需要神往往需要神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂保保证证病人制病人制动动、呼、呼吸与呼吸机同步，减少耗氧量。其副作用主要是骨骼肌无力，如吸与呼吸机同步，减少耗氧量

36、。其副作用主要是骨骼肌无力，如同同时时使用激素可能加重使用激素可能加重这这一症状。一症状。3.9脓毒症的辅助治疗43：血糖控制血糖控制：以往高血糖是：以往高血糖是脓脓毒症的一种适毒症的一种适应应性反性反应应， ，为脑组织为脑组织、 、红红细细胞、胞、伤伤口愈合提供葡萄糖。口愈合提供葡萄糖。最近，最近，Van den Berghe44等发现，等发现，在重病人中通过强化胰岛素控制血糖可显著降低死亡率和发病在重病人中通过强化胰岛素控制血糖可显著降低死亡率和发病率，使血行感染减半，无论患者是否有糖尿病病史，强化胰岛率，使血行感染减半，无论患者是否有糖尿病病史，强化胰岛素治疗可减少多器官衰竭所致的死亡。

37、素治疗可减少多器官衰竭所致的死亡。 严重脓毒症病人情况初步稳定后，应维持血糖严重脓毒症病人情况初步稳定后，应维持血糖38.3)或体温不升(深部体温90次/分或年龄正常值2SD；呼吸急促，意识状态改变；显著水肿或液体正平衡(20ml/kgd);无糖尿病史而出现高血糖(血糖7.7mmol/)。炎症指标：白细胞增多(WBC计数12109/)，白细胞减少(WBC10%，血浆CRP水平正常2SD；血浆PCT水平正常2SD。血流动力学指标：低血压(收缩压90mmHg，或平均动脉压70%；心脏指数3.5/min2。器官功能障碍的指标：动脉血低氧(PaO2/FiO2300mmHg)，少尿(尿量0.5mg/dL

38、，凝血异常(国际标准化比值INR1.5或aPTT60)，肠梗阻(肠鸣音缺如)，凝血物质减少(血小板计数70mmol/)。组织灌注：高乳酸血症(1 mmol/)，毛细血管再灌注不足或皮肤花斑。会议希望借鉴肿瘤的分级，根据易患因素(predisposition)、侵袭性感染(insultinfection)、机体反应(response)和器官功能障碍(organdysfunction)等4方面,提供了一个概念性的分级标准，即PIRO。易患因素包括有否其他疾病，尤其是肿瘤或心血管疾患，年龄、性别，以及基因表型(例如TNF-、IL-10等位基因)对病人危重度及预后的影响)。感染则需要对感染的部位、微生

39、物的种类以及感染的严重程度进行评估。机体反应即机体炎症反应，包括症状、体征和分子标记如PCT、IL-6等。该分级标准的建立将需要大量的国际合作和努力，加入实验室指标以提高SIRS标准的特异性。 3.1早期目标治疗7：在严重脓毒症和脓毒性休克时,常表现为血容量不足、外周血管扩张、心肌抑制和高代谢状态。适当的早期治疗能提高患者的生存机会。液体复苏8：脓毒性休克与血容量绝对或相对不足有关。血容量不足可导致循环血容量下降，静脉回流减少，严重者动脉血压下降、微循环障碍、多脏器功能障碍甚至衰竭。液体复苏对于抗休克治疗非常重要，其目的在于维持静脉血容量，保持组织的有效灌注，恢复和维持组织供氧和需氧的平衡。充

40、足的血容量可显著增加脓毒性休克患者的心输出量和组织氧供9。一旦临床诊断脓毒症或脓毒症诱发的组织低灌注，应尽快进行液体复苏。Rivers10等经随机对照研究发现严重脓毒症和脓毒性休克的病人中，早期目标治疗组的死亡率为30.5，标准治疗组的死亡率为46.5，早期目标治疗组在第一个6h内接受更多的补液（5 vs 3.5L，P0.001）和更多的红细胞输注(64 vs 18.5%，P0.001)。第一个6内复苏目标：中心静脉压(CVP)达到812mmHg；平均动脉血压65mmHg。尿量0.5 mLkg-1h-1，中心静脉或混和静脉血氧饱和度(SvO2 或ScvO2)0.70。首先可进行快速补液试验，即

41、在30min内输入5001000mL晶体液或300500mL胶体液，观察血压、心率、尿量及肢体温度等指标，注意肺水肿的征象。应用晶体液或胶体液维持血浆胶体渗透压和血浆容量，二者孰优孰劣一直是争论的问题。通常首选晶体液，也可与胶体液联合使用。不管补充何种液体，关键是保证能够迅速补充足够的液体。Choi11 等的研究提示，应用晶体液和胶体液的脓毒症休克患者在死亡率、ICU治疗时间以及肺水肿的发生率之间并无显著性差异。Schierhout和Roberts12报道补充胶体液患者的死亡率高于补充晶体液者。评价液体复苏的指标是：动态观察混合静脉氧饱和度、乳酸盐浓度、平均动脉压、尿量、皮肤灌注和意识状态。如

42、果第一个6h复苏后中心静脉压达到812mmHg，ScvO2 低于70或SvO2低于65，予输注浓缩红细胞直至红细胞压积30，或输注多巴酚丁胺（最大量可达20gkg-1min-1）。 目前可供选择的实验室指标：血清降钙素原(procalcitonin，PCT)、新蝶呤、IL-6、IL-1、TNF、可溶性CD14、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1)、反应蛋白(CRP)和细胞外磷脂酶A2等。细胞因子半衰期很短，由于体液浓度的可靠性不高，细胞因子检测很难用于实验室诊断。细胞因子血清游离受体如游离IL2受体或游离TNF受体（sTNFRs）是较好的免疫系统指标，可用于诊断。PCT和新蝶呤对可能发生脓毒症患

43、者是强有力的免疫检测指标。正常健康人PCT 100 ng/ml。给健康志愿者注射内毒素后，血PCT在34h内开始增高，6h达高峰平台，持续升高至少24h，半衰期为2530h，随病情缓解而下降5。新蝶呤（neopterin）由人单核/巨噬细胞系统受INF 刺激后产生，检测体液新蝶呤浓度可反映人体患病时细胞免疫的活性，其浓度升高高度提示免疫并发症。癌症患者新蝶呤浓度的升高与病程发展相平行，高浓度者常病程凶险，生存期短。感染患者新蝶呤浓度与感染的严重程度有关，可用于判断脓毒症患者出现脓毒性休克、多器官功能衰竭和死亡的危险性6。2 脓毒症的临床判断 2.1 原原发发病与病与诱诱因因：脓毒症是ICU危重

44、病患者最常见的疾病,在其发生之前都有较重的原发病和诱因,如感染、炎症、窒息、中毒、低氧血症、低灌注和再灌注损伤等。2.2 临临床表床表现现：由于SIRS定义过泛，国内外学者认为除体温、心率、呼吸和白细胞的变化外，还应具备低灌注、高代谢及及启动凝血功能异常的临床表现和诊断指标，至少包括以下6项中的2项，即：低氧血症PaO2/FiO2 mmHg 300；少尿(尿量1 mmol/)；血小板计数正常2s以上；空腹血糖6.4mmol/L；急性神志改变如兴奋、烦躁不安和嗜睡。2.3 脓脓毒症中感染的毒症中感染的诊诊断断问题问题：任何人出现发热、寒战、体温不升、白细胞升高、嗜中性粒细胞核左移、中性粒细胞减少

45、症以及难以解释的器官功能障碍如肾功能衰竭或血流动力学障碍等临床表现，怀疑有脓毒症时，无论感染源在何处，均高度提示需作血培养。建议在抗生素使用前，开始寒颤或发热时立即连续采集三套血培养（不主张间隔时间太长，以免耽误治疗）。采血部位以外周静脉为宜，每个接种瓶内的血量不少于10mL。如怀疑厌氧菌、真菌感染，同时作厌氧菌、真菌培养。尽量不从留置导管采血以避免污染，如怀疑导管引起感染或休克病人无法从外周静脉采血可例外。对于急性发作且已知感染病灶者，应收集适当的病灶处标本如痰液、尿液、脓液、胸腔积液、皮肤病灶切片及深静脉导管等送检，这样可增加检测阳性率。培养前先做涂片找细菌。血培养一般在72内有阳性结果，

46、而脓毒症休克患者的血培养只有50%60%阳性。虽然炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中是密不可分的，但炎症介质如反应蛋白、降钙素原、细胞因子(如白介素-6、白介素-8)都不能作为脓毒症的特异性标记物。3.2 血管收缩药物的应用13：在休克期间，由于充气套囊测量血压不准确，建议尽早置入动脉导管以准确检测血压。经过充分的液体复苏，如果不能恢复动脉血压和组织灌注，需要应用血管收缩药物。当病人出现危及生命的低血压时，即使低血容量未纠正，也可能需要短暂应用血管收缩药以保持组织灌注，维持生命。多巴酚丁胺是1和2肾上腺素能受体激动剂，使用剂量228gkg-1min-1，增强心脏收缩力、增加心排出量、增加心率

47、并可降低肺毛细血管楔压，是抗脓毒性休克的一线用药，用于充分液体复苏的病人，如果使用后仍有低血压存在，须同时使用血管收缩药。多巴胺或去甲肾上腺素都可以作为抗脓毒性休克的一线升压药物。多巴胺是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体物质，具有剂量依赖的药理作用。10gkg-1min-1时主要表现为-肾上腺素能激动效应，导致动脉血管收缩，血压升高。多巴胺通过增加每搏排出量和心率来提高平均动脉压和心排血量。多数研究认为小剂量多巴胺可以增加内脏血流，但对肾功能没有明显的保护作用，不推荐小剂量多巴胺用用于严重脓毒症。去甲肾上腺素通过收缩血管来提高血压，但对心率和心输出量影响较小。在逆转顽固性低血压方面比多巴胺更有效。

48、Martin14研究表明，去甲肾上腺素纠正低血压的成功率高于多巴胺，对使用多巴胺无效的病人使用去甲肾上腺素仍大部分有效，反之无效；去甲肾上腺素治疗脓毒症性休克存活率率较多巴胺高。以往由于担心使用去甲肾上腺素会减少肾脏和消化道的血流量，去甲肾上腺素不作为抗休克的一线用药。最近的研究发现脓毒性休克病人使用去甲肾上腺素在升压的同时可以改善肾功能15。去甲肾上腺素使用的平均剂量是0.21.3gkg-1min-1，初始剂量可以从0.01gkg-1min-1开始，最大量据报道可达5.0gkg-1min-1。去甲肾上腺素仅用于维持适当的平均动脉压，以维持足够尿量时的最低平均动脉压为准，约为6065mmHg，

49、过高的血压增加心脏后负荷。肾上腺素减少内脏血流，增加胃粘膜Pco2，降低pHi值16。苯肾上腺素是选择性的肾上腺素能激动剂，减少内脏血流和氧供17，不推荐肾上腺素和苯肾上腺素作为脓毒性休克的一线用药。血管加压素在脓毒性休克中的作用目前仍不确定。磷酸二酯酶抑制剂如安力农和米力农在脓毒性休克中应用不多。未发现补充钙剂能持续改善血流动力学18，但在动物模型中增加死亡率19。地高辛在脓毒症病人中可以改善心功能20。3.3 抗生素的应用21糖糖肽类肽类抗生素抗生素应应用指征用指征：1）MRSA流行；2）对-内酰胺类药物过敏；3）耐青霉素的肺炎球菌性脑脊髓膜炎。需注意其肾毒性，尤其是与氨基糖甙类联用时。为

50、减少万古霉素耐药葡萄球菌的产生，革兰阳性菌清除后应尽快停药，经验治疗原则上应覆盖革兰阴性菌，如果需要单独使用万古霉素，至少等细菌学结果出来后再开始。延长万古霉素疗程与耐万古霉素的金黄色葡萄球菌蔓延有关，耐药机制包括细胞壁通透性下降和耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococci VRE）vanA基因转染。利奈利奈唑唑胺和奎奴普丁胺和奎奴普丁/达福普汀达福普汀：利奈唑胺和奎奴普丁/达福普汀是新开发的用于治疗革兰阳性菌感染的抗生素。利奈唑胺是噁唑烷酮类抗生素，对葡萄球菌（包括MRSA）、屎肠球菌和粪肠球菌（包括耐万古霉素菌株）有效25。利奈唑胺的经验用药指征同糖

51、肽类药，另加2点：1）需覆盖VRE；2）对糖肽类药过敏。Wunderink26等进行的多中心随机双盲对照研究比较利奈唑胺安曲南和万古霉素安曲南治疗医院获得性肺炎，结果显示两者疗效相等，但随后的回顾性研究发现MRSA病人中，利奈唑胺安曲南治疗组的生存率和临床治愈率显著高于对照组。奎奴普丁/达福普汀是链阳霉素注射剂，对金葡菌（包括MRSA）和屎肠球菌有抗菌活性，对粪肠球菌无效。经验治疗用于疑似屎肠球菌、MRSA重度感染或对利奈唑胺过敏的病人。应避免不加选择地用于革兰阳性菌脓毒症和脓毒性休克病人。3.3.5 经验治疗4872小时后应根据细菌学检查结果和临床资料进行重新评估，尽量改用窄谱抗生素以减少耐

52、药菌的产生、减少药物毒性、降低费用。根据临床反应，治疗持续710天。如果临床征象明确显示不存在感染，即应停用抗生素以免产生耐药性或多重感染。3.3.6 目前仍没有足够的证据显示循环使用抗生素可以减少耐药性的产生。3.3.7 抗真菌药的经验性使用：经验性的抗真菌治疗不作为严重脓毒症和脓毒性休克的常规治疗，但在侵袭性念珠菌病的高危病人可使用。脱氧胆酸二性霉素B是广谱真菌杀菌药，破坏真菌细胞膜的麦角甾醇，多年来一直是治疗侵袭性真菌病的首选经验用药，但其肾毒性以及发热、寒战等副作用使其使用受限。氟康唑和卡泊芬净治疗念珠菌血症疗效与脱氧胆酸二性霉素B相当，但毒性更小，耐受性更好。没有证据表明二性霉素脂质

53、体疗效优于脱氧胆酸二性霉素B，前者耐受性更好，但价格昂贵27。3.6机械通气策略33：接近50的严重脓毒症病人会发生急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）, 几乎90%的严重脓毒症患者需要应用机械通气进行生命支持，但过高的通气压力会导致肺损伤。近年来提出肺保护性通气策略（表格1）：即采取小潮气量（6ml/kg人体干重）、控制平台压（吸气末平台压5860mmHg或血氧饱和度90。可允许一定的CO2潴留，PaCO2上限未定，建议控制在pH7.27.5。这一策略降低了病死率，缩短了呼吸机使用的时间，但不适用于合并代谢性酸中毒及颅内压增高的病人。 无创正压通气在脓毒症诱发的ALI/ARD

54、S中的作用目前还不确定，可用于神志正常、估计病情可在4872小时内缓解的病人，不适用于休克、神志不清或呼吸道分泌物潴留的病人。ALI/ARDS病人取俯卧位可改善氧合，但需注意避免气管导管、中心静脉导管脱出等危及生命的并发症。ALI/ARDS病人吸入一氧化氮可以降低肺动脉压，改善通气功能34, 35，但未显示能降低死亡率35, 36只限于在传统方法治疗无效且危及生命的低氧血症病人中短期使用36。高频振荡通气和压力释放通气在ARDS中的作用目前尚不确定。插入气管导管的病人如果一般情况稳定，处于清醒状态，不需要高通气、高PEEP支持、经面罩或鼻导管吸氧可获得足够的氧流量，可考虑同步呼吸试验（Spon

55、taneous Breathing Trial），以评价病人能否脱机（表格2）。3.6机械通气策略33：表格 1 ARDSNET 通气策略辅助控制模式容量通气 小潮气量：6 mL/kg干重保持平台压200PEEP5cmHg每分钟通气量35O2sat140或变异20SBP180mmHg或105注意：试验期间任何时候在连续的平台压上出现上述任一标准，意味着自主呼吸试验失败，必须重新维持机械通气自主咳嗽可以清除分泌物，保护气道拔管重新维持机械通气非是是非3.8血制品的应用39：脓毒症病人常常需要输入血液制品，如浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆等，但应掌握好指征。3.8.1红细胞输入：一旦组织低灌注已纠正，排

56、除其他诱因（如冠心病、急性出血或乳酸性酸中毒等）， 当血红蛋白浓度70g/L时，可予输注红细胞，使血红蛋白浓度升至79g/L，以提高氧输送能力，改善缺血情况。3.8.2促红细胞生成素：不推荐脓毒症病人贫血时常规使用，但存在肾性贫血时可以使用。3.8.3新鲜冰冻血浆：临床上没有出血现象，也没有创伤性操作时，不推荐常规使用新鲜冰冻血浆纠正异常的实验室凝血指标，仅于因凝血因子缺乏（凝血酶原时间、国际正常比率或部分凝血活酶时间延长）伴活动性出血以及手术或侵袭性操作前使用。3.8.4抗凝血酶：一项大型III期临床试验表明大剂量的抗凝血酶不能降低严重脓毒症和脓毒性休克病人的28天死亡率，但显著增加了出血风

57、险，不推荐使用。仅用于罕见的先天性抗凝血酶缺乏的脓毒症病人40。3.8.5血小板：严重脓毒症病人血小板计数5 x 109/L时，无论是否有活动性出血， 必须输入血小板悬液；血小板计数在530 x 109/L时，具有高度出血风险，可以考虑输入血小板；如果病人需要进行外科手术或侵袭性操作，血小板计数应50 x 109/L。3.3 抗生素的应用213.3.1病原菌和感染部位：80年代中期以前，脓毒症主要由革兰阴性菌引起。现在，革兰阳性菌（主要是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌和链球菌）的发病率与革兰阴性菌（主要包括肠杆菌科，尤其是肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌）相当。最近美国和欧洲的流行病学资

58、料显示，革兰阳性菌引起的脓毒症发病率已超过革兰阴性菌22。约5脓毒症由真菌感染引起，大多数真菌性脓毒症来源于念珠菌感染，其发病率位于美国医院血行感染病原体第四位，在所有血行感染死亡率中位居第一位（40）23。从1979年至2000年，真菌性脓毒症的发病率增长了3倍。严重脓毒症和脓毒性休克最常见的感染部位是肺部、血液（未发现其它感染源）、腹部、尿道和皮肤、软组织。3.3.2用药原则：对严重脓毒症病人最初的经验性抗感染治疗应该选用一到两种覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的药物。单药治疗和联合应用-内酰胺类和氨基糖甙类同样有效。联合用药条件：1）扩大抗菌谱；2）具有协同作用；3）减少耐药性。应根据当地病原

59、菌流行病学和抗生素敏感性进行选药。3.3.3单药治疗：可选用三代或四代头孢类、碳青霉烯类、加-内酰胺霉抑制剂的羧基青霉素或脲基青霉素。氨基糖甙类因抗菌谱窄及肾毒性，不宜单用。第一代氟喹诺酮类因对革兰阳性菌作用有限，且革兰阴性菌可能对其产生耐药，不主张作为经验用药单用于病原体不明的严重脓毒症或脓毒性休克。而所谓呼吸道氟喹诺酮类（如左旋氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星或吉米沙星对革兰阳性菌具有抗菌活性，单用对社区获得性肺炎具有很高的疗效24。如用于严重的社区获得性或院内感染，且病原体可能是假单胞菌时，可用环丙沙星或呼吸道氟喹诺酮类药与抗假单胞菌抗生素（如碳青霉烯类、三代或四代头孢类或广谱青霉素）联用。

60、3.3.4抗革兰阳性菌抗生素的经验用药：在严重脓毒症或脓毒性休克病人对-内酰胺类药物过敏，或感染革兰阳性耐药菌（如耐甲氧西林的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌或耐氨苄青霉素的肠球菌）时，无论是社区感染还是院内感染，可选用糖肽类抗生素（万古霉素、替考拉宁）、噁唑烷酮类Oxazolidinone（利奈唑胺Linezolid）或链阳性菌素Streptogramin（奎奴普丁Quinupristin / 达福普汀Dalfopristin）。3.9脓毒症的辅助治疗43：3.9.1血糖控制：在重病人中，即使无糖尿病史，与胰岛素抵抗有关的高血糖症也很普遍。以往认为高血糖是有益的而低血糖是危险的，高血糖是脓毒症的