低温治疗对TBI后颅内高压患者可能有害

1、低温治疗对TBI后颅内高压患者可能有害N Engl J Med 2015 Oct 7 l根据一项新研究，对于创伤性脑损伤（TBI）后颅内高压的患者，在标准治疗基础上给予低温治疗与单纯标准治疗相比并没有改善功能预后，而且可能是有害的。低温治疗和单纯标准治疗均能降低颅内压，但低温治疗组患者死亡率和不良功能预后发生率更高。 摘要l在欧洲,创伤性脑损伤是导致不到40岁的年轻人永久性残疾的最常见的原因l年度成本超过330亿欧元(大约375亿美元)。最近的统计数据显示在过去的5年，创伤性脑损伤发病率增加了21%，是人口增长的3倍多。尽管如此, 与其他健康问题相比，创伤性脑损伤的管理在医学研究领域一直处于弱

2、势。因此,很少有数据支持常用的第二阶段的干预措施对创伤性的管理，甚至颅内压力监控的使用也受到争议。摘要l对于这个群体，低体温是一种治疗选择。早期一些诱导预防体温过低的做法已经显示出些好处，但是神经保护质量被判定为高的体温过低试验，和风险更低的偏见(基于随机化程序的评估,致盲、结果评价和数据完整性)已经显示出一些不利的结果或因无利停止了。l尽管在一些重症监护单位(icu)，低体温通常用于治疗创伤性脑损伤患者的颅内压升高。在这个背景下它对结果的影响有限。我们进行了一项低温治疗颅内升高的试验，在试验中我们测试了体温过低的压力。目前许多临床医生使用这一方法。l, 方法：试验设计和监督l欧洲对创伤性脑损

3、伤进行低温治疗(32 - 35C)， 降低颅内压的研究旨在招募600名创伤性脑损伤患者。第一位患者于2009年11月登记注册。出于对患者安全的考虑，于2014年10月初停止了这项试验。l试验协议是由第一,第二,第四,以及最后一位作者与国际顾问委员会进行协商制定出来的。试验的实施与报道都忠于研究协议，试验协议的全部细节之前已经发表。试验的试点阶段过后，入选标准和功率计算提炼如下所述。作者证明了试验数据和分析的准确性及完整性。数据收集由试验地的调查人员完成（见补充协议）。方法：试验设计和监督l伦理支持获得了苏格兰研究伦理委员会,布拉德福德研究伦理委员会、以及另外14个国家伦理委员会的同意。由于潜在

4、的参与者丧失了行为能力，不可能直接从他们那儿获得同意。因此，书面知情同意要么从符合条件的最近亲属，要么从指定人选获得同意。如有可能，第一时间获得同意可以预防颅内压升高以及潜在随机化的延误。l独立指导委员会和独立数据安全监测委员会定期回顾试验, 评估实施过程和安全(见补充附录)。在第九次会议后，试验人员采纳了数据和安全监测委员会的建议停止了试验招募工作(表S11后补充附录)。方法：参与者l对所有曾有过颅内压监测，入住ICU的创伤性的脑损伤患者进行筛选。符合条件的患者被认为是达到法定年龄能自主同意的人。其它入选条件是一个主要的关闭的创伤性脑损伤; 第一阶段治疗后颅内压超过至少20mmHg达5分钟，

5、没有明显的可逆的原因；发生于十天前的初始头部损伤；l冷却装置的可用性技术超过48小时; 核心温度至少36C(随机化的时候); 不正常的计算机断层大脑扫描、已经接受了低温治疗或者活不过24小时的患者被排除在外。其他排除标准包括随机化前的苯巴比妥、输液管理；住院温度34C或低于34C以及怀孕患者。方法：参与者l2012年1月在试运行阶段研究发现的基础上，入选标准做了改变，删除了年龄上限(之前是65岁)；增加了脑损伤的时间，从72小时提高到10天。这些变化使得老年患者和脑肿胀患者能被招募进来。l提供专业的神经治疗创伤性脑损伤的ICU医院被招募进来（英国25个，其它地方39个)。颅内压力监测专业知识的

6、证据和治疗冷却是必要的。方法：数据收集l一个在线病例报告形式(林肯,巴黎)用于收集数据, 包括基线信息和第一阶段的干预措施的数据; 颅内压力和随机化温度; 颅内压力,平均动脉压、脑灌注的压力,从第一天到第七天每小时测量体温的数据；控制颅内压第二阶段的治疗失败；新的肺炎和功能的结果。这个试验是务实的,以病人的治疗结果为导向，因此，我们没有收集这个阶段的数据，病人进行了两种治疗。方法：随机化和研究治疗l参与者被随机分配到标准治疗(对照组)或低温治疗加上标准治疗(干预组)。根据中心、年龄、格拉斯哥昏迷评分(GCS)电动机得分，损伤开始时间，瞳孔反应，使用最小化程序进行随机化以平衡分配任务。在线病例报

7、告形式确保最小化(一个随机元素)和分配学习小组的隐藏性。试验进行了开放的设计,病人,家属,以及治疗的临床医生都知道研究小组的任务。得分的主要测量结果(如下描述)被蒙蔽。l根据研究协议，体温过低被静脉诱导,冷藏0.9%氯化钠(每公斤20到30毫升人体体重)，此后保持与每个站点的通常冷却技术。方法：随机化和研究治疗l对干预组，患者维持体温过低、复温、寒颤的检测和治疗提供指导。低温组的核心温度为维护颅内压所需的20mmHg或少于20的最低值而被降低(符合大脑的指导方针创伤),处于32- 35C的限制范围内。如果体温过低未能控制颅内压，第二阶段的治疗方法被加入。第三阶段治疗被用于患者颅内压控制体温过低

8、和所有其他第二阶段的治疗。l干预组低体温维持至少48小时，并且如有必要控制颅内压一直继续低体温。如果颅内压力不超过20mmHg，48小时后的速度为每小时0.25C, 考虑复温。l对照组也接受了第2阶段和3阶段治疗但是没有体温过低方法：结果l主要的结果测量是受伤6个月后扩展的格拉斯哥结果规模(GOS-E)的分数。8分规模评估创伤性脑损伤对患者主要生活领域功能的影响。GOS-E分数的1表示死亡,2表示植物人状态,3或4表示严重的残疾,5或6中度残疾,7或8表明良好的复苏在补充附录表(S2)。GOS-E问卷(S4的补充附录)是通过爱丁堡试验办公室邮局寄到参与者手上的。这个行不通的,当地的工作人员通过

9、电话联系病人完成调查问卷。一位对研究组成员任务不知情的研究人员按照标准方法对所有结果进行了评分(S4补充附录)。手动计算分数使用专门开发的算法在试验的数据库进行自动检查。少数需要裁定的案例咨询了独立的专家。方法：结果l次要结果6个月死亡率，住院第28天缺乏颅内压控制 (所有第二阶段控制颅内压20毫米汞柱的疗法都失败了，在1到7天随机化后, 肺炎的发病率，入住ICU停留的时间,牛津障碍量表的修改，(摩氏得分为0表示没有症状,1小症状,2限制3依赖4完全依赖,5死) (表S3补充附录) 或者从急诊医院出去。l对严重不良事件数据的收集包括出血、心血管不稳定,热烧伤和脑灌注压小于50毫米汞柱。其他不良

10、事件的数据没有收集,因为入住ICU的创伤性脑损伤患者会发生很多麻烦的事情。方法：统计学分析l由于内部试点阶段,全面试验阶段的样品大小从1800减少到600年患者。两个因素促成了这一决定，我们的原始样本大小可能低估了体温过低的可能益处，因为与多数前期参加试验的患者不同，参与Eurotherm3235的患者有脑肿胀的证据(提高的颅内压力); 我们表明,可以进行增强冷却干预,正如彼得森et al.所描述。因此,这些数据为修改后的功率计算提供了资料。l使用顺序的GOS-E分数分析，与协变量调整(主要功效分析), 我们可以增加统计分析的效率, 这样一个包括600名患者的试验的力量会相当于一个包括1000名患者评估二进制结果试验的力量。我们估计有了这种分析方式，这项研究对于检测不利结果