最新肺血管疾病诊治进展

1、2014-20152014-2015年肺血管疾病诊治进展年肺血管疾病诊治进展南昌大学第一附属医院心内科南昌大学第一附属医院心内科 江西省高血压研究所江西省高血压研究所 郑泽琪郑泽琪肺血管疾病病理生理变化肺血管疾病病理生理变化肺血管疾病肺血管疾病肺栓塞（Pulmonary Embolism）肺高血压（Pulmonary Hypertension）肺栓塞肺栓塞 肺栓塞（Pulmonary Embolism）是体循环的各种栓子脱落阻塞肺动脉及其分支引起肺循环障碍的临床病理生理综合征肺 PE-沉寂的沉寂的“杀手杀手” 住院患者大约 1% 死于PE 90% PE患者血栓来自下肢静脉 80% PE患者起病

2、时无临床症状 2/3 PE患者死亡在2小时内发生肺栓塞肺栓塞肺栓塞肺栓塞诊断流程肺栓塞诊断流程临床怀疑临床问卷评分危险分层确诊检查：CTPA寻找病因及危险因素20142014年年ESCESC指南改变指南改变风险评估分层新型抗凝药物使用VTE易患因素特殊问题处理（关注长期并发症）2014年年ESC指南改变指南改变怀疑肺栓塞休克/低血压是否高危低危强化危险分层识别高危患者紧急诊断流程临床可能性评估102014年年ESC指南改变指南改变临床评分临床评分2014年年ESC指南改变指南改变临床评分临床评分2014ESC肺栓塞诊断流程肺栓塞诊断流程休克型非休克型D-二聚体意义：年龄在50岁患者，以(age

3、 x 10g/L)为标准没有没有可提供的检测手段病人不稳定简化肺栓塞严重程度指数评分简化肺栓塞严重程度指数评分识别中危患者识别中危患者原始和简化肺栓塞严重程度指数（原始和简化肺栓塞严重程度指数（PESIPESI）指标原始版本简化版本年龄10分1分（年龄80岁）男性30分-癌症10分1分慢性心力衰竭10分1分慢性肺部疾病10分脉搏110次/分20分1分收缩压100mmHg30分1分呼吸频率30次/分20分-体温3620分-精神状态改变60分-动脉血氧饱和度90%20分1分简化肺栓塞严重程度指数评分简化肺栓塞严重程度指数评分识别中危患者识别中危患者危险分层危险分层I类：65分30天死亡率极低（0-

4、1.6%）II类：68-85分低死亡率（1.7-3.5%）III类：86-105分中等死亡率（3.2-7.1%）IV类：106-125分高死亡率（4.0-11.4）V类：125分极高死亡率（10-24.5%）0分30天死亡率1.0%（95%CI 0.0%-2.1%）1分=30天死亡率10.9（95%CI 8.5%-13.2%）2014ESC基于危险分层管理策略无休克或低血压评估临床风险PESI或sPESI住院抗凝治疗抗凝；监测补救性再灌注中危RV功能（超声或CT）和心肌损伤标志物中高危中低危低危早期出院PESI分级III-V或sPESI1PESI分级I-II或sPESI=0双阳性单阳或双阴20

5、14年年ESC指南改变指南改变新型口服抗凝药新型口服抗凝药 新型口服抗凝药有效性和安全性得到肯定，并纳入指南推荐评估达比加群效果实验：评估达比加群效果实验：RE-COVER症状性静脉血栓栓塞（VTE）RE-COVER1症状性静脉血栓栓塞（VTE）RE-COVER II2RN=2539N=25896个月治疗时间肠外抗凝第1天第6天达比加群 150mg bidVKA（INR2.0-3.0）1.Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, et al; the RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the trea

6、tment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361:2342-23522. SchulmanS, KakkarAK, GoldhaberSZ, et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysisJ.Circulation, 2014, 129(7):764-772主要有效性终点事件：复发的VTE以及VTE相关死亡主要安全性终点事件：出血事件评估达比加群效果实验：评估达比加群效果实验：

7、RE-COVER终点事件终点事件达比加群达比加群N=2553华法林华法林N=2554HR（95%CI）N （%）N （%）复发VTE及VTE相关死亡60（2.4）55（2.2）1.09（0.74-1.61）大出血35（1.4）46（1.8）0.76（0.48-1.21）综合RE-COVER I 和RECOVER II 实验得出结论 20142014年年ESCESC指南改变指南改变新型口服抗凝药新型口服抗凝药利伐沙班：EINSTEIN-DVT and PE阿哌沙班：AMPLIFY依度沙班：Hokusai-VTE新型口服抗凝药有效性与华法林相当并且在大出血方面更为安全33.van der Hull

8、eT, KooimanJ, den ExterPL, et al. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism:a systematic review and meta-analysisJ.J Thromb Haemost, 2014, 12(3):320-328202014年年ESC指南改变指南改变新型口服抗凝药新型口服抗凝药药物药

9、物推荐用量用法推荐用量用法达比加群150 mg，每日2次依度沙班60 mg，每日1次；如肌酐清除率在3050 ml/min或体质量低于60 kg，则需减量为30 mg，每日1次利伐沙班15 mg，每日2次，3周；继以20 mg，每日1次阿哌沙班10 mg，每日2次，7 d；继以5 mg，每日2次2014欧洲心脏病学学会(ESC)急性肺栓塞诊断和处理指南推荐的新型口服抗凝剂的用量用法急性期治疗达比加群和依度沙班必须联合肠外抗凝剂应用（I B）肿瘤患者长期应用低分子肝素更安全有效提高了阿司匹林在急性肺栓塞二级预防中的地位，对不能耐受或拒绝口服抗凝药的患者，可考虑口服阿司匹林（IIb, B）2014

10、年年ESC指南改变指南改变溶栓需谨慎溶栓需谨慎高危患者启动溶栓治疗中危甚至中高危患者2014年年ESC指南改变指南改变溶栓需谨慎溶栓需谨慎PEITHO Trail4, 20141000 patients（中危）比较注射替奈普酶溶栓联合肝素与安慰剂联合肝素的差别以7天内全因死亡或者血液动力学失代偿为复合主要有效性事件溶栓的益处主要在于减少了血液动力学失代偿的发生率但溶栓治疗会带来大出血风险，包括颅内出血4. MeyerG, VicautE, DanaysT, et al. Fibrinolysis for patients with intermediate-risk pulmonary emb

11、olismJ.N Engl J Med, 2014, 370(15):1402-14112014年年ESC指南改变指南改变溶栓需谨慎溶栓需谨慎2014ESC对中危患者不推荐溶栓治疗（IIIB）24关注长期并发症关注长期并发症CTEPH抗凝治疗3个月仍有右心衰竭症状以及TR2.8m/sV/Q显像阴性排除CTEPH不确定CTEPH不确定至少1-2段或更大缺损CTEPH可能右心导管或肺动脉造影平均肺动脉压25 mmHg以及肺小动脉锲压15 mmHgCTEPH肺动脉内膜剥脱术首选CTEPH肺高血压（肺高血压（Pulmonary Hypertension） 肺动脉高压是一种肺循环血流动力学异常状态，主要

12、特征是进行性增加的肺血管阻力导致右心功能衰竭，甚至死亡 临床上可以表现是独立的疾病，也可以是并发症，还可以是综合征30 1. 动脉性肺动脉高压（动脉性肺动脉高压（PAH） 特发性（IPAH） 可遗传性BMPR2ALK1,ENG,SMAD9，CAV1，KCNK3未知 药物和毒素诱导的 相关性PAH 结缔组织病 HIV感染 门静脉高压 左向右分流先心病 血吸虫病3.肺部疾病和肺部疾病和/或低氧性肺动脉高压或低氧性肺动脉高压2. 左心疾病引起的肺动脉高压左心疾病引起的肺动脉高压 4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 2013法国Nice会议肺动脉高压（pulmona

13、ry hypertension-PH)最新临床分类COPD 间质性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病 睡眠呼吸障碍肺泡低通气异常 慢性高原病发育异常左室收缩性心力衰竭左室舒张功能障碍心瓣膜病先天性/获得性心脏流出道/流入道梗阻，先天性心肌病5. 发病机制不明和发病机制不明和/或多重机制引起的肺动或多重机制引起的肺动脉高压脉高压血液系统功能失调血液系统功能失调 慢性溶血贫血，骨髓异常增生，脾切除系统性疾病系统性疾病 结节病 , 肺组织细胞增多症， 淋巴管肌瘤病代谢性疾病代谢性疾病 糖原储积症、高雪氏病、甲状腺疾病 其它其它: 肿瘤性阻塞, 纤维性纵膈炎、 慢性肾功能不全，节段性PH1肺静

14、脉闭塞病肺静脉闭塞病(PVO) (PVO) 和和/ /或肺毛细血管瘤病或肺毛细血管瘤病(PCH)(PCH)1新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHNPPHN)诊断诊断定义特点临床分类肺高压（PH）肺动脉平均压25mmHg所有类型的肺动脉高压毛细血管前肺动脉高压肺动脉平均压25mmHg肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或者减少1.动脉型肺动脉高压3.肺部疾病所致的肺高压4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5.原因不明或者多因素所致肺动脉高压毛细血管后肺动脉高压孤立性毛细血管后肺动脉高压混合型肺动脉高压肺动脉平均压25mmHg肺动脉楔压15mmHg心输出量正常或者减少DPG7mmHg和（或

15、）肺血管阻力3WoodDPG7mmHg和（或）肺血管阻力3Wood2.左心疾病相关肺动脉高压5.原因不明或者多因素所致肺动脉高压DPG=肺动脉舒张压肺动脉楔压右心导管诊断肺动脉高压血流动力学标准32肺高压新进展肺高压新进展诊断分层诊断分层2015年ESC更新超声心电图检查超声心动图不应局限于对肺动脉主干收缩压（超声心动图不应局限于对肺动脉主干收缩压（SPAPSPAP）的评估，而应根据三尖）的评估，而应根据三尖瓣反流峰值速度和超声征象（心室、肺动脉、下腔静脉和右心房相关表现）瓣反流峰值速度和超声征象（心室、肺动脉、下腔静脉和右心房相关表现）2015ESC肺高压新进展肺高压新进展危险分层危险分层预

16、后决定因素预后决定因素（评估（评估1年死亡率）年死亡率）低危低危5%中危中危5%-10%高危高危10%右心衰竭临床表现无无有症状加重无缓慢进展快速加重晕厥无偶发反复发作WHO心功能分级I、IIIIIIV6分钟步行实验440米165-440米165米心肺运动测试最大耗氧量15ml/min/kgVE/VCO2斜率36最大耗氧量11-15ml/min/kgVE/VCO2斜率36-44.9最大耗氧量11ml/min/kgVE/VCO2斜率45血浆NT-proBNP水平BNP50ng/LNT-proBNP300ng/mlBNP50-300ng/LNT-proBNP300-1400ng/mlBNP300n

17、g/LNT-proBNP1400ng/ml影像学检查右心房面积18cm2无心包积液右心房面积18-26cm2无或少量心包积液右心房面积26cm2有心包积液血液动力学右心房压8mmHg心脏指数2.5L/（min x m2 ）SvO265%右心房压8-14mmHg心脏指数2.0-2.4L/（min x m2 ）SvO260%-65%右心房压8mmHg心脏指数2.0L/（min x m2 ）SvO260%34肺高压新进展深入探索发病机制 部分肺动脉高压患者及模型监测端粒酶活性 抑制端粒酶可以抗肺动脉平滑肌增殖，减轻或部分逆转肺高压5端粒酶 该转录因子在细胞增殖、分化、凋亡等过程发挥重要作用 敲除Fo

18、xO1因子平滑肌细胞表现为炎症表型，恢复或者增强，可改善肺血管阻力6转录因子FoxO1 肺动脉高压患者MEF2活性降低 活性恢复后可逆转肺高压动物模型7肌细胞增强因子2 （MEF2） 相关研究发现肺高压患者Cypa以及Bsg强表达8 敲除两者后，可减轻肺动脉重构以及右心室肥厚9亲环素A(CyPA)及其受体Bsg5. MouraretN, HoussaniA, AbidS, et al. Role for telomerase in pulmonary hypertensionJ.Circulation, 2015, 131(8):742-755.6. SavaiR, Al-TamariHM,

19、SeddingD, et al. Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertensionJ.Nat Med, 2014, 20(11):1289-1300.7. KimJ, HwangboC, HuX, et al. Restoration of impaired endothelial myocyte enhancer factor 2 function rescues pulmonary arterial hypertensio

20、nJ.Circulation, 2015, 131(2):190-199.8. SatohK, SatohT, KikuchiN, et al. Basigin mediates pulmonary hypertension by promoting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferationJ.Circ Res, 2014, 115(8):738-750.9. SatohK, SatohT, KikuchiN, et al. Basigin mediates pulmonary hypertension by prom

21、oting inflammation and vascular smooth muscle cell proliferationJ.Circ Res, 2014, 115(8):738-750.35肺高压新进展肺高压新进展新的危险因素新的危险因素警惕烷化剂研究发现在肺静脉闭塞病（PVOD）的患者中有83.8%使用了烷化剂，尤其是环磷酰胺，进一步在动物模型中确认了烷化剂可导致小鼠、大鼠和兔肺静脉发生PVOD10慢性肾脏疾病肺高压发病率18.1%1110.RanchouxB, GntherS, QuarckR, et al. Chemotherapy-induced pulmonary hyper

22、tension:role of alkylating agentsJ.Am J Pathol, 2015,185(2):356-371.11 LiZ, LiangX, LiuS, et al. Pulmonary hypertension:epidemiology in different CKD stages and its association with cardiovascular morbidityJ.PLoS One, 2014, 9(12):e114392.36靶向治疗手术治疗常规治疗1.氧疗2.口服抗凝药（IPAH）3.适当利尿4.强心1.前列环素类2.内皮素受体拮抗剂3.5磷

23、酸二酯酶抑制剂4.sGC激活剂1.房间隔造口术2.肺动脉血栓剥脱术3.肺动脉球囊扩张术4.心肺联合移植肺高压肺高压临床治疗新进展临床治疗新进展37肺动脉高压的药物治疗发展史肺动脉高压的药物治疗发展史基础治疗基础治疗 （吸氧、利尿剂吸氧、利尿剂、抗凝剂、地、抗凝剂、地高辛）高辛）钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂基础治疗基础治疗 效果有限效果有限前列环素进前列环素进入临床应用入临床应用PAHPAH进入进入靶向药物靶向药物治疗时代治疗时代波生坦在波生坦在 美国上市美国上市1992199920012004201119502006 2009波生坦，万波生坦，万他维在我国他维在我国上市上市安立生坦在安立生坦在我国

24、上市我国上市西他生坦因严西他生坦因严重肝损撤市重肝损撤市MacitentanMacitentanRiociguatRiociguat 将来将来2013曲前列尼尔曲前列尼尔在我国上市在我国上市2015ESC肺高压肺高压治疗策略治疗策略39Before 19921992-1999After 200024507070确诊后5年生存率（%）47靶向药物改善预后靶向药物改善预后肺高压肺高压临床治疗新进展临床治疗新进展EPITOME-112 和EPITOME-213研究第二代Veletri注射剂治疗肺高压有效性及安全性得到肯定相关实验证实波生坦对结节病相关肺高血压同样有效14STARTS-115研究显示西

25、地那非可改善儿童肺高血压患者血液动力学和运动耐量，且STARTS-216研究显示表明不同剂量对儿童均可获得良好的存活率12 ChinKM, BadeschDB, RobbinsIM, et al. Two formulations of epoprostenol sodium in the treatment of pulmonary arterial hypertension:EPITOME-1 (epoprostenol for injection in pulmonary arterial hypertension), a phase , open-label, randomized s

26、tudyJ.Am Heart J, 2014, 167(2):218-225.13 SitbonO, DelcroixM, BergotE, et al. EPITOME-2:an open-label study assessing the transition to a new formulation of intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hypertensionJ.Am Heart J, 2014, 167(2):210-217.14 BaughmanRP, CulverDA, CordovaFC,

27、 et al. Bosentan for sarcoidosis-associated pulmonary hypertension:a double-blind placebo controlled randomized trialJ.Chest, 2014, 145(4):810-817.15 RoldanT, DeirosL, RomeroJA, et al. Safety and tolerability of targeted therapies for pulmonary hypertension in childrenJ.Pediatr Cardiol,2014, 35(3):490-498.16 BarstRJ, BeghettiM, PulidoT, et al. STARTS-2:long-term survival with oral sildenafil monotherapy in treatment-naive p