教学communication文本主讲人馬青教授细胞信息传递细胞间信息传递方式㈠激素受体G

1、主讲人主讲人: : 馬青馬青 教授教授 细胞信息传递细胞信息传递细胞间信息传递方式细胞间信息传递方式 激素激素- -受体受体-G-G蛋白蛋白- -效应器酶效应器酶- -第二信使传递系统第二信使传递系统 1. 1. 以以cAMPcAMP为第二信使的传递为第二信使的传递(AC-cAMP-PKA (AC-cAMP-PKA 途径途径) ) 2. 2. 以以DGDG、IP3IP3为第二信使的传递为第二信使的传递(PLC-DGIP3-PKC(PLC-DGIP3-PKC途径途径) ) 3. 3. 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体介导的传递介导的传递 递质递质- -膜通道膜通道( (受体受体) )传递系统传递系统

2、 1. 1. 递质递质 2. 2. 受体受体 3. 3. 神经肌肉接头处传递神经肌肉接头处传递1.1.cAMPcAMP的传递的传递 ( (受体受体-G-G蛋白蛋白-AC-PKA-AC-PKA途径途径) ) 激素激素(H)(H)膜受体膜受体(R)(R) 蛋白蛋白 ATP ATP 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 MgMg2+2+ (AC, (AC,效应器酶效应器酶) ) cAMPcAMP（环一磷酸腺苷环一磷酸腺苷, ,第二信使第二信使) ) 蛋白激酶蛋白激酶A(PKA)A(PKA) 蛋白质蛋白质磷酸化磷酸化 生物学作用生物学作用 在在19571957年年SutherlandSutherland 和和 R

3、alRal研究研究肾上腺素肾上腺素对对肝细胞肝细胞将糖元转为葡将糖元转为葡萄糖？萄糖？ 肾上腺素与膜受体结合，引肾上腺素与膜受体结合，引发了第二化学信号的产生：发了第二化学信号的产生：cAMPcAMP第二信使：第二信使：cAMP, cGMP, DG, IPcAMP, cGMP, DG, IP3 3, Ca, Ca2+2+Earl W. Earl W. SutherlandSutherland, Jr. , Jr. Vanderbilt University Vanderbilt University Nashville, TN, USA Nashville, TN, USA 1915-1974

4、1915-1974for his discoveries for his discoveries concerning the mechanisms concerning the mechanisms of the action of hormonesof the action of hormonesThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971肾上腺素肾上腺素肝细胞内肝细胞内环一磷酸腺苷环一磷酸腺苷萨瑟兰萨瑟兰The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994for their discovery of

5、G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cellsAlfred G. Gilman Martin Rodbell University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas , USA National Institute of Environmental Health Sciences , USA 1941-1925-1998罗德贝尔罗德贝尔美国科学院院士，在美国科学院院士，在6060年代末年代末率先发现率先发现G G蛋白质在细胞中的信号传导

6、蛋白质在细胞中的信号传导作用，提出作用，提出G G蛋白假说蛋白假说：G G蛋白在细胞膜蛋白在细胞膜的激素受体和细胞内酶之间的信息转导的激素受体和细胞内酶之间的信息转导物质。罗德贝尔的理论使人们对很多疾物质。罗德贝尔的理论使人们对很多疾病有了更深一层的理解，如：霍乱、糖病有了更深一层的理解，如：霍乱、糖尿病、酒精中毒和恶性肿瘤等。尿病、酒精中毒和恶性肿瘤等。 吉尔曼，吉尔曼，7070年开始研究年开始研究肾上腺素肾上腺素诱导生成的诱导生成的膜蛋白的分离膜蛋白的分离工工作，对正常和突变的作，对正常和突变的白血病细胞白血病细胞进行实验，分离出一种特定的进行实验，分离出一种特定的蛋白质，这种蛋白质需要蛋

7、白质，这种蛋白质需要GTPGTP才能发挥作用，故定名才能发挥作用，故定名G G蛋白蛋白。膜受体膜受体G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶G-G-蛋白蛋白激活激活The Nobel Prize in Chemistry 2012 for studies of G-protein-coupled receptorsRobert J. LefkowitzBrian K. KobilkaG G蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCR)(GPCR)介导的信息传递介导的信息传递P21 P21 图图2-82-8The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000Arvid

8、 Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel Gteborg University Gothenburg, Sweden Rockefeller University New York, NY, USA Columbia University New York, NY, USA 1923-1925-1929-for their discoveries concerning signal transduction in the nervous system 卡尔森（卡尔森（Arvid CarlssonArvid Carlsson ） 瑞典瑞典哥登堡大学哥登堡大学

9、药理学教授，在药理学教授，在19501950年代后发现年代后发现 dopamine (dopamine (多巴胺多巴胺) )为脑内神经递质，为脑内神经递质，与受体结合后，不打开离子通道，促使细胞产生与受体结合后，不打开离子通道，促使细胞产生第二信使第二信使传递信息，这种突触传递效应传递信息，这种突触传递效应较慢，持续时间较长称为慢速突触传递。较慢，持续时间较长称为慢速突触传递。卡尔森的贡献：卡尔森的贡献：利用利用利血平（利血平（ReserpineReserpine）制备帕金森动物）制备帕金森动物，再給予多巴胺的前体物质，再給予多巴胺的前体物质左多巴左多巴(L-dopa)(L-dopa)，进入脑

10、中变成多巴胺，症状消失，动物恢復正常的动作行为。证实：，进入脑中变成多巴胺，症状消失，动物恢復正常的动作行为。证实：帕金森症就是脑中某部份缺乏多巴胺的疾病帕金森症就是脑中某部份缺乏多巴胺的疾病，卡尔森的研究促进临床，卡尔森的研究促进临床帕金森帕金森病人的药物，病人的药物，改变了过去脑神经医生用外科电烧的治疗法。卡尔森进一步研究精神分裂症与多巴胺功改变了过去脑神经医生用外科电烧的治疗法。卡尔森进一步研究精神分裂症与多巴胺功能失常有关，确定了精神分裂症用药物治疗的方法。能失常有关，确定了精神分裂症用药物治疗的方法。 格林格德格林格德的的贡献贡献：揭示：揭示慢速突触传递机制慢速突触传递机制是通过是通

11、过蛋白质的磷酸化和蛋白质的磷酸化和去磷酸化去磷酸化实现的实现的。磷酸化磷酸化即：即：蛋白激酶使靶蛋白加上磷酸基团的过程蛋白激酶使靶蛋白加上磷酸基团的过程。 磷酸化能够改变磷酸化能够改变靶蛋白靶蛋白的结构和功能。的结构和功能。靶蛋白靶蛋白包括：离子通道、递质调控蛋白、酶包括：离子通道、递质调控蛋白、酶. .意义意义： 磷酸化调节离子通道开关的大小和快慢，改变神经细胞的兴奋性。磷酸化调节离子通道开关的大小和快慢，改变神经细胞的兴奋性。 磷酸化作用神经递质小泡的调控蛋白，控制神经递质释放的快慢和多少。磷酸化作用神经递质小泡的调控蛋白，控制神经递质释放的快慢和多少。 磷酸化细胞内的酶及其调控分子，改变

12、其活性，影响细胞的各种功能。磷酸化细胞内的酶及其调控分子，改变其活性，影响细胞的各种功能。 蛋白质磷酸化是蛋白质磷酸化是脑内一种普遍的生化机制脑内一种普遍的生化机制， 目前治疗帕金森氏症、忧郁症和一些精神疾病的药物，以慢速突触传递为基础。目前治疗帕金森氏症、忧郁症和一些精神疾病的药物，以慢速突触传递为基础。 格林格德（格林格德（GreengardGreengard）19251925年生于纽约。年生于纽约。19531953年年在在霍普霍普金斯金斯大学获得博士学位。在伦敦、剑桥、英国国立医学研究大学获得博士学位。在伦敦、剑桥、英国国立医学研究所等一流的生物化学实验室做所等一流的生物化学实验室做6

13、6年博士后研究年博士后研究。19591959年年在在NIHNIH的的尤丹福朗德尤丹福朗德推荐，去推荐，去盖格药厂盖格药厂主管生化研究。不久在主管生化研究。不久在Sutherland教授教授（cAMPcAMP发现者发现者19711971年诺贝尔奖得主）作短暂年诺贝尔奖得主）作短暂进修，进修，7070年代年代开始研究开始研究蛋白质磷酸化对脑蛋白质磷酸化对脑功能的作用。先后功能的作用。先后任教于爱因斯坦医学院、耶鲁大学和洛克菲勒大学。任教于爱因斯坦医学院、耶鲁大学和洛克菲勒大学。细胞间信息传递细胞间信息传递肯德尔（肯德尔（Eric Kandel Eric Kandel ） 哥伦比亚大学神经生物学与行

14、为学中心教授，研究哥伦比亚大学神经生物学与行为学中心教授，研究海兔海兔的神经系统，的神经系统，突触后膜钙通道蛋白磷酸化作用突触后膜钙通道蛋白磷酸化作用在短期记忆在短期记忆的产生过程中扮演着一个重要的角色，的产生过程中扮演着一个重要的角色，发现突触功能对学发现突触功能对学习与记忆的影响。习与记忆的影响。 他证实弱刺激形成短期记忆，数分到数小時，多量的他证实弱刺激形成短期记忆，数分到数小時，多量的CaCa2+2+经通道蛋白入神经，导致突触的递质大量释放，突触变大经通道蛋白入神经，导致突触的递质大量释放，突触变大变强。其解释应用变强。其解释应用CaCa2+2+通道蛋白磷酸化通道蛋白磷酸化理论；更强更

15、长的刺理论；更强更长的刺激可形成长达好数周的长期记忆，因为较强的刺激造成传激可形成长达好数周的长期记忆，因为较强的刺激造成传导信息的导信息的cAMPcAMP增加增加，细胞内的蛋白质活化。肯德尔证明了，细胞内的蛋白质活化。肯德尔证明了海兔海兔的短期记忆与长期记忆的部位在突触。的短期记忆与长期记忆的部位在突触。海兔海兔AC-cAMP-PKA途径途径 adrenergic receptorsact through Gi proteins inactivate adenylate cyclase in liver2. 2. 第二信使第二信使DGDG、IPIP3 3 的传递的传递激素激素(H)(H)膜受

16、体膜受体(R) (R) 蛋白蛋白 磷脂酰二磷酸肌醇（磷脂酰二磷酸肌醇（PIP2PIP2） 磷脂酶磷脂酶C C (PLC, (PLC,效应器酶效应器酶) ) 二酰甘油二酰甘油( (DGDG) ) 三磷酸肌醇三磷酸肌醇( (IP3IP3) ) 蛋白激酶蛋白激酶C C 内质网内质网 生物学作用生物学作用 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化 胞内胞内CaCa2+2+ Ca/CaM Ca/CaM蛋白激酶蛋白激酶 钙调蛋白钙调蛋白PLC - DG IP3 - PKC途径途径DG、IP3DG and IP3 modulate other intracellular signals and triggerscAMP-D

17、AG-IP3传导机制传导机制3. 3. 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体介导的传递介导的传递细胞因子细胞因子酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体(TKR)(TKR)受体肽链的酪氨酸残基磷受体肽链的酪氨酸残基磷酸化酸化细胞内效应细胞内效应 内皮生长因子受体内皮生长因子受体胰岛素受体胰岛素受体1.1.递质递质( (transmitter) )1) 定义：定义： 神经末梢释放的具有信息传递作用的化学物质神经末梢释放的具有信息传递作用的化学物质2) 种类：种类： 乙酰胆碱乙酰胆碱( acetylcholine, ACh ) 肾上腺素肾上腺素(epinephrine, E or adrenaline) 去甲肾上腺素

18、去甲肾上腺素( norepinephrine, NE ) 多巴胺多巴胺( dopamine, DA ) 5羟色胺（羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）Otto Loewineurotransmitters 奥托洛伊离体心脏交叉灌流实验离体心脏交叉灌流实验2. 受体受体(Receptor)1 1）定义：）定义：细胞特异地接受化学物质（激素、递质、药物）的蛋白质细胞特异地接受化学物质（激素、递质、药物）的蛋白质2 2）类型）类型: : 依据受体所在部位分成依据受体所在部位分成: : 膜受体、胞浆受体、核受体膜受体、胞浆受体、核受体 依据受体作用分成依据受体作用分成: : 促

19、代谢型受体和促离子型受体促代谢型受体和促离子型受体3 3）本质：）本质：蛋白质或酶。蛋白质或酶。4 4）特点：）特点： 特异性；特异性； 饱和性；饱和性； 可逆性。可逆性。5 5）激动剂：）激动剂：与受体结合后与受体结合后, , 引起特定生物效应的物质引起特定生物效应的物质6 6）阻断剂：）阻断剂：与受体结合后与受体结合后, ,不引起或减少生物效应的物质不引起或减少生物效应的物质7 7）乙酰胆碱受体：）乙酰胆碱受体：N1N1受体、受体、N2N2受体、受体、M M受体受体8 8）肾上腺素能受体：）肾上腺素能受体：11受体、受体、22受体、受体、11受体、受体、22受体受体3. 3. 神经肌肉接头

20、处神经肌肉接头处传递传递1 1）形态结构：）形态结构： 接头前膜接头前膜- -接头间隙接头间隙- -接头后膜（接头后膜（终板膜终板膜）2 2）传递过程传递过程：3 3）传递特点：）传递特点： 单向性；单向性； 时间延搁；时间延搁； 易受理化因素影响易受理化因素影响4 4）N N受体阻断剂：受体阻断剂：箭毒、银环蛇毒、十烃季铵。箭毒、银环蛇毒、十烃季铵。5 5）胆碱酯酶抑制剂：）胆碱酯酶抑制剂：新斯的明、有机磷农药。新斯的明、有机磷农药。1) 1) 神经神经肌肉接头的结构肌肉接头的结构运动终板神经神经-肌肉接头传递肌肉接头传递 Neuromuscular Junction transmission2 2）N-MN-M接头传递过程：接头传递过程： 神经冲动神经冲动 接头前膜去极化接头前膜去极化 CaCa2+2+入胞入胞 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂：新斯的明、有机磷农药：新斯的明、有机磷农药 囊胞量子释放囊胞量子释放 胆碱脂酶胆碱脂酶 接头间隙：接头间隙： 乙酰胆碱乙酰胆碱（AchAch） 胆碱乙酸胆碱乙酸箭箭 毒毒 银环蛇毒银