思尔明有效治疗脑血管疾病伴发精神障碍

1、思尔明有效治疗脑血管疾病伴发精神障碍1 思尔明概况2 思尔明药理作用3 脑血管疾病伴发精神障碍4 思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据5 个案6 问题与思考7 小结Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-552.国家国家思尔明注册的适应症思尔明注册的适应症痴呆痴呆脑血管疾病脑血管疾病外周血管疾病外周血管疾病平衡障碍平衡障碍奥地利奥地利白俄罗斯白俄罗斯保加利亚保加利亚a捷克捷克法国法国希腊希腊匈牙利匈牙利意大利意大利a拉脱维亚拉脱维亚立陶宛立陶宛摩尔多瓦摩尔多瓦波兰波兰葡萄牙葡萄牙罗马尼亚罗马尼亚俄罗斯俄罗斯塞尔维亚塞尔维亚

2、西班牙西班牙bbb土耳其土耳其乌克兰乌克兰aaa仅注射液仅注射液(4mg);b目前仍在西班牙药监局待批的适应症目前仍在西班牙药监局待批的适应症Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52思尔明为有效改善认知功能的药物之一New Drugs and Clinical Remedies. 1993; 12(2): 106-107.中华医学会主编中华医学会主编. 老年期痴呆防治指南老年期痴呆防治指南. 2006.Description of the contents德国临床用药杂志德国临床用药杂志中国老年期痴呆中国老年期痴呆预防指南预防

3、指南BDA一个专家委员会指出思尔明是对一个专家委员会指出思尔明是对脑功能障碍疗效确切的八种药物之一脑功能障碍疗效确切的八种药物之一Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52受体类型受体类型思尔明与受体亲和力思尔明与受体亲和力1肾上腺素受体肾上腺素受体15-TH1A受体受体2肾上腺素受体肾上腺素受体 5-TH2受体受体D1、D2多巴胺受体多巴胺受体M1、M2毒蕈碱受体毒蕈碱受体思尔明独特的受体作用机制思尔明独特的受体作用机制1思尔明与思尔明与1肾上腺素受体的高亲和力临床意义肾上腺素受体的高亲和力临床意义:扩张血管，增加血流量，降低

4、血管阻力扩张血管，增加血流量，降低血管阻力增加脑血流量Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52降低血管阻力降低血管阻力增加红细胞增加红细胞变形能力变形能力抑制血小板聚集抑制血小板聚集Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52Boismare F,Clin Exp Pharmacol Physiol. 1980 Mar-Apr;7(2):105-12外周血管阻力外周血管阻力(达因达因/秒秒/厘米厘米-5)(分钟分钟)思尔明思尔明(5mg,iv.)的血液动力学效应图

5、例的血液动力学效应图例思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显健康青年健康青年(10人人/组组)参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验PWinblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52李飞李飞.中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志.2000;(4):261-263思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量脑血流量变化值脑血流量变化值(ml/100g1min)治疗治疗15d后脑梗死患者脑血流量变

6、化后脑梗死患者脑血流量变化P 0. 01 vs. 基线基线 ， P 0.01 vs. 丹参组丹参组思尔明思尔明2mg/bid(n=50)+丹参丹参20ml丹参丹参20ml(n=50)P0.05 vs.基线；基线； P0.001 vs.基线基线Nagakawa Y,et al. Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用 胶原胶原花生四烯酸花生四烯酸凝血酶原活性因子凝血酶原活性因子聚集作用值聚集作用值基线基线4周周8周

7、周口服思尔明口服思尔明5mg/tid (8周周)对老年脑梗塞患者对老年脑梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影响血小板聚集作用的影响时间时间(s)容积容积(ml)Nagakawa Y, Arzneimittelforschung. 1990 Aug;40(8):862-4红细胞通过红细胞通过2ml血液所需时间血液所需时间红细胞红细胞2秒所通过的容量秒所通过的容量P0.05 vs.基线；基线； P0.001 vs.基线基线口服思尔明口服思尔明5mg/tid (8周周)对老年脑梗塞患者对老年脑梗塞患者(n=11)红细胞变形能力的影响红细胞变形能力的影响思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力思尔

8、明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力脑缺血抑郁患者使用思尔明后脑血流量增加Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.给药前给药前99mTc-HMPAO SPECT显示流向额叶显示流向额叶和顶叶的和顶叶的血流量较少血流量较少给药给药后后99mTc-HMPAO SPECT显示显示大脑皮质区血流量大脑皮质区血流量增加增加增强神经递质转化Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52增强大脑能量代谢增强大脑能量代谢Ach释放量释放量(pmol/30min)Carfagna N, et al.

9、 Neurosci Lett;1 995;3;195-198.思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响P P 赋形剂赋形剂思尔明思尔明(5mg/kg，bid)随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年轻大鼠无影响鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年轻大鼠无影响中年大鼠多巴胺代谢产物中年大鼠多巴胺代谢产物二羟苯乙酸二羟苯乙酸 3-甲氧甲氧-4-羟基苯乙酸羟基苯乙酸3-甲氧甲氧-4-羟基苯乙酸羟基苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸 老年大

10、鼠多巴胺代谢产物老年大鼠多巴胺代谢产物与基值的比值与基值的比值二氢麦角碱二氢麦角碱(0.5mg/kg，bid)思尔明思尔明(0.5mg/kg，bid)思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平Moretti A,et al. Arch Int Pharmacodyn Ther. 1988 Jul-Aug;294:33-45.P 0.01 vs.基线值基线值成年大鼠成年大鼠老年大鼠老年大鼠思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的1-13C葡萄糖的葡萄糖

11、的13C浓度的影响浓度的影响思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度Miccheli A,et al.Brain Res. 2003 Mar 14;966(1):116-25.大鼠脑组织中大鼠脑组织中13C浓度浓度(10-8mmol/g)对照组对照组(n=26)思尔思尔10mg/kg(n=18)PP思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓度思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓度口服思尔明口服思尔明7周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响皮质细胞膦酸肌醇浓度皮质细胞膦酸肌醇浓度(pmol/mg)Carfagna N, Neurosci Lett. 1996 May

12、17;209(3):189-92 P0.05 5mg/kg，bid(n=7)促进谷氨酸再吸收Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52增加神经营增加神经营养因子水平养因子水平增加神经生增加神经生长因子水平长因子水平谷氨酸重吸收时间谷氨酸重吸收时间(min)思尔明用药思尔明用药剂量：剂量：(mg/kg)盐水盐水(n=6)8mg(n=7)16mg(n=9)32mg(n=8)盐水盐水(n=6)PWinblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-5240302010思尔明思尔明(1.

13、0mg/kg)显著增加大脑前额神经生长因子水平显著增加大脑前额神经生长因子水平生理盐水生理盐水思尔明思尔明(0.3mg/kg)思尔明思尔明(1.0mg/kg)P 神经生长因子水平神经生长因子水平(pg/g)Nishio T,et al.Jpn J Pharmacol. 1998 Mar;76(3):321-3P 0.05 vs. 生理盐水组生理盐水组思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响额叶皮质额叶皮质海马海马CAI区区 P vs.缺血组；缺血组； P 0.05 vs.尼莫地平组尼莫地平组神经营养因子水平神经营养因子水平思尔明显著增加脑

14、缺血时的额叶皮质和海马区神经营养因子水平思尔明显著增加脑缺血时的额叶皮质和海马区神经营养因子水平脑缺血大鼠脑额叶皮质、海马区神经营养因子阳性表达细胞数对比分析脑缺血大鼠脑额叶皮质、海马区神经营养因子阳性表达细胞数对比分析(1mg/kg)一项思尔明与尼莫地平治疗缺血一项思尔明与尼莫地平治疗缺血16周大鼠周大鼠(n=5)进行与的思尔明进行与的思尔明/对照试验对照试验薛慎伍薛慎伍,等等.中华保健医学杂志中华保健医学杂志.2008;l0(4):265-267饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。年版。 脑卒中脑卒中 如脑梗死如

15、脑梗死 脑血管性痴呆脑血管性痴呆 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 椎椎-基底动脉供血不足基底动脉供血不足 高血压脑病高血压脑病全国第四届脑血管病学术会议通过全国第四届脑血管病学术会议通过 颅内动脉瘤颅内动脉瘤 颅内血管畸形颅内血管畸形 脑动脉炎脑动脉炎 其他动脉疾病其他动脉疾病 颅内静脉病、静脉窦及颅内静脉病、静脉窦及脑部静脉血栓形成脑部静脉血栓形成l脑卒中伴发精神障碍l血管性痴呆伴发精神障碍 言语障碍言语障碍 认知功能障碍认知功能障碍 偏瘫偏瘫 双侧瘫双侧瘫精神情绪紊乱精神情绪紊乱躯体症状躯体症状认知缺陷认知缺陷 情感障碍情感障碍饶明俐主编。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。饶明俐主编

16、。中国脑血管病防治指南。人民卫生出版社。2007年版。年版。情绪改变人格改变痴呆意识障碍痴呆症状痴呆症状血管病脑损害血管病脑损害的局灶性症状的局灶性症状VaD的临床特点的临床特点 发病年龄常常在发病年龄常常在50-60岁间岁间 临床表现形式常与脑血管病损部位、临床表现形式常与脑血管病损部位、大小及次数有关大小及次数有关 VaD起病急缓不一起病急缓不一 有的患者在一次或多次卒中发作后起病有的患者在一次或多次卒中发作后起病 有些患者却没有明显的卒中发作有些患者却没有明显的卒中发作中华医学会主编中华医学会主编. 老年期痴呆防治指南老年期痴呆防治指南. 2006.阿尔茨海默病 (60%)血管性痴呆 (

17、20%)路易体痴呆 (15%)其它 (5%)Fratiglioni L et al. Neurology 2000;54:S10-15精神病精神病性症状性症状幻觉幻觉1妄想妄想1身份身份识别障碍识别障碍2情感情感症状症状抑郁1情感淡漠1情感高涨1焦虑1脱抑制1行为行为症状症状异常异常运动行为运动行为1易激惹易激惹1激越激越/攻击攻击行为行为1睡眠睡眠紊乱紊乱1刻板刻板行为行为3食欲亢进食欲亢进4进食进食紊乱紊乱1性性功能亢进功能亢进41Cummings. Neurology. 1997;48(suppl 6):S10-S16; 2Mendez MF et al. J Nerv Ment Dis

18、. 1992;180:94-6; 3Nyatsanza S, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:1398-402; 4Burns A et al. Br J Psychiatry. 1990;157:86-94.l一例69岁迟发性抑郁症患者(轻度抑郁情绪和中度认知功能障碍)使用舒必利治疗3周抑郁症状无改善l换用思尔明15mg/d治疗，换药2周后，患者抑郁情绪逐渐改善Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.使用思尔明前使用思尔明前换用思尔明换用思尔明2周后周后HRSD*量表评分量表评分*H

19、RSD：汉密尔顿抑郁量表汉密尔顿抑郁量表改善改善思尔明治疗思尔明治疗2周后周后HRSD*评分改善评分改善使用思尔明后脑血流量增加Sakamoto S et al. J Adult Dis. 2005;35(1):94.给药前给药前99mTc-HMPAO SPECT显示流向额叶显示流向额叶和顶叶的和顶叶的血流量较少血流量较少给药给药后后99mTc-HMPAO SPECT显示显示大脑皮质区血流量大脑皮质区血流量增加增加New Drugs and Clinical Remedies. 1993;12(2):106-7.病因病因例数例数显效显效有效有效无效无效冠状动脉硬化性痴呆冠状动脉硬化性痴呆124

20、62原发性老年性痴呆原发性老年性痴呆6033*混合性痴呆混合性痴呆6033*脑动脉硬化症脑动脉硬化症*10641*椎基底动脉供血不足椎基底动脉供血不足*3211*短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作*3211*经与冠状动脉硬化性痴呆比较：经与冠状动脉硬化性痴呆比较：* P；与原发性老年性痴呆比较：；与原发性老年性痴呆比较：*P思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全均有效均有效一项对一项对40例慢性脑功能不全例慢性脑功能不全(CCI)患者采用思尔明患者采用思尔明30mg/d治疗，治疗，lmo为一个疗程，共为一个疗程，共3个疗程个疗程参考文献参考文献入组患者入组患者(

21、n)治疗周期治疗周期SCAG总评分相较于基线的平均变化总评分相较于基线的平均变化 SCAG-cog评分相较于基线的平均变化评分相较于基线的平均变化思尔明思尔明安慰剂安慰剂P值值思尔明思尔明安慰剂安慰剂P值值Saletu B, et al.48AD8周周-10.2-3.70.01-2.0-0.80.0550MID8周周-6.7-4.20.05-3.6-0.80.01Schneider F, et al.30AD3个月个月-16.0NAbNA-3.9NAbNAHerrmann WM, et al.136MID6个月个月-14.2-5.70.0001NANANANappi G,et al.315AD

22、,VaD,MD6个月个月-14.7-5.60.001-3.70-1.60.001Battaglia A, et al.108AD,VaD,MD12个月个月-3.8+4.60.001-0.3+1.50.01a减少代表症状改善；减少代表症状改善；b不是安慰剂对照不是安慰剂对照SCAG=山多士老年临床评估量表，山多士老年临床评估量表，SCAG-cog=山多士老年临床评估量表的认知功能分量表山多士老年临床评估量表的认知功能分量表Winblad B,et al. Clin Drug Investig. 2008;28(9):533-52l研究设计为期8周的双盲、安慰剂对照试验入选112例轻度至中度痴呆患

23、者，SDAT和MID患者各半入选患者随机分成四组，每组28例患者，分别接受思尔明30mg,bid.或安慰剂治疗(SDAT/思尔明，SDAT/安慰剂，MID/思尔明，MID/安慰剂)l评估指标临床总体印象量表(CGI)、山多士老年临床评估量表(SCAG)、简易智能量表(MMS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、护士观察评定量表(NOSIE)评分和副反应量表(DOTES)脑电图(EEG)和事件相关电位(ERP)Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.患者治疗患者治疗8周的周的CGI-SI评分变化评分变化SDAT患者患者MID患

24、者患者Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.PPPP改善改善改善改善患者治疗患者治疗8周后相较于基线的周后相较于基线的CGI-GI评分变化评分变化SDAT患者患者MID患者患者Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.PP改善改善改善改善治疗治疗8周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在65%以上，正好与安慰剂相反以上，正好与安慰剂相反SDAT/思尔明思尔明60mg/d(n=24) MID/思尔明

25、思尔明60mg/d(n=24) Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.SDAT/安慰剂安慰剂(n=24)P=0.041 MID/安慰剂安慰剂(n=24) P=0.005患者治疗患者治疗8周的周的简易智能量表简易智能量表(MMS)评分变化评分变化MMS评分评分SDAT/安慰剂安慰剂MID/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)MID/安慰剂安慰剂*治疗时间治疗时间(周周)Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385

26、-395.与基线比较，与基线比较，*P0.05,*P患者治疗患者治疗8周的周的山多士老年临床评估量表山多士老年临床评估量表(SCAG)评分变化评分变化MMS评分评分SDAT/安慰剂安慰剂MID/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)MID/安慰剂安慰剂*治疗时间治疗时间(周周)Saletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.*与基线比较，与基线比较，*P0.05,*PSaletu B, et al. Psychopharmacology. 1995;117(4):385-395.治疗治疗8周后，思尔明组周后，思尔明组SDAT和和MID患者的患者的P300延迟时间均较安慰剂组有显著缩短延迟时间均较安慰剂组有显著缩短SDAT患者患者MID患者患者P改善改善相较于基线的变化相较于基线的变化P改善改善相较于基线的变化相较于基线的变化关于思尔明对各种类型的轻度至关于思尔明对各种类型的轻度至中度阿尔茨海默型老年性痴呆、中度阿尔茨海默型老年性痴呆、多发梗死性痴呆和混合型痴呆患多发梗死性痴呆和混合型痴呆患者疗效和耐受性的一项多中心、者疗效和耐受性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究Nappi G