晚期非小细胞肺癌诊疗现状课件

1、第一页，共四十五页。进展期NSCLC的诊疗现状(xinzhung)综述常建华复旦大学(f dn d xu)附属肿瘤医院2016.3.12 济南审批(shnp)编号429524.022 有效期2017/3/14第二页，共四十五页。NSCLC诊疗(zhnlio)的里程碑事件Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.近十年靶向药物的开发上市逐步开启肺癌(fi i)精准治疗时代199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉

2、醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比)吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性NSCLC报告EGFR T790M 耐药突变厄洛替尼获批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab 获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK 转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点

3、的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治疗EGFR T790M有活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善PS 2患者的生存期第三页，共四十五页。分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686, AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑

4、替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib越来越多的驱动基因被发现，肺癌诊断(zhndun)由传统病理向分子病理转变Li T, et al. J Clin Oncol 2013.第四页，共四十五页。驱动基因检测(jin c)的趋势复杂(fz)便捷静态(jngti)动态单一基因多基因Clin Cancer Res; 20(

5、6) March 15, 2014第五页，共四十五页。Burrell,et al,Nature 2013肿瘤(zhngli)异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值第六页，共四十五页。(E) overall survival of patients with and without a genetic molecular alteration(A) First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration;Barlesi F,et al Lancet. 2016 Jan 14.伴驱动

6、基因(jyn)的晚期NSCLC患者生存优势明显第七页，共四十五页。腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC: 应进行EGFR突变和ALK检测考虑EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中指南(zhnn)对进展期NSCLC分子检测的推荐第八页，共四十五页。伴驱动基因的进展(jnzhn)期NSCLC的诊疗 第九页，共四十五页。Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st gen

7、eration EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.进展(jnzhn)期NSCLC的诊疗现状第十页，共四十五页。指南推荐: EGFR敏感

8、突变(tbin)的NSCLC一线治疗首选EGFR-TKI第十一页，共四十五页。八项随机(su j)研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解(hun ji)率及PFS上显著优于化疗对于(duy)EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究 RR 中位PFS IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6月 N

9、EJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67% vs 23%11.0 vs5.6 月1. Mok et al NEJM 2009; 2. Han JY, et al. J Clin Oncol 2012; 3. Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010; 4. Maemondo NEJM 2010; 5. Z

10、hou C, et al. Lancet Oncol 2011; 6. Rosell Lancet Oncol 2012;7. Yang JC, et al. J Clin Oncol 2013.; 8. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2014.第十二页，共四十五页。Lux-Lung3&6汇总分析提示: EGFR 突变患者(hunzh)一线TKI 治疗较化疗显著延长OS 合并(hbng)OS常见突变Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2): 第十三页，共四十五页。Kaplan-Meier plot of progression-free surv

11、ival (A)and overall survival (B) for all patients in the study cohort.Median survival rates are annotated in months.Lin JJ,et al,J Thorac Oncol. 2015 Dec 25. EGFR TKI治疗EGFR突变转移性肺腺癌患者(hunzh)5年生存率达到14.6%第十四页，共四十五页。联合模式研究nEGFR 状态主要终点PFS(月)插入化疗FASTACTII451未知PFS16.8*联合抗血管生成药物JO25567150突变PFS16同步化疗NEJ00934

12、0突变OS_EGFR TKI联合治疗方案是否可以(ky)提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226OTerufumi KATO, et al. 2014ASCO abstract 8005.Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131一线(yxin)EGFR-TKI的联合治疗相比EGFR TKI单药显著改善PFS*来自(li z)EGFR突变亚组数据第十五页，共四十五页。一线(yxin)EGFR TKI治疗至RECIST进展后继续TKI治疗的研究: ASPIRATION18岁IV期E

13、GFR M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间 (月)PFSPFS2: 14.1个月PFS1: 11.0个月93例患者(hunzh)PD后持续接受厄洛替尼治疗K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o第十六页，共四十五页。未引入分子标记物分析的情况下不支持一线EGFR TKI治疗(zhlio)进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI治疗N=26518岁(日本20岁)WHO PS 0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性 晚期NSCLC既往未化

14、疗一线吉非替尼治疗后 获得CR/PR4个月或 SD6个月研究随机前疾病进展 (RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1: 1主要终点: PFS次要终点: OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点: 生物标志物中位随访11.2个月Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8): 990-8第十七页，共四十五页。EGFR M+一线(yxin)吉非替尼二线(r xin)化疗三线(sn xin)吉非尼替治疗有效6个月

15、1st PD2nd PD治疗有效4个周期疗效安全性生活质量动态监测EGFR入组Re-Challenge研究结果值得期待第十八页，共四十五页。明确耐药机制是制定(zhdng)耐药后治疗策略的关键机制(jzh)不明MET amplification 3%Small cell + MET 1%Small cell 1%Small cell + T790M 2%MET + T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2 + T790M4%Garraway LA,et al Cancer Discov.2012 Yu H A et al. Clin Cancer Res 20

16、13; 19: 2240-2247第十九页，共四十五页。IC50 相关性100 x10 x1x吉非替尼 阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制(yzh)EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对(zhndu)EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂第二十页，共四十五页。AZD9291 一线(yxin)EGFR TKI耐药后的治疗选择Janne PA, et al. N Engl J Med 2015; 372:1

17、689-1699.AZD9291Low activity WT receptorLow activity vs. IR and IGFRTarget EGFR-sensitising mutationsTarget T790M resistance mutationDCR (CR+PR+SD) in patients with centrally tested T790M positive tumours was 90% (141 / 157; 95% CI 84, 94)第二十一页，共四十五页。靶向药物获得性耐药透过现象(xinxing)看本质 影像学进展是判断(pndun)耐药的标准 临床

18、耐药是判断耐药的线索和补充 分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗Cancer Discov.2015 Nov;5(11)Nat Med. 2016 Feb 1第二十二页，共四十五页。指南对于EGFR TKI治疗进展(jnzhn)后的治疗推荐第二十三页，共四十五页。EGFR TKI与其他(qt)靶向药物的联合11例c-Met 过表达患者接受(jishu)TKI+c-Met 抑制剂治疗缓解率(RECIST): 45.5% / 疾病控制率: 54.5% / 疾病进展: 45.5%其中5例c-Met 过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%Gou LY, et al. 2015 ASCO

19、 Abstract 8091.患者性别年龄 (岁)PS病理EGFR状态c-MET状态治疗临床获益初始缓解PFS(月)患者1女322ADCL858R25%+; 30%+阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治疗中患者6男611ADCL858R T790M(肝)15%+ 50%+(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R 5768 T790M1

20、00%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者8男664ADCDEL T790M20%+; 50%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者9男631ADCL858R T790M80%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者10男361ADCDEL T790M70%+; 20%+吉非替尼+c-MET抑制剂否SD5.7患者11男551ADCDEL T790M MET100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PDGou LY, et al. 2015 ASCO Abstract 8091.第二十四页，共四十五页。克唑替尼在ALK重排阳性(yngxng)患者中的治疗地位的奠定 研究N (ALK+)患者类型ORR

21、 (%)DOR (月)PFS(月) HR PFSPRO1149一线或经治患者 60.849.1周9.7-PRO2261经治患者5342.9周8.5-PRO3347经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PRO4343一线患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451Camidge DR.,et al., Lancet Oncol, 2012, 13: 1011-1019. 2 Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051.3 Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-9

22、4.4 Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177.第二十五页，共四十五页。指南推荐: ALK重排阳性患者的治疗策略(cl)与EGFR突变保持一致第二十六页，共四十五页。克唑替尼获得性耐药后的治疗(zhlio)策略第二十七页，共四十五页。ALK重排的TKI获得性耐药机制(jzh)Camidge DR, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81.第二十八页，共四十五页。第二十九页，共四十五页。Clinical Cancer Clinical Cancer ResearchResea

23、rchFeb. 27Feb. 27thth, 2015, 2015ASCEND-1N = 71Compassionate useN = 2回顾(hug)性人群N = 73 10个患者为克唑替尼一线治疗；53个患者克唑替尼治疗与Ceritinib治疗之间无间隔；2个患者因为转氨酶升高和进行性肾囊肿停止(tngzh)克唑替尼治疗，其余均为PD后停药CrizotinibCrizotinibCeritinibCeritinibCrizotinib mPFSCrizotinib mPFSCeritinib mPFSCeritinib mPFSCombined mPFSCombined mPFSOSOSG

24、ainor, J. Gainor, J. F. F. et al. Clin Cancer et al. Clin Cancer Res 2015; EpubRes 2015; Epub第三十页，共四十五页。第三十一页，共四十五页。克唑替尼耐药后的治疗(zhlio)选择CeritinibAlectinibAP26113第三十二页，共四十五页。其他肺癌驱动(q dn)基因的研究进展ROS1: 1-2%，克唑替尼 ORR: 74% BRAF突变: 2%，达拉菲尼 ORR: 70%cMET: 发生率1-10%，克唑替尼FISH: cMET扩增, ORR 64%IHC: cMET高表达, ORR 88

25、%cMET 14号外显子突变第三十三页，共四十五页。已载入指南的靶向治疗(zhlio)药物第三十四页，共四十五页。Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.肺鳞癌靶向治疗(zhlio)的探索第三十五页，共四十五页。不伴驱动(q dn)基因的进展期NSCLC的诊疗 第三十六页，共四十五页。Thomas A, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC的诊疗(zhnlio)现状Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirs

26、t LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i 第三十七页，共四十五页。指南推荐:

27、 对EGFR野生型或突变(tbin)状况未知的IV期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略第三十八页，共四十五页。NORR(%)PFS (mo)OS (mo)ECOG45991(Sandler A, 2006)PCPC+Bev (15mg/kg)4444341535P0.0014.56.2P0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(Reck M, 2009)CGCG+Bev (7.5 mg/kg)CG+Bev (15 mg/kg)34734535120.134.1 (P0.001)30.4 (p=0.002)6.16.7 (p=0.003)6.5 (p=0.03)13.113.

28、6 (p=0.42)13.4 (p=0.761)SAiL3(Crino L, 2010)Standard Chemotherapy+ Bev 7.5/15 mg/kg22127.814.6JO199074(Niho S, 2011)PCPC+Bev (15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev (15mg/kg59.2P0.00117.724.3P=0.01541.N Engl J Med. 2006;355(24): 2542-50. 2.J Clin Oncol 2009

29、;27: 12271234. 3.Lancet Oncol. 2010;11(8): 733-40. 4.Lung Cancer 76 (2012) 362 367. 5. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015.抗血管生成(shn chn)药物一线与标准化疗方案的联合优势显现第三十九页，共四十五页。Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109. Stage IIIB/IV non-SQ NSCLC ECOG PS 0-1 Failed prior therapy N=582Nivolumab3mg/kg IV Q2WN=

30、292Docetaxel75mg/m2 IV Q3W N=290 Primary endpoint OS Secondary endpoint ORR PFS Safety Efficacy by tumor PD-L1 expression Quality of life (LCSS)R1: 1100806040200091827OS (%)Time (months)Nivolumab : OS=12.2 Docetaxel : OS=9.4HR=0.73 (96%CI: 0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%PFS (%)Time (month)Nivolumab: PFS=2.3 Docetaxel : PFS=4.2 HR=0.92 (96%CI: 0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.免疫治疗对晚期(wnq)非鳞癌患者的疗效令人鼓舞第四十页，共四十五页。First Line Second Line Third Line Platinum+gemcitabine or