降糖药物的分类

1、降糖药物知多少降糖药物知多少血糖的来源和去路：糖代谢途径饱食时：食物中淀粉及其他糖类经胃肠道吸收入血短期饥饿时：肝糖原分解长期饥饿时：非糖物质糖异生血糖主要：各组织有氧氧化分解，提供能量储存：在肝脏和肌肉等组织合成糖原转化：变为脂肪、非必需氨基酸及其他糖衍生物由尿液排出(当血糖浓度10mmol/L时)来源去路血糖浓度的相对平衡受激素和神经调控降低血糖浓度的激素： - 胰岛素升高血糖浓度的激素： - 胰高血糖素 - 儿茶酚胺 - 生长激素 - 糖皮质激素 - 肾上腺素 正常人体内血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围，空腹血糖在3.9-6.1mmol/L之间，餐后2h血糖不会超过7.8mmol/L 血

2、糖浓度能维持动态平衡的调节机制：激素调节为主神经调节为辅大脑-食欲调节中枢降糖药物的分类口服降糖药GLP-1受体激动剂胰岛素需 要 注 射降糖药物的分类一.口服降糖药二甲双胍噻唑烷二酮类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类DPP-4抑制剂-糖苷酶抑制剂SGLT2抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素促泌剂基于肠促胰素的治疗减少血糖来源二.GLP-1受体激动剂三.胰岛素 补充外源性胰岛素需要注射增加血糖去路其他HbA1c纠正胰岛素抵抗改善胰岛素分泌缺陷 磺脲类 格列奈类 DPP-4 抑制剂 GLP-1类似物 胰岛素替代治疗 二甲双胍噻唑烷二酮类其他：不针对病理生理机制 -葡萄糖苷酶抑制剂：减少血糖来源 SGL

3、T2 抑制剂： 增加血糖去路降糖药物针对病理生理机制分类胰岛素增敏剂-改善胰岛素抵抗糖尿病进程（年） 250 200 150 100 50 0 -10-15-5051015252030相关功能(%)胰岛素抵抗胰岛素水平肠促胰素作用细胞功能正常糖尿病前期糖尿病血糖失控、多种并发症GLU/2015/SR03/V1 Valid until Feb.2016胰岛素增敏剂胰岛素抵抗是2型糖尿病发病始动因素并贯穿疾病始终在2型糖尿病进展的每个阶段，通过减轻胰岛素抵抗使内源性胰岛素发挥更大作用，改善糖代谢；可减轻代谢综合征的某些异常，如降低大血管疾病的危险性胰岛素增敏剂- 改善胰岛素抵抗 降低降低空腹空腹和

4、和餐后餐后血糖血糖降降HbA1c二甲双胍的降糖作用机制抑制抑制肠道肠道吸收葡萄糖吸收葡萄糖提高GLP-1水平3-5在外外周周组织中提高胰岛素敏感性提高胰岛素敏感性,提高对葡萄糖的摄取和利用2,5抑制肝肝糖原异生和分解，减少肝糖输出减少肝糖输出1,5GLP-1=胰高糖素样肽-1二甲双胍二甲双胍CHN/GLUP/0317/0013 Valid until Mar.2018双胍类的代表药物及疗效代表药1,2：苯乙双胍(降糖灵)丁双胍/丁二胍(丁福明)二甲双胍(格华止)：是目前各国主要应用的双胍二甲双胍的疗效3,4由于易导致乳酸堆积而在大部分国家已退市降糖效力 单药降低HbA1c 1-1.5%4 降低

5、FPG 1.05-4.33 mmol/L(不同剂量单药) 降低PPG 2.58mmol/L疗效呈剂量依赖性 起始：500mg/日 最佳有效剂量：2000mg/日 成人最大推荐量：2550mg/天 儿童：10岁及以上可用，最高剂量不超过2000mg/日更多获益 减少新诊及发生心血管疾病的2型糖尿病患者心血管疾病发生风险 改善脂肪合成和代谢，改善血脂谱 预防IGT发展为T2DMFPG, 空腹血糖; FFG, 餐后血糖二甲双胍的临床应用适应症：本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量

6、，防止低血糖发生。本品也可与磺脲类口服降血糖药合用，具协同作用。禁忌症：中度（3b级）和严重肾衰竭或肾功能不全（CrCl45mL/min或eGFR45mL/min/1.73m2）可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死，休克。 3. 严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压等。4. 已知对盐酸二甲双胍过敏。5.急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒，和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗。6. 酗酒者。7. 接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品。8. 维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。二甲双胍的安全性和副作用

7、安全性：单独使用不导致血糖，可减轻体重副作用：常见：胃肠道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻多发生在服药早期轻度、短暂与食物同服可减轻乳酸性酸中毒 （严重）服用二甲双胍患者中的乳酸酸中毒发生率与糖尿病总体人群中的基础发生率没有显著区别。排除禁忌症，发生率接近于零国内外指南推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者一线首选与全程用药CDS,中华医学会糖尿病学分会; IDF, 国际糖尿病联盟; AACE,美国临床内分泌医师学会; ADA,美国糖尿病学会; CSE,中华医学会内分泌学分会噻唑烷二酮类的作用机制主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖PPAR-RXR胰岛素敏感基因的转录葡萄糖摄取和利用脂蛋白酯酶脂

8、肪生成和脂质堆积TZDs肝脏肌肉脂肪组织噻唑烷二酮类的代表药和疗效代表药：曲格列酮(瑞泽林)：可导致罕见的特异性肝毒性于2000年被美国FDA撤市1罗格列酮(文迪雅)：因可增加心衰和骨折风险在欧州暂停使用，在美国及我国受到严格限制2吡格列酮(艾可拓)：美国FDA警告可能增加膀胱癌风险3降糖效力：降低HbA1c 单药降低1-1.5%4降低FPG1 罗格列酮：3.2-4.2 mmol/L(不同剂量单药) 吡格列酮：2.2-3.6 mmol/L(不同剂量单药)噻唑烷二酮类的临床应用适应症：2型糖尿病，尤其适合于伴有明显胰岛素抵抗者可单独或与其他口服降糖药、胰岛素联合应用禁忌症：1型糖尿病心衰(NYH

9、A II级以上)活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍严重骨质疏松和骨折病史患者噻唑烷二酮类的安全性和副作用安全性：单独使用不导致低血糖体重增加常见副作用：常见水肿，可有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、贫血、心衰、女性四肢远端骨折贫血和红细胞减少骨折和心衰风险增加其他(血糖去路增加，血糖来源减少) 外周胰岛素抵抗胰岛素分泌 中央胰岛素抵抗胰岛素分泌 肝糖生成 脂解作用葡萄糖重吸收 肠促胰岛素作用胰高血糖素分泌 胰岛-a细胞 -糖苷酶抑制剂的作用靶点葡萄糖摄取 -糖苷酶抑制剂调节神经递质功能障碍肠 -糖苷酶抑制剂的作用机制肠粘膜刷状缘存在-糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶)将寡聚糖

10、裂解为单糖-糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖的结合位点，延缓葡萄糖和果糖吸收抑制碳水化合物分解对乳糖酶抑制作用小，不影响乳糖的消化吸收抑制剂寡糖通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 -糖苷酶抑制剂的代表药和疗效代表药：阿卡波糖(拜唐苹)：第一个用于降低餐后血糖的口服药1伏格列波糖(倍欣)米格列醇(来平、奥恬苹等)降糖效力：降低HbA1c2 单药降低0.5% 降低PPG1 平均降低约 3.0mmol/L降低FPG1 平均降低约1.3mmol/L -糖苷酶抑制剂的临床应用适应症：适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者，与其他口服降糖药联合应用可提高疗效对于1型糖尿病或胰岛素治

11、疗的2型糖尿病患者，加用本药可改善血糖控制，减少胰岛素用量禁忌症：对此药过敏、消化不良、肠道感染及小肠梗阻者严重的肾功能不全、肝功能异常患者孕妇、儿童严重造血系统功能障碍者 -糖苷酶抑制剂的安全性和副作用安全性：单用无低血糖，并能使体重下降合用此药时出现低血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差副作用：常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应偶见转氨酶升高促进胰岛素分泌-胰岛素促泌剂 外周胰岛素抵抗 胰岛素分泌 中央胰岛素抵抗肝糖生成 脂解作用增强肠促胰岛素作用胰高血糖素分泌胰岛-a细胞磺脲类和格列奈类的作用靶点葡萄糖摄取 磺脲类和格列奈类神经递质功能障碍胰岛素分泌 其他(血糖去路增

12、加，血糖来源减少)葡萄糖重吸收 肠磺脲类的药理作用主要通过刺激胰岛细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖K+Ca2+KATP通道关闭磺脲类去极化Ca2+ 内流 胰岛素释放磺脲类的代表药和疗效代表药：降糖效力：第一代已退出临床第二代甲苯磺丁脲、氯磺丙脲格列本脲 (优降糖)、格列齐特 (达美康)格列吡嗪 (瑞易宁)、格列喹酮 (糖适平)格列美脲 (亚莫利)、消渴丸 (含格列本脲) 降低HbA1c1 单药降低1.0-1.5% 降低FPG2 格列吡嗪单药：3.2-4.1mmol/L 格列美脲单药：3.0-4.2mmol/L磺脲类药物的临床应用适应症： 饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获得良好控制的2

13、型糖尿病2型糖尿病应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者禁忌症： 1型糖尿病2型糖尿病合并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等围手术期合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时妊娠期和哺乳期糖尿病磺脲类药物的安全性和副作用安全性：当剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物时增加低血糖风险体重增加副作用：除低血糖和体重增加外，可有恶心、呕吐、消化不良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等磺脲类药物继发性失效原发性失效1：约10%的患者在开始使用磺脲类药物时血糖不能控制(空腹血糖13.9mmol/L或空腹血糖下降1.1 mmol/L)，多见于胰岛细胞储

14、备功能低下继发性失效1：初始治疗反应良好，数月或数年后疗效减弱或消失；年发生率5%10%867.576.5时间(年)023451ADOPT2格列本脲随病程延长，疗效越来越差早期效果佳HbA1c(%)继发性失效的原因是什么？3 不能纠正2型糖尿病特征性的早期胰岛素分泌缺陷，而是增加后期的胰岛素分泌 对胰岛细胞KATP通道的作用时间持久，从而导致其敏感性下降和药理作用降低- 几项临床研究显示较大剂量的降糖作用不如中剂量有效格列奈类的作用机制主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖去极化Ca2+K+140KdCa2+65Kd格列奈类格列奈类Kir 6.2SUR1磺脲类SUR1Kir 6.2胰岛素

15、电压依赖钙通道电压依赖钙通道ATP结合位点结合位点ATP依赖钾通道依赖钾通道格列奈类药物的特点降糖效力：单药HbA1c水平降低0.5-1.5%适应症： 可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)可在肾功能不全患者中使用副作用： 低血糖和体重增加的发生风险和程度较磺脲类轻格列奈类的代表药物瑞格列奈：苯甲酸衍生物那格列奈：氨基酸衍生物米格列奈：琥珀酸衍生物苯甲酸苯丙氨酸苯基延胡索酸 外周胰岛素抵抗 胰岛素分泌 中央胰岛素抵抗肝糖生成 脂解作用增强肠促胰岛素作用胰高血糖素分泌胰岛-a细胞肠促胰素类药物的作用靶点葡萄糖摄取 肠促胰素类药物(GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂)神经递质功能障碍胰

16、岛素分泌 其他(血糖去路增加，血糖来源减少)葡萄糖重吸收 肠GLP-1受体激动剂的作用机制通过激动GLP-1受体来发挥降糖作用。以葡萄糖浓度依赖方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量GLP-1, 胰高糖素样肽-1; DPP-4, 二肽基肽酶-4食物胃肠食物刺激引起的 GLP-1反应DPP-4酶降解GLP-1使之失活DPP-4酶GLP-1R胰岛细胞GLP-1GLP-1受体激动剂类似天然GLP-1，且不易被DPP-4酶降解葡萄糖依赖性的胰岛素分泌肠促胰岛素GLP-1受体激动剂的代表药和疗效代表药：艾塞那肽(百泌达)：一天2次注射利拉鲁肽(诺和力)：

17、一天1次注射疗效：降糖效力 艾塞那肽：降低HbA1c 0.8% 利拉鲁肽降低HbA1c作用与格列美脲相似降低体重 艾塞那肽：降低1.6-3.6kg 利拉鲁肽：降低1.8-2.4kg降压 利拉鲁肽：降低收缩压约3mmHgGLP-1受体激动剂的临床应用和副作用适应症：适合单用二甲双胍、磺脲类及二者合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者禁忌症：1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、急性胰腺炎病史、严重胃肠道疾病、终末期肾病安全性：低血糖发生率低显著降低体重副作用：胃肠道反应常见，如恶心、腹泻、呕吐，主要见于初始治疗时DDP-4抑制剂的作用机制通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水

18、平升高DPP-4抑制剂的代表药和临床应用DPP-4抑制剂剂量用药方案(2型糖尿病的血糖控制)研究时间(周)基线HbA1c(%)HbA1c下降值(%)西格列汀(100mg/d ，每天1次)单药188.60.7二甲双胍上加用248.50.9维格列汀(50mg/次 ，每天2次)二甲双胍上加用248.10.5沙格列汀(5mg/次 ，每天1次)单药248.10.5二甲双胍上加用247.90.4利格列汀(5mg/次 ，每天1次)二甲双胍+磺脲上加用248.140.68阿格列汀(5mg/次 ，每天1次)单用168.050.57二甲双胍上加用168.050.68禁忌症：对药物或者其中成分过敏者禁用DPP-4抑制剂的安全性和副作