非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究

1、 非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究非诺贝特干预糖尿病与事件减少研究 非诺贝特对非诺贝特对2型糖尿病患者心血管事件疗效的随机试验型糖尿病患者心血管事件疗效的随机试验世界范围内关于世界范围内关于2型糖尿病调脂治疗的最大研究型糖尿病调脂治疗的最大研究Dr David Sullivan, for the FIELD Investigators澳大利亚澳大利亚, 新西兰新西兰, 芬兰芬兰h e F I E L DS t u d yTFIELD 2008发起人发起人: NHMRC & Laboratoires Fournier (Solvay)Fenofibrate Intervention an

2、d Event Lowering in Diabetes分享经验分享经验.包括包括2型糖尿病型糖尿病治疗糖尿病血脂异常治疗糖尿病血脂异常: 贝特类药物是否比他汀类药物更适合贝特类药物是否比他汀类药物更适合? HDL-C LDL 小而密小而密LDL TG代谢综合征代谢综合征2型糖尿病型糖尿病 HDL-CTG胆固醇胆固醇LDL-C他汀类药物他汀类药物贝特类药物贝特类药物CV = cardiovascularAdapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率10000人人/年年糖尿病患者糖尿病患者非糖

3、尿病患者非糖尿病患者总胆固醇总胆固醇 (mmol/L)0204060801001201407.3160糖尿病和非糖尿病患者胆固醇与心血管疾病糖尿病和非糖尿病患者胆固醇与心血管疾病死亡率关系死亡率关系他汀他汀 (LIPID, HPS, CARDS)? 贝特 (FIELD)FIELD2005? HDLc, TG在在FIELDFIELD前和同时进行的血脂相关试验前和同时进行的血脂相关试验 治治疗药疗药物物Db 二二级预级预防防n4Ssimvastatin202CAREpravastatin586Post-CABGlovastatin122LIPIDpravastatin1077GISSI-Preve

4、nzionepravastatin582GREACEatorvastatin313一一级预级预防防WOSCOPSpravastatin76AFCAPS/TEXCAPSlovastatin155CARDSatorvastatin 2838混合混合PROSPERpravastatin623ALLHAT-LLTpravastatin3638HPSsimvastatin5963ASCOT-LLAatorvastatin2532服用他汀总人数服用他汀总人数18,707MEGA TRIAL (7832) pravastatin1600ASPENatorvastatin2500治治疗药疗药物物 Db二二级预

5、级预防防nVA-HIT gemfibrozil769BIPbezafibrate309一一级预级预防防SENDCAPbezafibrate164HHSgemfibrozil135混合混合DAIS fenofibrate418LEADERbezafibrate268服用贝特总人数服用贝特总人数2,063FIELD 研究研究 一级和二级预防一级和二级预防 n = 9795试验试验方案方案随机化随机化: n = 97952型糖尿病型糖尿病 (男性和女性男性和女性) 筛选筛选和和饮饮食建食建议议63家研究中心家研究中心 (澳大利澳大利亚亚,新西新西兰兰,芬芬兰兰)n = 13 900持持续续57年，直

6、至患者中年，直至患者中发发生冠心病死亡生冠心病死亡或非致死性心肌梗死或非致死性心肌梗死500例例4周周饮饮食食6周安慰周安慰剂剂 n=10,5536周周积积极参与极参与n=10,203入入选选每日服用安慰剂每日服用安慰剂每日服用非诺贝特每日服用非诺贝特200mg基线特征基线特征筛选年龄筛选年龄(平均平均)62岁岁62岁岁年龄年龄65岁患者岁患者41%40%女性女性37%37%吸烟者吸烟者9%9%糖尿病时间糖尿病时间(中位数中位数)5年年5年年HbA1c (中位数中位数)6.9%6.9%高血压高血压56%57%早发早发CVD22%22%非早发非早发CVD78%78% 安慰剂安慰剂 非诺贝特非诺贝

7、特 (n=4900) (n=4895) 基线时预先判定的血脂异常基线时预先判定的血脂异常0255075100%Low HDL-C 1.03 mmol/l in 男性男性 1.29 mmol/l in 女性女性TG 1.7 mmol/lBoth基础治疗基础治疗抗血小板抗血小板3232ACE I/ARB4041b b-阻滞剂阻滞剂1515钙拮抗剂钙拮抗剂2021硝酸脂硝酸脂65利尿剂利尿剂1616他汀类药物他汀类药物*00二甲双胍二甲双胍,磺脲类磺脲类, 其他口服降糖药其他口服降糖药5961胰岛素胰岛素1414安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特%* commencement of other chole

8、sterol lowering therapy after randomisation was at the discretion of the usual doctor 治疗组间相对差别治疗组间相对差别 (%)4 个月个月研究结束研究结束未接受其他降脂治疗的患者未接受其他降脂治疗的患者TCLDL-CHDL-CTG结果结果: 血脂变化血脂变化一级终点一级终点初发非致命性心肌梗死或冠心病死亡初发非致命性心肌梗死或冠心病死亡三级终点三级终点肾脏疾病发展肾脏疾病发展激光治疗糖尿病性视网膜病激光治疗糖尿病性视网膜病非致命性肿瘤非致命性肿瘤 血管病变和神经病变性截肢术血管病变和神经病变性截肢术需入院治疗

9、的心绞痛需入院治疗的心绞痛入院治疗入院治疗中风中风冠心病死亡冠心病死亡心血管疾病死亡心血管疾病死亡总死亡率总死亡率 * Principal outcome for subgroup analyses次级终点次级终点总心血管事件总心血管事件* (心肌梗死心肌梗死, 中风中风, 心血管疾病死亡心血管疾病死亡, 冠状动冠状动脉和颈动脉血运重建脉和颈动脉血运重建)冠状动脉和外周动脉血运重建冠状动脉和外周动脉血运重建研究研究终终点点结果结果: 一级终点一级终点冠心病事件冠心病事件 (冠心病死亡和非致命性心肌梗死冠心病死亡和非致命性心肌梗死)HR = 0.8995% CI = (0.75 1.05)p=0

10、.16Years from randomisationCumulative risk (%)01234560246810Placebo490048354741464645472541837Fenofibrate489548374745466445552553850安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特-11%结果结果: 一级终点一级终点冠心病事件冠心病事件 (冠心病死亡和非致命性心肌梗死冠心病死亡和非致命性心肌梗死)非致命性心梗非致命性心梗 HR = 0.7695% CI = (0.62 0.94)p=0.010YearsCumulative risk (%)01234560246810冠心病死亡冠心病

11、死亡HR = 1.1995% CI = (0.90 1.57)p=0.22安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特-24%结果结果: 二级终点二级终点总心血管事件总心血管事件 13.912.5心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率2.62.9总死亡率总死亡率6.67.3中风中风 3.63.2非出血性中风非出血性中风3.2 2.9冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建7.4 5.9总血运重建总血运重建9.67.8 有利于非诺贝特有利于非诺贝特 有利于安慰剂有利于安慰剂0.0350.410.180.360.430.0030.001 安慰剂安慰剂 非诺贝特非诺贝特HR (95% CI) P (%) (%)0.50.60.7

12、0.80.911.11.21.31.41.5无症状心肌梗死风险无症状心肌梗死风险FIELD研究中的无症状心肌梗死研究中的无症状心肌梗死事件安慰剂非诺贝特风险比95% CIP-值无症状心肌梗死1471240.850.87-1.070.167总心肌梗死*3542860.800.69-0.940.006总心血管疾病*7837080.900.81-0.990.036* 包含致命性、非致命性和无症状心肌梗死需入院治疗的急性冠脉综合征需入院治疗的急性冠脉综合征*安慰剂安慰剂252 (5.1%)非诺贝特非诺贝特209 (4.3%)RR = 0.82 (95%CI = 0.69 1.00)p=0.04Perc

13、ent (%)-18%, p=0.04*包含心绞痛和包含心绞痛和 可能的心肌梗可能的心肌梗死死(但不符合研但不符合研究标准究标准)合并代合并代谢综谢综合征合征安慰安慰剂组剂组心血管事心血管事件件发发生率生率无代无代谢综谢综合征存在合征存在11.3%高腰高腰围围13.3%ATP III标标准代准代谢综谢综合合征征14.5%血血压压升高升高14.9%低低HDL-C15.1%甘油三甘油三酯酯 1.7 mmol/L15.4%低低HDL-C + TG 2.3 mmol/L17.8%合并代谢综合征的心血管事件风险合并代谢综合征的心血管事件风险(非致死心梗或中风，冠脉或颈动脉血运重建，心血管死亡非致死心梗或

14、中风，冠脉或颈动脉血运重建，心血管死亡)+6.5%+6.5%所有患者均有糖尿病所有患者均有糖尿病血脂异常对疗效的影响血脂异常对疗效的影响(HHS, BIP, VA-HIT 确定的高TG)Low HDLc 1.03 mmol/L men, 1.29 mmol/L women; High TG 2.3 mmol/L事件血脂异常Hazard ratio95% CIP valueP for heterogeneity冠心病Low HDLc, high TG 2.3 mmol/L0.84-16%0.601.170.440.27No0.90-10%0.741.090.21心血管病Low HDLc, hig

15、h TG 2.3 mmol/L0.73-27%0.580.910.0050.053NNT=23No0.94-6%0.831.060.32NNT=125非诺贝特对并存代谢综合征者的疗效非诺贝特对并存代谢综合征者的疗效(2)Scott R, OBrien R, Fulcher G et al. FIELD Study. Diabetes Care, 2009非诺贝特和口服降糖药对心血管事件的影响非诺贝特和口服降糖药对心血管事件的影响 0.5 1 2 Overall 0.89 (0.80, 0.99) No 0.87 (0.74, 1.01) Yes 0.91 (0.78, 1.06) Sulfon

16、ylurea use 非诺贝特风险比非诺贝特风险比95% CIHR有利于非诺贝特有利于非诺贝特有利于安慰剂有利于安慰剂磺脲类磺脲类 0.5 1 2 Overall 0.89 (0.80, 0.99) No 0.85 (0.72, 1.00) Yes 0.92 (0.80, 1.07) Metformin use 非诺贝特风险比非诺贝特风险比95% CIp有利于非诺贝特有利于非诺贝特有利于安慰剂有利于安慰剂二甲双胍二甲双胍总结总结:有意义的心血管事件减少有意义的心血管事件减少 风险降低风险降低 P=0.01P=0.035P=0.003P=0.04P=0.006P=0.0003P0.002* AH

17、A, 2007*结果结果: 依从性和服用他汀类药物依从性和服用他汀类药物脱落脱落HR = 1.0195% CI = (0.93 1.11)p=0.76附加附加HR = 0.4795% CI = (0.44 0.51)P0.0001Years(%)0123456020406080100安慰剂非诺贝特HPS results安慰剂组安慰剂组非诺贝特组非诺贝特组假设的他汀疗效假设的他汀疗效4.5%他汀平均服用率他汀平均服用率安慰剂组安慰剂组 17.4%非诺贝特组非诺贝特组 8.4%A. 所有试验组额外加入的他汀剂所有试验组额外加入的他汀剂量相同量相同假设额外服用他汀后的疗效假设额外服用他汀后的疗效15

18、%假设风险降低假设风险降低他汀方案他汀方案 25%非诺贝特方案非诺贝特方案 校校正退出人群后正退出人群后 16.5% 校正额外加入人群后校正额外加入人群后 15%实测的非诺贝特实测的非诺贝特疗效疗效11%2.1%2. 微血管事件终点微血管事件终点 - 预先确定的终点预先确定的终点激光治疗激光治疗 肾病发展肾病发展 截肢术截肢术视网膜病变发展视网膜病变发展 蛋白尿蛋白尿, 肾小球滤过率下降肾小球滤过率下降 非创伤性非创伤性糖尿病导致的截肢糖尿病导致的截肢in press, Lancet, 2009支持安慰剂支持安慰剂支持非诺贝特支持非诺贝特截肢类型截肢类型类型类型非诺贝特疗效非诺贝特疗效P值值较

19、小的较小的(踝踝,趾趾)-46%0.007较大的较大的(超过超过/低于膝盖低于膝盖)-7%0.8可能的微血管可能的微血管病变病变-47%0.03多发病变多发病变-37%0.04in press, Lancet, 20099795 随机化随机化4895 予以予以 非诺贝特非诺贝特402 视网膜病史视网膜病史4493 无视网膜病史无视网膜病史4900 予以予以 安慰剂安慰剂412 视网膜病史视网膜病史4488 无视网膜病史无视网膜病史4885研究结束时确认生命状态研究结束时确认生命状态; 每每6个月随访并记录激光治疗个月随访并记录激光治疗 4879研究结束时确认生命状态研究结束时确认生命状态; 每

20、每6个月随访并记录激光治疗个月随访并记录激光治疗 10 失访失访5 撤回同意撤回同意12 失访失访4 撤回同意撤回同意试验方案试验方案 眼科亚组研究眼科亚组研究1012名患者入选眼科亚组试验名患者入选眼科亚组试验512 予以非诺贝特予以非诺贝特24 视网膜病史视网膜病史488 无视网膜病史无视网膜病史500 予以安慰剂予以安慰剂22 视网膜病史视网膜病史478 无视网膜病史无视网膜病史研究结束时，试验人数研究结束时，试验人数42119 死亡死亡57 后续研究无效后续研究无效3 撤回同意撤回同意16 死亡死亡67 后续研究无效后续研究无效0 撤回同意撤回同意研究结束时，试验人数研究结束时，试验人

21、数429FIELD 眼科亚组研究眼科亚组研究是否接受激光治疗的基础特征是否接受激光治疗的基础特征一般特征一般特征非激光治疗非激光治疗 (n = 9393)激光治疗激光治疗 (n = 402)p-value男性男性5864 (62.4%)274 (68.2%)0.020白种人白种人8728 (92.9%)365 (90.8%)0.106首次随访年龄首次随访年龄 (岁岁, 均值均值SD)62.3 (6.9)61.5 (6.7)0.032糖尿病持续时间糖尿病持续时间 (年年,中位值中位值,IQR)5.0 (2.0-9.0)12.0 (8.0-16.0)0.0001体质指数体质指数 (kg/m2, 中

22、位值中位值,IQR)29.8 (26.8-33.5)29.6 (27.0-33.4)0.868腰腰-臀比臀比 (中位值中位值,IQR)0.94 (0.88-0.98)0.95 (0.91-1.00)0.0001收缩压收缩压 (mm Hg, 均值，均值，SD)140.3 (15.3)144.9 (16.2)0.0001舒张压舒张压 (mm Hg, 均值均值,SD)82.0 (8.5)83.0 (9.5)0.024吸烟吸烟892 (9.5%)30 (7.5%)0.171已戒烟已戒烟4747 (50.5%)197 (49.0%)0.547接受和未接受激光治疗患者的基础病史接受和未接受激光治疗患者的基

23、础病史临床史临床史 非激光治疗非激光治疗 (n = 9393)激光治疗激光治疗 (n = 402)p-值值心血管疾病史心血管疾病史2036 (21.7%)95 (23.6%)0.352心肌梗死心肌梗死466 (5.0%)19 (4.7%)0.832中风中风324 (3.4%)23 (5.7%)0.016心绞痛心绞痛1136 (12.1%)51 (12.7%)0.722周围血管疾病周围血管疾病670 (7.1%)42 (10.4%)0.012冠状动脉血运重建冠状动脉血运重建 (CABG 或或 PTCA)348 (3.7%)15 (3.7%)0.978高血压史高血压史5329 (56.7%)217

24、 (54.0%)0.275 任何微血管疾病任何微血管疾病1767 (18.8%)258 (64.2%)0.0001糖尿病性视网膜病糖尿病性视网膜病614 (6.5%)200 (49.8%)0.0001糖尿病性外周神经病变糖尿病性外周神经病变1238 (13.2%)157 (39.1%)0.0001糖尿病性肾脏病变糖尿病性肾脏病变243 (2.6%)36 (9.0%)0.0001接受和未接受激光治疗患者基础实接受和未接受激光治疗患者基础实验室数据验室数据试验数据试验数据非激光治疗非激光治疗 (n = 9393)激光治疗激光治疗 (n = 402)p-value总胆固醇总胆固醇 (mmol/L,

25、均值均值,SD)5.04 (0.70)5.04 (0.69)0.862LDLc (mmol/L, 均值均值,SD)3.07 (0.65)3.07 (0.68)0.847HDLc (mmol/L, 均值均值,SD)1.10 (0.26)1.10 (0.27)0.689甘油三酯甘油三酯 (mmol/L, 中位值中位值,IQR)1.74 (1.34-2.33)1.71 (1.33-2.27)0.642血脂异常血脂异常3569 (38.0%)141 (35.1%)0.237空腹血糖空腹血糖 (mmol/L, 中位值中位值, IQR)8.4 (7.0-10.2)11.0 (8.9-13.0)0.0001

26、HbA1c (%, 中位值中位值,IQR)6.8 (6.1-7.7)8.3 (7.2-9.4)0.0001肌酐肌酐 (mol/L, 均值均值,SD)77.6 (15.8)77.3 (16.5)0.720同型半胱氨酸同型半胱氨酸 (mol/L, 中位值中位值,IQR)9.5 (8.0-11.5)10.1 (8.3-12.4)=0.0001微量白蛋白尿微量白蛋白尿1727 (18.4%)123 (30.6%)0.0001大量白蛋白尿大量白蛋白尿257 (2.7%)56 (13.9%)0.0001FIELD: 非诺贝特对激光治疗需求的疗效非诺贝特对激光治疗需求的疗效Keech A et al, La

27、ncet. 2007;Nov 6 - 31%- 30%- 31%激光治疗全程激光治疗全程:非诺贝特可减少非诺贝特可减少37%; p=0.00031) 范围广泛范围广泛: 2种类型糖尿病性视网膜病患者；基线时种类型糖尿病性视网膜病患者；基线时有或无有或无视网膜病患者视网膜病患者2) 快快速获益速获益 (8个月内个月内) 3) 附加于附加于控制血压和血糖后控制血压和血糖后 激光治疗的原因和眼底照片分级激光治疗的原因和眼底照片分级 所有完成的激光治疗的原因和结果均进行了分析所有完成的激光治疗的原因和结果均进行了分析(非糖非糖尿病原因的激光治疗除外尿病原因的激光治疗除外)照片阅读中心照片阅读中心Dep

28、t of Ophthalmology, Westmead Millenium Institute, University of Sydney (P Mitchell)Eye Hospital, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland (P Summanen) 为确保一致性，为确保一致性，10%的病例在各中心间进行交叉定量的病例在各中心间进行交叉定量分析分析需激光治疗的糖尿病眼病需激光治疗的糖尿病眼病是是FIELD 研究一个预先确定的三级终点研究一个预先确定的三级终点 视网膜病发生或发展视网膜病发生或发展 所有患者眼科亚组试

29、验在持续所有患者眼科亚组试验在持续2年或更久后，由年或更久后，由ETDRS 等级增加等级增加2级以确定级以确定FIELD 研究眼科终点研究眼科终点亚组研究发现亚组研究发现眼科亚组研究眼科亚组研究 激光治疗激光治疗非诺贝特疗效非诺贝特疗效:-79%; p=0.0004临床意义临床意义 服用非诺贝特服用非诺贝特5年年 已发生的视网膜病已发生的视网膜病 避免首次激光治疗避免首次激光治疗: NNT = 17每每100例治疗方案中减少例治疗方案中减少16例多次激光治疗事件例多次激光治疗事件 避免避免2级进展级进展 (ETDRS): NNT = 9 事先无已知的眼部疾病事先无已知的眼部疾病 避免首次激光治

30、疗避免首次激光治疗: NNT = 90每每100例治疗方案中减少例治疗方案中减少2.8例多次激光治疗事件例多次激光治疗事件心血管心血管药药物治物治疗变疗变化化%心血管心血管药药物物: 从基从基础础至至试验结试验结束束时时的的变变化化安慰安慰剂组剂组非非诺贝诺贝特特组组 血压血压 (mm Hg)安慰剂安慰剂 非诺贝特非诺贝特 体重体重 (kg) 安慰剂安慰剂 非诺贝特非诺贝特入选试验时入选试验时试验结束时试验结束时 140/82 140/82 138/78 136/77 86 86 86 862 /1 mmHg P=0.001肾脏疾病风险肾脏疾病风险改善改善进进展展安慰安慰剂剂400539(n=

31、4900)(8.2%)(11.0%)非非诺贝诺贝特特462466(n=4895)(9.4%)(9.5%)Mann-Whitney test : p=0.0018蛋白尿蛋白尿进进展展(从基从基线线至至试验结试验结束束)ACR: normal, microalbuminuria, macroalbuminuria+15%-14%*同安慰剂相比，服用非诺贝特患者在同安慰剂相比，服用非诺贝特患者在8周研究中肌酐降低周研究中肌酐降低; 基线修正后基线修正后P=0.0007 ScrRand Yr 1 Yr2 Yr3 Yr4 Close肌酐亚组结果分析肌酐亚组结果分析eline 肾功能肾功能* Using

32、Cockcroft-Gault formula, units of calculated Creatinine Clearance mL/min (n=353) (n=3040) (n=6398)HR = 0.73 (0.47-1.15)HR = 0.92 (0.77-1.10)HR = 0.89 (0.77-1.02)Test for interaction, P=0.65Overall Treatment EffectHR=0.89 95% C.I.=0.80 0.99 P=0.035 EASD, Copenhagen,随访结束时肌酐水平与心血管疾病风险随访结束时肌酐水平与心血管疾病风险

33、5年心血年心血管事件发管事件发生率生率 (%)Tertiles of 肌酐水平肌酐水平 during active run-in (micromol/L) 940246810121416安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂非诺贝特非诺贝特 94安全性安全性: 罕见事件罕见事件(2%患者人数患者人数)深部静脉血栓形成深部静脉血栓形成48 (1.0)67 (1.4)肺动脉栓塞肺动脉栓塞32 (0.7)53 (1.1)*胰腺炎胰腺炎23 (0.5)40 (0.8)*肌炎肌炎1 (0.1)2 (0.1)横纹肌溶解症横纹肌溶解症1 (0.1)3 (0.1)需透析的肾脏疾病需透析的肾脏疾病 21 (0.4)16 (0.3) 安慰剂安慰剂 非诺贝特非诺贝特 n (% pts) n (% pts)