亚胺培南在肾透析重症患者体内药代和药效学评估

1、亚胺培南在肾透析重症患者体内药代和药效学评估Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428过去，已有很多研究评估了亚胺培南在需过去，已有很多研究评估了亚胺培南在需行连续性肾脏替代治疗行连续性肾脏替代治疗(CRRT)重症患者重症患者体内的药代动力学特点体内的药代动力学特点亚胺培南亚胺培南由于亚胺培南抗菌谱广，抗菌活性强，常用于由于亚胺培南抗菌谱广，抗菌活性强，常用于治疗重症感染患者治疗重症感染患者 随着社会的发展，随着社会的发展， CRRT技术不断进步；与过去相技术不断进步；与过去相比，新的过滤器流

2、量更高，面积更大比，新的过滤器流量更高，面积更大？是否仍适合是否仍适合本研究旨在评估亚胺培南在当前行本研究旨在评估亚胺培南在当前行CRRT治疗重症患者体内的药代动力治疗重症患者体内的药代动力学特点，从而指导临床用药学特点，从而指导临床用药与既往数据相比，亚胺培南与既往数据相比，亚胺培南 的药代的药代动力学参数有何改变？动力学参数有何改变？以上药代动力学参数的改变是以上药代动力学参数的改变是否影响临床疗效？否影响临床疗效？Q1Q2研究设计研究设计一项前瞻性开放性研究一项前瞻性开放性研究研究方法研究方法入选患者：年龄入选患者：年龄18岁，肾功能不全接受连续肾替代治疗岁，肾功能不全接受连续肾替代治疗

3、(CRRT)，且处方亚胺培南的患者，且处方亚胺培南的患者亚胺培南给药剂量：亚胺培南亚胺培南给药剂量：亚胺培南 天天) 给药给药30min，可根据患者情况进行调整，可根据患者情况进行调整样本采集：为测定亚胺培南的稳态血药浓度，样本采集在首次样本采集：为测定亚胺培南的稳态血药浓度，样本采集在首次CRRT和药物治疗后和药物治疗后24h进行。根据给药间隔，分别于给药前、给药后进行。根据给药间隔，分别于给药前、给药后1, 2, 4, 和和 8 h或或12h采集血药标本采集血药标本药代动力学分析：采用高效液相色谱法分析亚胺培南的时间药代动力学分析：采用高效液相色谱法分析亚胺培南的时间-浓度曲线和各种药代动

4、力学参浓度曲线和各种药代动力学参数，并测定数，并测定TMIC时间时间Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者年龄年龄(岁岁)身高身高(cm)体重体重(kg)性别性别APACHE II评分评分12018569.9女女3624818279.4男男2935516289.0男男31453172111.3女女2853417095.6女女2564716991.8男男2377116988.4男男26872178125.3女女2895917586.0女女30102417884.2男男34116017

5、399.3男男291258170108.0女女31APACHE ：急性生理和慢性健康评估：急性生理和慢性健康评估Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者主要诊断主要诊断感染感染病原体病原体(亚胺培南亚胺培南 MIC值值 g/ml)预后预后1终末期肝病，脓毒症终末期肝病，脓毒症腹腔脓毒症腹腔脓毒症大肠埃希菌大肠埃希菌(0.5)死亡死亡2坏死性胰腺炎，急性呼吸窘坏死性胰腺炎，急性呼吸窘迫综合征迫综合征(ARDS)坏死性胰腺炎坏死性胰腺炎未检出病原体未检出病原体死亡死亡3腹主动脉瘤修复伴并

6、发症腹主动脉瘤修复伴并发症腹腔外科伤口感染腹腔外科伤口感染未检出病原体未检出病原体存活存活4终末期肝病，腹腔脓毒症终末期肝病，腹腔脓毒症腹腔脓毒症腹腔脓毒症产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌(0.5),大肠埃希菌大肠埃希菌(0.5)存活存活5急性肝功能衰竭，脓毒症急性肝功能衰竭，脓毒症腹腔脓毒症腹腔脓毒症产气肠杆菌产气肠杆菌(2),大肠埃希菌大肠埃希菌(0.5)，脆弱拟，脆弱拟杆菌杆菌(未检测未检测)死亡死亡6脓毒症，脓毒症，ARDS肺炎肺炎肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌(1),铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(1)死亡死亡7腹腔脓毒症腹腔脓毒症腹腔脓毒症腹腔脓毒症未检出病原体未检出病原体存活存活8腹腔脓毒症腹腔脓毒

7、症腹腔脓毒症腹腔脓毒症未检出病原体未检出病原体存活存活9终末期肝病，脓毒症终末期肝病，脓毒症肺炎肺炎铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(1)，金黄色葡萄球菌，金黄色葡萄球菌(未检未检测测)死亡死亡10终末期肝病终末期肝病肺炎肺炎铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(4)，阴沟肠杆菌，阴沟肠杆菌(1)死亡死亡11肝移植伴慢性排斥反应肝移植伴慢性排斥反应肺炎肺炎鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌(1)，肺炎克雷伯菌，肺炎克雷伯菌(0.5)死亡死亡12自发性血小板减少性紫癜，自发性血小板减少性紫癜，呼吸衰竭呼吸衰竭肺炎肺炎铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(2)存活存活Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS

8、AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者病因病因尿量尿量/24h(ml)CRRT类型类型血流速度血流速度(ml/min)透析速率透析速率(ml/h)超滤速率超滤速率(ml/min)血管活性药物血管活性药物1肝肾综合征肝肾综合征11CVVH150195多巴胺多巴胺2脓毒症伴脓毒症伴MODS43CVVH1501310去甲肾上腺素去甲肾上腺素3缺血性缺血性ATN0CVVH150157无无4肝肾综合征肝肾综合征25CVVH150202多巴胺多巴胺5脓毒症伴脓毒症伴MODS29CVVH150244多巴胺，去甲肾上多巴胺，去甲肾上腺素腺素6ATN2度，脓毒症伴度，脓

9、毒症伴MODS0CVVH150224多巴胺，苯福林多巴胺，苯福林7脓毒症伴脓毒症伴MODS135CVVHD巴胺，去甲肾上多巴胺，去甲肾上腺素腺素8脓毒症伴脓毒症伴MODS54CVVHDF2001,01848234去甲肾上腺素去甲肾上腺素9脓毒症伴脓毒症伴MODS0CVVHDF150986461711多巴胺，去甲肾上多巴胺，去甲肾上腺素腺素10ATN2度及未知病因度及未知病因60CVVHD甲肾上腺素，后去甲肾上腺素，后叶加压素叶加压素11脓毒症伴脓毒症伴MODS0CVVHDF150944147202多巴胺，去甲肾上多巴胺，去甲肾上腺素腺素12自

10、发性血小板减少自发性血小板减少性紫癜性紫癜118CVVHD无MODS：多器官功能衰竭；：多器官功能衰竭；ATN：急性肾小管坏死；：急性肾小管坏死； CVVH：连续静脉：连续静脉-静脉血液滤过；静脉血液滤过； CVVHDF：连续静脉：连续静脉-静脉血液透析滤过静脉血液透析滤过Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428肝肾综合征、脓毒症、肝肾综合征、脓毒症、MODS、ATN、自发、自发性血小板减少性紫癜等性血小板减少性紫癜等患者患者终末期肝病、脓毒症、坏死性胰腺炎、肝移植

11、伴终末期肝病、脓毒症、坏死性胰腺炎、肝移植伴慢性排斥反应、自发性血小板减少性紫癜、慢性排斥反应、自发性血小板减少性紫癜、ARDS、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、呼吸衰竭、急性肝功能衰竭、腹主动脉瘤修复伴并发症等、腹主动脉瘤修复伴并发症等各种原因导致重症患者肾功各种原因导致重症患者肾功能衰竭能衰竭 由于患者肾功能衰竭，接受由于患者肾功能衰竭，接受CRRT治疗，治疗方式为治疗，治疗方式为连续静脉连续静脉-静脉血液滤过静脉血液滤过(CVVH)和连续静脉和连续静脉-静脉血静脉血液透析滤过液透析滤过(CVVHDF) 接受接受CRRT治疗的重症患者易发感染，感染类型主要治疗的重症患者易发感染，感染类型主要为肺

12、炎及腹腔感染为肺炎及腹腔感染Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428 血液透析，即将血液与透析液在透析器内用半透膜隔开，通过物质交换清除体内的代谢废物血液透析，即将血液与透析液在透析器内用半透膜隔开，通过物质交换清除体内的代谢废物、维持电解质和酸碱平衡，同时清除过剩的液体、维持电解质和酸碱平衡，同时清除过剩的液体 血液透析设备包括血液透析机、水处理及透析器血液透析设备包括血液透析机、水处理及透析器黎磊石等黎磊石等.中国肾脏病学中国肾脏病学.人民军医出版社人民军医出版社.2008年第年第1版：

13、版：1346-1585 血液透析的基本原理为透过弥散、对流及吸附清除血液中各种内源性和外源性毒素；通过超滤血液透析的基本原理为透过弥散、对流及吸附清除血液中各种内源性和外源性毒素；通过超滤和渗透清除体内潴留的水分和渗透清除体内潴留的水分黎磊石等黎磊石等.中国肾脏病学中国肾脏病学.人民军医出版社人民军医出版社.2008年第年第1版：版：1346-15852000年，年，CRRT技术被正式命名为连续性血液净化技术被正式命名为连续性血液净化(CBP)，是所有连续、缓慢清除机体过多水分和溶，是所有连续、缓慢清除机体过多水分和溶质，对脏器功能起支持作用的各种血液净化技术的总称质，对脏器功能起支持作用的各

14、种血液净化技术的总称CBP的溶质清除主要方式有的溶质清除主要方式有3种：弥散、对流和吸附。不同的治疗模式，清除机制不同，血液透析以弥散清除为主，种：弥散、对流和吸附。不同的治疗模式，清除机制不同，血液透析以弥散清除为主，血液滤过以对流及部分吸附清除为主血液滤过以对流及部分吸附清除为主CBP的模式包括连续性动脉静脉滤过的模式包括连续性动脉静脉滤过(CAVH)、连续性静脉静脉滤过、连续性静脉静脉滤过(CVVH)、连续性动静脉血液透析、连续性动静脉血液透析(CAVHD)、连续性静脉静脉血液透析、连续性静脉静脉血液透析(CVVHD)、连续性动静脉血液透析滤过、连续性动静脉血液透析滤过(CAVHDF)、

15、连续性静脉静脉血液透析、连续性静脉静脉血液透析滤过滤过(CVVHDF)等。其中等。其中CVVH和和CVVHDF较为常用较为常用黎磊石等黎磊石等.中国肾脏病学中国肾脏病学.人民军医出版社人民军医出版社.2008年第年第1版：版：1346-1585复杂性急性肾功能衰竭开始复杂性急性肾功能衰竭开始CBP治疗的指征包括治疗的指征包括:血清肌酐血清肌酐530.4mol/L血尿素氮血尿素氮30mmol/L急性肾功能衰竭合并下列情况之一可以更早开始治疗急性肾功能衰竭合并下列情况之一可以更早开始治疗尿量减少导致容量负荷过多的表现，如出现心力衰竭、肺水肿等尿量减少导致容量负荷过多的表现，如出现心力衰竭、肺水肿等

16、电解质、酸碱紊乱，如高钾血症，严重酸中毒电解质、酸碱紊乱，如高钾血症，严重酸中毒合并脑水肿或颅内高压合并脑水肿或颅内高压合并急性呼吸窘迫综合征合并急性呼吸窘迫综合征血流动力学不稳定血流动力学不稳定合并全身性炎症反应综合征或脓毒症合并全身性炎症反应综合征或脓毒症黎磊石等黎磊石等.中国肾脏病学中国肾脏病学.人民军医出版社人民军医出版社.2008年第年第1版：版：1346-1585患者患者给药剂量给药剂量Cmax(g/ml)Cmin(g/ml)AUC0-24(g.h/ml)T1/2(h)V(l/kg)CVVH10.5g q12h22.80.199.21.310.2820.5g q12h18.90.3

17、112.61.870.3230.5g q12h16.01.8160.53.650.4340.5g q12h12.32.3145.74.720.5150.5g q8h15.72.3175.52.720.3660.5g q8h21.31.5191.01.980.25CVVHDF70.5g q12h16.20.291.51.750.3380.5g q12h10.62.5137.65.560.5890.5g q12h15.60.3101.72.090.37100.5g q8h18.50.4125.71.390.29110.5g q8h12.72.4153.53.090.45120.5g q8h20.1

18、0.6142.71.460.21Cmax:峰值血药浓度；峰值血药浓度；Cmin:谷值血药浓度；谷值血药浓度；AUC:浓度浓度-时间曲线下面积；时间曲线下面积；T1/2:半衰期；半衰期；V:分布容积分布容积Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428患者患者CLsCLNRCLCVVH/CVVHDF%CLsS/Saml/minml/min/kgml/minml/min/kgml/min ml/min/kg CVVH1173142.470.20147122.100.1726110.370.14151.

19、162157181.980.23102171.290.2155190.690.21351.313121161.360.1873180.830.2047120.530.16391.184139141.250.12115151.040.1324100.210.09171.345146131.530.14116121.220.122990.310.16201.03613471.460.0810191.110.103290.350.10241.25CVVHDF7192212.170.2484220.960.25108311.220.32561.268151161.210.1384180.670.146

20、6100.530.15441.399176192.050.22146221.700.2630110.350.12171.2810203172.410.20160151.900.184390.510.15211.031116761.680.0611371.140.0753130.540.24321.1712179111.660.10136101.260.0943160.400.13241.52CLs:总清除率；总清除率； CLNR:非肾脏清除率；非肾脏清除率；CLCVVH/CVVHDF :透过过滤膜的药物清除率；透过过滤膜的药物清除率； %CLs : 即即CLCVVH/CVVHDF / CLs；

21、 S:过滤系数，即药物通过过滤膜的穿透力；过滤系数，即药物通过过滤膜的穿透力；Sa:饱和系数，即药饱和系数，即药物通过过滤膜分布到透析液的能力物通过过滤膜分布到透析液的能力Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428时间时间(h)亚胺培南浓度亚胺培南浓度(mg/ml)0.5g q8h,CVVH0.5g q12h,CVVH0.5g q8h,CVVHDF0.5g q12h,CVVHDF 接受接受CVVH和和CVVHDF的患者，亚胺培南的时间的患者，亚胺培南的时间-浓度曲线存在差异；表明，透析方式的不

22、同可能影响药物浓度曲线存在差异；表明，透析方式的不同可能影响药物在患者体内的药代动力学参数在患者体内的药代动力学参数Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428参数参数CVVHCVVHDFP值值Cmax(g/ml)17.83.915.63.50.309Cmin(g/ml)1.41.01.11.10.916AUC0-24(g.h/ml)147.435.8125.424.30.392T1/2(h)2.711.272.561.590.860V(l/kg)0.360.100.370.130.884CLs

23、 (ml/min010CLs(ml/min/kg)1.670.461.860.430.477CLNR(ml/min)10924120320.505CLNR(ml/min/kg)1.300.441.300.461.00CLCVVH/CVVHDF(ml/min)361357280.109CLCVVH/CVVHDF(ml/min/kg)0.410.170.590.320.252%CLs251032150.364S/Sa1.210.111.280.170.417数据显示亚胺培南在接受数据显示亚胺培南在接受CVVH或或CVVHDF患者体内的药代参数数据存在差异，虽然种差异患者体

24、内的药代参数数据存在差异，虽然种差异对于大多数参数并无统计学差异对于大多数参数并无统计学差异研究者认为两组患者的差异未出现统计学意义的原因可能与样本数少以及患者个体差异较大研究者认为两组患者的差异未出现统计学意义的原因可能与样本数少以及患者个体差异较大相关相关Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428 本研究的目的在于评估亚胺培南在采用当前本研究的目的在于评估亚胺培南在采用当前CRRT技术治疗的重症患者技术治疗的重症患者体内的药代动力学特点，从而确定既往用药方案是否仍适合体内的药代动力学特点，

25、从而确定既往用药方案是否仍适合Q1: 与既往数据相比，亚胺培南的药代动力学参数有何改变？与既往数据相比，亚胺培南的药代动力学参数有何改变？Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428S/Sa数据提示，亚胺培南通过数据提示，亚胺培南通过CRRT过滤膜的清除率高过滤膜的清除率高%CLs数据提示，通过过滤膜清除的亚胺数据提示，通过过滤膜清除的亚胺培南占培南占25-32%，因此，因此CRRT可增可增加亚胺培南在患者体内的清除率加亚胺培南在患者体内的清除率Fish DN et al. ANTIMICROB

26、IAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428%CLs与既往与既往(1997年年)接受接受CRRT治疗患者体内的药代参数数据相比，亚胺培南通过新的过滤膜清除治疗患者体内的药代参数数据相比，亚胺培南通过新的过滤膜清除的比例上升的比例上升25-60%Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428T1/2(h)与既往与既往(1984-1986年年)重度肾功能不全重度肾功能不全(肌酐清除率肌酐清除率MIC时间时间 TMIC时间是评估亚胺培南时间是评估亚胺培南

27、PK/PD的重要参数，为获得可靠的临床疗效，亚胺培南的的重要参数，为获得可靠的临床疗效，亚胺培南的TMIC时间至少应达到时间至少应达到40-50% 研究显示，研究显示， 当致病菌的当致病菌的MIC1g/ml时，亚胺培南在患者体内的时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间时间60%，因此既往给药方案天，因此既往给药方案天)仍然可行仍然可行N=4N=3N=2N=3Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC时间时间 当致病菌的当致病菌的MIC=2g/ml时，亚胺培南在患者体内的时，亚胺培南在患者

28、体内的TMIC时间时间45%，因此既往给药方案天，因此既往给药方案天)仍然可行仍然可行N=4N=3N=2N=3Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC时间时间 当致病菌为耐药菌株当致病菌为耐药菌株(如铜绿假单胞菌和不动杆菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌)时，亚胺培南对菌株的时，亚胺培南对菌株的MIC可能可能4g/ml 当当MIC=4g/ml时，亚胺培南在患者体内的时，亚胺培南在患者体内的TMIC时间多时间多MIC时间时间 当当MIC=8g/ml时，亚胺培南在患者体内的时，亚胺培南在患者体内

29、的TMIC时间时间MIC时间时间研究显示，对于敏感菌株感染研究显示，对于敏感菌株感染(MIC 2g/ml)，既往给药方案，既往给药方案(0.5g q12h或或q8h)仍然可行仍然可行但是，当致病菌为耐药菌株但是，当致病菌为耐药菌株(如铜绿假单胞菌和不动杆菌如铜绿假单胞菌和不动杆菌)时，亚胺培南对菌株的时，亚胺培南对菌株的MIC可能可能4g/ml，此时，此时，既往给药方案已不能获得很好的临床疗效，既往给药方案已不能获得很好的临床疗效如何解决？如何解决？多次给药，缩短给药间隔：亚胺培南多次给药，缩短给药间隔：亚胺培南 0.5g q6hFish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2005;49(6):24212428TMIC时间时间当当MIC=4g/ml时，亚胺培南时，亚胺培南 0.5g q6h给药的给药的TMIC时间时间60%Fish DN et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERA