NSCLC分子标志物研究进展

1、NSCLC分子标志物研究进展123已经开展的潜在的基因检测小结小结4抗抗VEGF治疗治疗Biomarkers检测的意义4提纲提纲123已经开展的潜在的基因检测小结小结4抗抗VEGF治疗治疗Biomarkers检测的意义4提纲提纲NSCLC治疗演变治疗演变200020042005199520002004200519952006Meta-analysis shows first-line chemotherapy improves surviva. Pemetrexed shown to be non inferior to docetaxel. Bevacizumab + chemo impro

2、ves survival. Docetaxel shown to improve survival in two randomized phase IIItrials20092007Erlotinib shown to improve survival in second and third-line settingGefitinib shown to be non inferior to docetaxel. Gefitinib shown to improve PFS first-line EGFR mutationBiomarkers诊断：是否处于疾病状态或患者基因携带状况预后：反映个体

3、转归的效应，自然病程，与干预无关预测：反映药物等干预队肿瘤病灶及进展的效应Biomarkers的意义的意义123已经开展的潜在的基因检测小结小结4抗抗VEGF治疗治疗Biomarkers检测的意义4提纲提纲NSCLC的关键信号通路的关键信号通路nDNA修复损伤：修复损伤：NER（核苷酸切除修复）、（核苷酸切除修复）、BER(碱基切除修复）、碱基切除修复）、MMR(错配修复）错配修复）n细胞周期细胞周期n生长因子信号途径生长因子信号途径uEGFRuIGFRucMETuALKuNERn ERCC1u在早期患者在早期患者：高高表达表达, 生存预后好生存预后好(94.6m vs35.5m, p=0.0

4、1, by Simon, et al.；HR 0.66, p=0.009, IALT-Bio trial)，而，而Rafael Rosell报告高报告高表达与不良预后表达与不良预后相关相关u在在晚期患者晚期患者：高高表达，不良预测表达，不良预测(HR 0.32, p=0.005, by Lord RV et al.)；在；在IALT试验中证实低表达能够从化疗获得生试验中证实低表达能够从化疗获得生存获益（存获益（IHC-pts HR 0.65 , p=0.002; in IHC+ pts, HR 1.14）uERCC1与铂类化疗有明确的与铂类化疗有明确的交互作用交互作用:ERCC1-118 SN

5、P 是否通过影响其是否通过影响其mRNA表达而与铂类药物抵抗表达而与铂类药物抵抗NERn ERCC2(XPD)uXPD的多态性可以改变的多态性可以改变DNA修复能力，与铂类药物的敏感性修复能力，与铂类药物的敏感性密切相关密切相关;u携带携带312 Asn/Asn和和715 Gln/Gln的个体修复嘧啶二聚体的能的个体修复嘧啶二聚体的能力比野生基因型低力比野生基因型低50%。与肺癌、头颈鳞癌、基底细胞癌。与肺癌、头颈鳞癌、基底细胞癌等恶性肿瘤发生有关等恶性肿瘤发生有关;uXPD-312 SNP含有变异型等位基因的个数越多，其中位生存时含有变异型等位基因的个数越多，其中位生存时间越短间越短(p=0

6、.009)Rosell R, Taron M, Ariza A, et al. Semin Oncol 2004;31(1):20-27 Hemminki K, Xu G,et al. Carcinogenesis 2001;22:1185-1188.Spitz MR, Wu X, et al. Cancer Res 2001;61:1354-1357Gurubhagavatula S, Liu G, et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2594-2601.NERnERCC5(XPG)u一项关于一项关于XPG SNP与肺癌发病率的研究表明，在一组由与肺癌发病率的研究

7、表明，在一组由310例例肺癌患者和肺癌患者和311例健康人群为对照的研究中发现：例健康人群为对照的研究中发现：XPG第第1104位位密码子由密码子由C到到G的变异与肺癌的发病率明显相关。正常对照组中的变异与肺癌的发病率明显相关。正常对照组中携带携带G/G基因型的患者占基因型的患者占28.9%，而，而310例肺癌患者中携带例肺癌患者中携带G/G基因型的患者占基因型的患者占18.7%，带有，带有G/G基因型的患者肺癌的发病率基因型的患者肺癌的发病率显著低于显著低于C/G及及C/C基因型患者基因型患者(OR=0.54, 95%CI=0.37-0.80) uVila JM等等人提取人提取33例接受草酸

8、铂治疗的大肠癌患者的外周血，分例接受草酸铂治疗的大肠癌患者的外周血，分析与析与DNA修复途径有关的多种关键基因的修复途径有关的多种关键基因的SNP，发现，发现XPG第第46位密码子上一碱基由位密码子上一碱基由CT的变异与草酸铂的敏感性明显相关，的变异与草酸铂的敏感性明显相关，具有具有C/C基因型患者的客观缓解率显著高于基因型患者的客观缓解率显著高于C/T和和T/T基因型的基因型的患者患者(p=0.002)，该研究者认为，该研究者认为XPG该位点的该位点的SNP可以作为接受可以作为接受草酸铂治疗的大肠癌患者客观缓解率、草酸铂治疗的大肠癌患者客观缓解率、TTP以及生存期的预以及生存期的预测指标测指

9、标。Jeon HS, et al.Carcinogenesis 2003;24(10):1677-81.Vila JM, et al. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004;22:3677BERn XRCC1uXRCC1基因多态性与肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌基因多态性与肺癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌等多种肿瘤患病风险增加等多种肿瘤患病风险增加有关有关;uXRCC1基因上基因上Arg 399 Gln的的SNP与与肺癌肺癌化疗化疗效果

10、明显相关效果明显相关：对：对103例接受以铂类为基础药物化疗的例接受以铂类为基础药物化疗的-期非小细胞肺癌患期非小细胞肺癌患者，研究其者，研究其XRCC1-399 SNP发现，增加变异型等位基因的个数发现，增加变异型等位基因的个数总生存期明显总生存期明显下降下降。Cho EY, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:1100-1104Gurubhagavatula S, et al. J Clin Oncol 2004;22(13):2594-2601DNA损伤修复途径损伤修复途径n RRM1：早期术后高表达，好的：早期术后高表达，好的

11、DFS。晚期低表达，化疗生存。晚期低表达，化疗生存获益（获益（13.7m vs3.6m by Roselland 13.6m by Simon G）n BRCA1：高表达，不良生存预后（：高表达，不良生存预后（qRT-PCR by Rosell，HR 1.98, p= 0.02)；从抗微管类药物获益，对铂类耐药。；从抗微管类药物获益，对铂类耐药。细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白nTP53：uMeta 分析分析by Steels，2001IHC:HR 1.25(95%CI 1.09-1.43)Gene mutation:HR 1.65(1.35-2.00)uJBR.10 trial (辅助辅助C

12、is+Vinorelbine对比观察对比观察)IHC ：52% in observation group: HR 1.89, 95%CI 1.07-3.34, p=0.03High level, benefit from chemo: HR 0. 54, p=0.02Significant interactionbetween Chemo and TP53 (p=0.02)uMutation (exons5-9)In observation group, no survival difference in mTP53 ptsmTP53 +vepts not benefit from chemo

13、n 总的来说总的来说, TP53表达是不良预后因子，但是化疗的好表达是不良预后因子，但是化疗的好细胞周期调节蛋白细胞周期调节蛋白n Beta-tubulin class III（ 微管蛋白微管蛋白III） ： IHC:高表达，不良高表达，不良PFS及及OS （JBR.10 ，HR 1.52, p=0.03 and 1.39, p=0.08) qRT-PCR:低表达，对低表达，对paclitaxel+carboplatin敏感，敏感，但对但对vinorelbine+cisplatin不敏感不敏感 需要需要进一步验证进一步验证Seve P, et al. Clin Cancer Res, 2007

14、, 13(3): 994-994.Tsao MS, et al. J Clin Onco, 2007, 25(18S): (Abstr 7577).EGFR信号通路信号通路nEGFR蛋白表达蛋白表达:u40-80% NSCLC，是个弱的预后和预测因子（，是个弱的预后和预测因子（BR.21 and ISEL）nEGFR 拷贝数变化：拷贝数变化：uBR.21 和和ISEL: 高高CN与不良生存预后相关，但能从与不良生存预后相关，但能从TKI获益获益u高高拷贝能从拷贝能从chemo+cetuximab获益获益by Hirsch F. 但但BMS-099试验结果试验结果相反相反uINTEREST: 高

15、拷贝不能预测高拷贝不能预测RR及总生存获益，但与好的及总生存获益，但与好的PFS相关相关.uIPASS: EGFR突变阴性、高拷贝患者不能从突变阴性、高拷贝患者不能从TKI获益获益u总的来说总的来说, EGFR拷贝数在不同条件下预测价值不一，需要进一步验证。拷贝数在不同条件下预测价值不一，需要进一步验证。Not all EGFR mutation are created equal!肺腺癌肺腺癌EGFR突变热点突变热点肺肺腺癌中的腺癌中的EGFR突变谱突变谱n2004, 肺癌肺癌EGFR 突变与突变与EGFR TKI敏感性敏感性相关；相关；nEGFR突变患者生存更长突变患者生存更长(8.3m

16、vs3.3m in BR.21)；nBR.21 和和ISEL：mEGFR患者有更好的反患者有更好的反应和生存应和生存获益；获益；EGFR突变突变n IPASS：u mEGFR+ve患者更好的客观反应率（患者更好的客观反应率（43% vs32.2%）及更好的）及更好的PFS (HR 0.74, p0.0001)；u mEGFRve患者中，使用患者中，使用TKI较较chemo有较差的有较差的PFS(p0.0001)u NEJGSG002研究：研究：mEGFR+ve患者有更好的患者有更好的ORR及及PFS （TKI vsChemo, 74% vs29%, 317d vs166d, pintersti

17、tial) pressure (vascular interstitial) properly matured immature supporting cells present (pericytes) supporting cells absent homogenous oxygenation of focal hypoxic and anoxic tissue within O2 diffusion limit regionsDuda DG, et al. J Clin Oncol. 2007,25:4033-4042.小结小结n 基于基于Biomarker的肺癌个体化治疗是的肺癌个体化治

18、疗是NSCLC疗效提高疗效提高的关键。的关键。“基因检测基因检测”在临床的重要性日趋明显、越来越在临床的重要性日趋明显、越来越多的基因检测将向临床转化多的基因检测将向临床转化.n 肺癌肺癌中中TP53 , ERCC1 , mKRAS， mEGFR即是预后因即是预后因子，也是化疗或子，也是化疗或TKI的疗效预测因子（不同方法、不同敏感的疗效预测因子（不同方法、不同敏感性）。其它单个或性）。其它单个或多基因多基因Biomarkers需要需要进一步验证进一步验证。123已经开展的潜在的基因检测小小 结结4抗抗VEGF治疗治疗Biomarkers检测的意义4提纲提纲小结小结n 基因基因检测技术与检测技术与“标志物标志物”发展策略发展策略:u从从单个向多基因的单个向多基因的“3M”：多重检测、多基因标志物、多中心验证：多重检测、多基因标志物、多中心验证u要求要求技术通量高技