第三十八章β内酰胺类和其他作用于细胞壁抗生素

1、第三十八章内酰胺类和其他作用于细胞壁抗生素青霉素发明者、英国青霉素发明者、英国科学家弗莱明科学家弗莱明澳大利亚病理学家澳大利亚病理学家霍华德霍华德.弗罗里弗罗里弗莱明、英国牛津大学生物化学家钱恩、弗罗里于弗莱明、英国牛津大学生物化学家钱恩、弗罗里于1945年共同年共同获得诺贝尔医学和生理学奖。获得诺贝尔医学和生理学奖。 抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史 u1929年，弗来明年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。发现青霉素。 u1940年，弗劳雷年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。分离提纯青霉素成功。u1950年年: 链霉素、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉

2、素。链霉素、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素。 u60年代年代: 1959年英国年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核核6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 u70年代年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出脲基青霉素头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出脲基青霉素类类。 u80年代年代: 第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。抗菌药崛起。 u90年代年代-现在，针对细

3、菌耐药性开发新品种。主攻现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。和喹诺酮类抗菌药。Pharmacology-内酰胺类抗生素：均具有内酰胺类抗生素：均具有-内酰胺环（具抗菌内酰胺环（具抗菌 活性的化学结构）活性的化学结构）包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类、内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂等。内酰胺酶抑制剂等。特点：抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时特点：抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低，临床使用时 疗效高、适应症广，品种多。疗效高、适应症广，品种多。 Pharmacology 分类、抗菌作用机制和耐药机制分类

4、、抗菌作用机制和耐药机制 一、分类一、分类（一）青霉素类按菌谱和耐药性分为（一）青霉素类按菌谱和耐药性分为5类：类： 1. 窄谱青霉素类：以注射用青霉素窄谱青霉素类：以注射用青霉素G和口服用青霉和口服用青霉 素素V为代表。为代表。 2. 耐酶青霉素类：以注射用甲氧西林和口服、注射耐酶青霉素类：以注射用甲氧西林和口服、注射 用氯唑西林、氟氯西林为代表。用氯唑西林、氟氯西林为代表。 3. 广谱青霉素类：以注射、口服用氨苄西林和口服广谱青霉素类：以注射、口服用氨苄西林和口服 用阿莫西林为代表。用阿莫西林为代表。 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：以注射用羧苄西抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：以注射用羧苄西

5、 林、哌拉西林为代表。林、哌拉西林为代表。 5. 革兰阴性菌青霉素类：以注射用美西林和口服用匹革兰阴性菌青霉素类：以注射用美西林和口服用匹 美西林为代表。美西林为代表。Pharmacology（二）头孢菌素类（二）头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素：以注射、口服用头孢拉定和口服第一代头孢菌素：以注射、口服用头孢拉定和口服 用头孢氨苄为代表。用头孢氨苄为代表。 2. 第二代头孢菌素：以注射用头孢呋辛和口服用头孢第二代头孢菌素：以注射用头孢呋辛和口服用头孢 克洛为代表。克洛为代表。 3. 第三代头孢菌素：以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和第三代头孢菌素：以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和 口服用头孢克肟为代表。

6、口服用头孢克肟为代表。 4. 第四代头孢菌素：以注射用头孢匹罗为代表。第四代头孢菌素：以注射用头孢匹罗为代表。（三）其他（三）其他-内酰胺类内酰胺类 ：碳青霉烯类、头霉素类、氧：碳青霉烯类、头霉素类、氧 头孢烯类、单环头孢烯类、单环-内酰胺类内酰胺类 （四）（四）-内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类。内酰胺酶抑制药：棒酸和舒巴坦类。（五）（五） -内酰胺类抗生素的复方制剂内酰胺类抗生素的复方制剂3/24/20227Pharmacology二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制 1、作用于青霉素结合蛋白（、作用于青霉素结合蛋白（PBPs），抑制细菌细胞壁），抑制细菌细胞壁 的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、

7、裂解；的合成，菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解；2、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。 哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。很小。 因因-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药) 抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 转肽酶转肽酶 N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 双糖十肽双糖十肽 粘肽粘肽(构成构成 N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸

8、五肽 聚合物聚合物 细胞壁细胞壁)胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外PBPs(-)Pharmacology三、耐药机制三、耐药机制 1. 产生水解酶：产生水解酶：-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等） 使易感药物结构中使易感药物结构中-内酰胺环水解而失活内酰胺环水解而失活2.与药物结合与药物结合:-内酰胺酶可与某些耐酶的内酰胺酶可与某些耐酶的 -内酰胺类抗生素结合，使内酰胺类抗生素结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。）发生抗菌作用。又称为又称为“牵制机制牵制机制”。Pharma

9、cology3. 改变改变PBPs ：PBPs增多或结构改变或产生新的增多或结构改变或产生新的PBPs， 使与使与-内酰胺类抗生素的结合减少内酰胺类抗生素的结合减少4. 改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性（细菌）改改变菌膜通透性：细胞壁或外膜的通透性（细菌）改 变，使抗生素不能或很少进入细菌变，使抗生素不能或很少进入细菌 体内到达作用靶位。体内到达作用靶位。5. 增加药物外排增加药物外排6.缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作缺少自溶酶：抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作 用差。用差。Pharmacology第二节第二节 青霉素类青霉素类 一、窄谱青霉素类一、窄谱青霉素类 青霉素青

10、霉素G (penicillin G)来源及化学来源及化学天然青霉素：青霉菌的培养液提取，含天然青霉素：青霉菌的培养液提取，含G、K、X、F和双氢和双氢F等，等，其中其中G产量高，有应用价值。产量高，有应用价值。 半合成青霉素：在中间体半合成青霉素：在中间体6- -氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）侧链）侧链上加入不同基团。上加入不同基团。Pharmacology理化性质理化性质 钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，不耐热，钾、钠盐粉针剂性质稳定，易溶于水，水溶液不稳定，不耐热，可产生致敏物质，故临用时配制。可产生致敏物质，故临用时配制。体内过程体内过程1. P.O易被胃酸及消

11、化酶破坏。易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全，吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰值。血药浓度达峰值。2. 分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤分布较广，主要在细胞外液，肝、肾、肠、皮肤浆膜腔、胎儿血循环浆膜腔、胎儿血循环脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可脑脊液和房水（含量较低）脑膜炎时，药物易进入脑脊液，大剂量可达有效浓度。达有效浓度。3. 以原形从肾脏排泄为主，以原形从肾脏排泄为主，t1/2 0.5-1h，有效时间可维持，有效时间可维持4-6h。Pharmacology长效制剂：长效制剂： 普鲁卡因青霉素：水混悬液，溶解度低，一次普鲁卡因青霉素：

12、水混悬液，溶解度低，一次80万万u，i.m可可维持维持24h, 1次次/日。日。苄星西林：油混悬液，苄星西林：油混悬液，1-2次次/月，月，i.m 120万万u /次。次。 特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓特点：长效制剂吸收慢，持续时间长，血药浓 度低，用于轻症或预防感染。度低，用于轻症或预防感染。适应症适应症1. 长效西林主要用于治疗对青霉素长效西林主要用于治疗对青霉素G高度敏高度敏 感的感的A组组-溶血性链球菌引起溶血性链球菌引起的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。的咽炎和有反复多次发病史的急性风湿热患者。 2. 长效西林可用于预防小儿风湿热及其它链球菌感染。长效西林可用于预

13、防小儿风湿热及其它链球菌感染。 3. 长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。长效西林也可用于预防链球菌脓疱病。4. 国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等国外有报道使用长效西林治疗急性中耳炎、猩红热、梅毒等也有效。也有效。Pharmacology抗菌作用抗菌作用 青霉素青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较的抗菌作用很强，在细菌繁殖期低浓度抑菌，较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性：1. 大多数大多数G+球菌球菌 如如溶血性链球菌溶血性链球菌、肺炎球菌肺炎球菌、草绿色草绿色 链球菌链球菌、不耐药的金葡菌不耐药的金葡菌和和表皮葡萄球菌

14、表皮葡萄球菌等；等；2. G+杆菌杆菌 如如白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌、炭疽杆菌炭疽杆菌、产气荚膜杆菌产气荚膜杆菌、 破伤风杆菌破伤风杆菌、乳酸杆菌乳酸杆菌等；等；3. G-球菌球菌 如如脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌不耐药的淋病奈瑟菌等；等； Pharmacology 4. 少数少数G-杆菌杆菌 如如流感杆菌流感杆菌、百日咳鲍特菌百日咳鲍特菌等；等； 5. 螺旋体、放线杆菌，螺旋体、放线杆菌， 如如梅毒螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体钩端螺旋体、 回归热螺旋体回归热螺旋体、牛放线杆菌牛放线杆菌等。等。 对大多数对大多数G-杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克杆菌作用较弱，对

15、肠球菌不敏感，真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟次体、病毒等无作用。金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等对本药极易产生耐药性。菌等对本药极易产生耐药性。Pharmacology抗菌机制抗菌机制1.1.-内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（青霉素结合蛋白PBPs）粘肽合成受阻粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损细菌细胞壁缺损水分渗入胞水分渗入胞浆浆菌体膨胀破裂而死亡。菌体膨胀破裂而死亡。 G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成 G-杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的

16、外膜，青杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜，青 霉素不能透过，故不敏感。霉素不能透过，故不敏感。 2. 触发细菌的自溶酶活性触发细菌的自溶酶活性 Pharmacology临床应用临床应用 本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、球菌和杆菌、G-球球菌及螺旋体所致感染的首选药。如菌及螺旋体所致感染的首选药。如1. 溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽 炎、扁桃体炎、心内膜炎等；炎、扁桃体炎、心内膜炎等；2. 肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等

17、；3. 草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效；草绿色链球菌引起的心内膜炎，需大剂量静滴才有效；4. 淋球菌引起的淋病；淋球菌引起的淋病；Pharmacology5. 敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；6. 脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；7. 也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归 热的治疗。热的治疗。8. 还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚 膜梭菌所致的败血症的治疗（加抗毒素血清）。膜梭菌所致的败血症的治疗（加

18、抗毒素血清）。Pharmacology不良反应不良反应1. 变态反应变态反应皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：皮肤过敏、血清病样反应多见，过敏性休克：5-10/10万，死亡万，死亡率率1/10万。万。表现：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失）表现：循环衰竭，呼吸衰竭，中枢抑制（昏迷、惊厥意识丧失）抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注抢救：首选肾上腺素，皮下或肌注0.5-1mg ； 严重：稀释后推注严重：稀释后推注+氢化氢化可的松可的松对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等Pharmacology过敏原过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉噻唑蛋白、青

19、霉烯酸、6-APA高分子高分子 聚合物聚合物主要的防治措施：主要的防治措施：（1）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；）仔细询问病史，对青霉素过敏者禁用；（2）避免滥用和局部用药；）避免滥用和局部用药；（3）避免在饥饿时注射青霉素；）避免在饥饿时注射青霉素； （4）在有急救药物（）在有急救药物（肾上腺素、激素、抗H1药）和抢救）和抢救 设备的条件下使用；设备的条件下使用；Pharmacology（5）初次使用、间隔）初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮天以上或换批号者必须做皮 肤过敏实验，反应阳性者禁用；肤过敏实验，反应阳性者禁用；（6）注射液需临用现配；）注射液需临用现配； （7）病人每次

20、用药后需观察）病人每次用药后需观察30分钟，无反应者方可离去；分钟，无反应者方可离去；（8）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射）一旦发生过敏性休克，应首先立即皮下或肌内注射 肾上腺素肾上腺素0.5-1.0mg，严重者应稀释后缓慢静注或滴，严重者应稀释后缓慢静注或滴 注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用 其他急救措施。其他急救措施。Pharmacology2、赫氏反应、赫氏反应 3、其它不良反应、其它不良反应 ：青霉素钾盐：青霉素钾盐iv过快，可心脏骤停。过快，可心脏骤停。 药物相互作用药物相互作用1. 丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、

21、保泰松可增强丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可增强 -内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。内酰胺类抗生素的作用，并延长作用时间。2. 与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，抗菌谱扩大，与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，抗菌谱扩大， 抗菌机制抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注，以防相互作用导致药效降低。降低。Pharmacology3. 磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。合用时可产生拮抗作用。4. -内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、

22、锌、汞配伍，内酰胺类抗生素不能与重金属，尤其是铜、锌、汞配伍，以免影响其活性。以免影响其活性。5. -内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素维生素B族、维生素族、维生素C等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。等混合后静脉给药，否则易引起溶液浑浊。6. 氨基酸营养液可增强氨基酸营养液可增强-内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。内酰胺类抗生素的抗原性，属配伍禁忌。Pharmacology青霉素青霉素V

23、 （penicillin V）最大的特点为耐酸最大的特点为耐酸，不耐酶不耐酶抗菌不及青霉素抗菌不及青霉素G ，口服吸收好。，口服吸收好。 主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复主要用于轻度敏感菌感染，恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。发的预防用药。其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素）其他口服的青霉素有：非奈西林（苯乙氧青霉素） 海巴明青霉素海巴明青霉素 丙匹西林（苯氧丙青霉素）丙匹西林（苯氧丙青霉素）Pharmacology二、耐酶青霉素类二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素。抗菌谱同青霉素，但抗菌活性不及青霉素。甲氧西林（新青霉素甲氧西林（新青霉

24、素） 是第一个耐酶青霉素，对大多数是第一个耐酶青霉素，对大多数-内酰胺酶具有高度亲和内酰胺酶具有高度亲和力。不耐酸，肌注或静脉给药。力。不耐酸，肌注或静脉给药。 金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的金黄色葡萄球菌对其特殊耐药（产生新的PBPs），一旦耐药，），一旦耐药，该菌株将对所有的该菌株将对所有的-内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄内酰胺类抗生素产生耐药，称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。色葡萄球菌。Pharmacology苯唑西林（新青霉素苯唑西林（新青霉素）：属异恶唑类）：属异恶唑类 耐酸，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可耐酸，口服吸收好，食物影响吸收，严重时可 注射给药。注射给药。

25、 耐酶，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素耐酶，对耐药金葡菌有效，抗菌相似青霉素G,但弱，但弱， 用于耐药金葡菌和一般感染。用于耐药金葡菌和一般感染。萘呋西林（新青霉素萘呋西林（新青霉素）、氯唑西林氯唑西林、氟氯西林氟氯西林、双氯西林双氯西林：血药：血药浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）浓度、抗菌作用依次增强（均强于苯唑西林）主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素主要以原形从肾脏排泄，排泄速度较青霉素G慢，有效血药浓慢，有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。有交叉过敏反应。Pharmacology三三 、广谱青霉素类、广谱青霉素类 共同特点：耐酸、

26、可口服，对共同特点：耐酸、可口服，对G+和和G-都有杀菌作用，都有杀菌作用， 疗效与青霉素疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金葡菌感相当，但因不耐酶而对耐药金葡菌感 染无效。染无效。 氨苄西林（氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素），氨苄青霉素）广谱：对广谱：对G+菌作用菌作用 G-菌（较差），但不如青霉素，菌（较差），但不如青霉素， 耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）耐青霉素酶（对耐药金葡菌，次选）Pharmacology（2） 可被可被-内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓内酰胺酶破坏（抗菌较差），对绿脓 杆菌无效。杆菌无效。（3）肾毒性较大）肾毒性较大 主要用于轻中度呼吸道和尿路感染

27、。主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。 2. 第二代产品：第二代产品：（1）对）对G+菌作用与第一代相仿或较差，抗菌作用与第一代相仿或较差，抗G-菌作用增强。菌作用增强。（2）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。）部分对厌氧菌高效，对绿脓杆菌无效。（3）对）对-内酰胺酶较稳定内酰胺酶较稳定（4）肾毒性较轻。）肾毒性较轻。 主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。Pharmacology3. 第三代产品：第三代产品：（1）抗菌谱更广，抗绿脓杆菌、厌氧菌强。）抗菌谱更广，抗绿脓杆菌、厌氧菌强。 对对G+菌不如一、二代，耐酶。菌不如一、二代，耐酶。（2）对）对-内酰胺酶稳定性高。内酰胺酶稳定性高。（3）基本无