血栓性微血管病肾病会

1、血栓性微血管病海南省人民医院 詹锋整理ppt病例一：林病例一：林* * *，女，女，2525岁，入院日期：岁，入院日期：2016.02.03. 2016.02.03. 患者因少尿患者因少尿1 1天入院。患者天入院。患者昨日因昨日因“重度子痫前期、孕重度子痫前期、孕3232周周+5”+5”在海口市妇女儿童医院行在海口市妇女儿童医院行“子宫下段剖宫产术子宫下段剖宫产术”，术中产，术中产1 1未成熟活女婴，术中出血未成熟活女婴，术中出血200ml200ml，术后予预防感染，术后予预防感染等对症支持治疗。术后等对症支持治疗。术后10:0010:00至次日晨至次日晨仅仅648ml648ml尿尿，予，予利

2、尿剂治疗后利尿剂治疗后无尿量无增多无尿量无增多。急查血小板。急查血小板46G/L46G/L、Cr Cr 135umol/L135umol/L、BUN 8.33mmol/LBUN 8.33mmol/L、LDH 1113U/LLDH 1113U/L，考虑急性，考虑急性肾功能衰竭，肾功能衰竭，为进一步诊疗为进一步诊疗转入省医院肾病风湿科。转入省医院肾病风湿科。 既往既往史史：患者：患者孕孕2828周时发现血压升高，收缩压最高周时发现血压升高，收缩压最高180mmHg180mmHg，考虑重度子痫前期。在海口市妇幼保健院住院期，考虑重度子痫前期。在海口市妇幼保健院住院期间经间经降压降压治疗效果欠佳。妊娠

3、治疗效果欠佳。妊娠2020周后出现双下肢水肿，伴反复出现周后出现双下肢水肿，伴反复出现“蛋白尿蛋白尿”，未正规诊疗，未正规诊疗。 体检：体检：体温体温36.536.5、脉搏、脉搏9797次次/ /分、呼吸分、呼吸2020次次/ /分、血压分、血压148/90mmHg148/90mmHg，神清。颜面部及双眼睑轻度浮肿，睑结，神清。颜面部及双眼睑轻度浮肿，睑结膜无苍白、充血膜无苍白、充血。心、肺、腹部无明显异常。心、肺、腹部无明显异常。整理ppt实验室检查黄疸三项：TB 5.9mmol/L、DB 2.2mmol/L、IB 3.7mmol/L尿蛋白二项：尿总蛋白0.68g/L、24h尿蛋白 0.03

4、g/24h、尿微量白蛋白229.8mg/L、尿总蛋白/肌酐 1.02g/gCr血脂：TRIG 2.5mmol/L 、CHOL 5.72mmol/L输血四项、补体三项、ANCA五项、抗心磷脂抗体、ANA、抗ds-DNA、ENA多肽、Coombs、Hams、地中海贫血检测均为阴性。超声检查：肝胆脾肾心无明显异常胸部CT：肺部多发感染病变整理ppt 住院期间其他辅助检查结果（至住院期间其他辅助检查结果（至2016-02-20）：血常规血常规1月月31日日2 2月月3 3日日2 2月月5 5日日2 2月月6 6日日2 2月月8 8日日2 2月月1010日日2 2月月1313日日2 2月月1717日日W

5、BCWBC（G/LG/L）7.1521.6521.6521.1421.1419.4619.4621.121.118.1818.1819.7119.7118.1618.16Ne%Ne%65.4929268.868.863.563.566.966.972.772.780.480.473.973.9RBCRBC（T/LT/L）3.724.574.573.293.292.992.993.043.042.682.682.732.732.382.38HbHb（g/Lg/L）102123123888879798181717173736666PLTPLT（G/LG/L）17748483030585812412

6、4130130240240295295酶学酶学1月月31日日2 2月月3 3日日2 2月月5 5日日2 2月月6 6日日2 2月月1010日日2 2月月1313日日2 2月月1717日日ASTAST（U/LU/L）18575757.857.834.734.740.840.845.845.837.837.8LDHLDH（U/LU/L）127144814481263.91263.91045.61045.6491.6491.6508.3508.3418.8418.8CKCK（U/LU/L）318318118.6118.6707054.254.232.432.438.938.9肾功能和胆红素肾功能和胆

7、红素1月月31日日2 2月月3 3日日2 2月月5 5日日2 2月月6 6日日2 2月月8 8日日2 2月月1010日日2 2月月1313日日2 2月月1717日日BUNBUN（mmolmmol/L/L） 5.6910.710.713.8113.8111.7911.7913.713.713.2913.2913.4813.4820.6420.64UA(umol/L)UA(umol/L)505501501416416400400489489420420386386620620CrCr（umolumol/L/L）79214214343343361361550550465465460460614614

8、DB(DB(mmolmmol/L)/L)2.22.23.83.83.73.74.624.62IB(IB(mmolmmol/L)/L)3.73.75.365.364.14.14.894.89患者2月2日行剖腹产术整理ppt治疗方案治疗方案 结合结合患者病史及辅助检查结果，诊断患者病史及辅助检查结果，诊断“血栓性微血管血栓性微血管病（产后溶血尿毒综合症）、肺病（产后溶血尿毒综合症）、肺部部感染感染”。治疗上：治疗上：申请血浆行血浆置换（申请血浆行血浆置换（2500ml/2500ml/次），共次），共3 3次（次（2016-02-042016-02-04，02-0602-06，02-0902-09）

9、。）。甲甲泼尼龙（泼尼龙（40mg/d40mg/d）。）。头头孢哌酮他唑巴坦（孢哌酮他唑巴坦（1.5 Bid1.5 Bid）抗）抗感染感染患者患者无尿期予规律血液透析（无尿期予规律血液透析（3 3次次/ /周），最后一次血透时间为周），最后一次血透时间为2016-02-132016-02-13，2016-02-142016-02-14患患者尿量为者尿量为960ml960ml，后渐增多，予停透，后渐增多，予停透。整理ppt尿量尿量3/23/24/24/25/25/26/26/27/27/28/28/29/29/210/210/212/212/213/213/214/214/215/215/216

10、/216/217/217/218/218/219/219/2mlml404030305050101015150 00 070701501502802809209201450145025002500260026003000300024502450血透血透血透血透血透血透血透血透血透血透血透血透血浆置换血浆置换2450ml2450ml血浆置换血浆置换2500ml2500ml血浆置换血浆置换2500ml2500mlLDHHBPLTLDHPLTHB整理ppt病例二、病例二、* * * *，男，男，3333岁，因车祸于岁，因车祸于20142014年年1111月月4 4日收入我院神经外科，随后转呼吸内科，

11、入院诊断为急性开放性颅脑日收入我院神经外科，随后转呼吸内科，入院诊断为急性开放性颅脑损伤，脑挫裂伤，颅底骨折，创伤性湿肺、损伤，脑挫裂伤，颅底骨折，创伤性湿肺、MODSMODS，重度二尖瓣关闭不全，肺炎。入院时患者尿量正常，肾功能正常、，重度二尖瓣关闭不全，肺炎。入院时患者尿量正常，肾功能正常、血常规正常，主要气管插管、呼吸机、抗感染及对症治疗，病情稳定，但体温一直波动在血常规正常，主要气管插管、呼吸机、抗感染及对症治疗，病情稳定，但体温一直波动在3737-39-39间（发热持续间（发热持续2 2月月多，用三代头孢、碳氢霉素、氟康唑等多种抗生素）。于多，用三代头孢、碳氢霉素、氟康唑等多种抗生素

12、）。于20142014年年1111月月2020日开始出现少尿，贫血、几天后血小板降低，日开始出现少尿，贫血、几天后血小板降低，肌酐升高，行透析治疗，由于患者始终处于无尿，血小板降低（最低肌酐升高，行透析治疗，由于患者始终处于无尿，血小板降低（最低1818），贫血），贫血( ( 最低最低57g/L)57g/L)，从，从20142014年年1111月月2020日到日到20152015年年4 4月月1717日一直使用透析治疗，输血及输血小板治疗，共输日一直使用透析治疗，输血及输血小板治疗，共输RBC46uRBC46u，血小板，血小板16u16u。到。到20152015年年2 2月因为患者始终处于月因

13、为患者始终处于无尿、肾衰状态，呼吸科要求行肾活检，无尿、肾衰状态，呼吸科要求行肾活检，20152015年年2 2月月6 6日会诊，患者当时无尿，日会诊，患者当时无尿，PLT43,HB80,PLT43,HB80,综合考虑诊断为血栓性微综合考虑诊断为血栓性微血管病（感染所致），建议行血浆置换治疗，于血管病（感染所致），建议行血浆置换治疗，于1010日和日和1414日各行次血浆置换（日各行次血浆置换（2500ml/2500ml/次），症状改善次），症状改善15/2 PLT15/2 PLT升到升到7272，17/2 PLT106,317/2 PLT106,3月份后小便逐渐增多，月份后小便逐渐增多，12

14、/312/3尿量尿量409ml409ml，16/316/3尿量尿量1121ml1121ml。后期病情反复，再次行血浆置换。后期病情反复，再次行血浆置换6 6次，次，加用甲泼尼龙加用甲泼尼龙40mg/d+CTX0.4 ivdrip qw40mg/d+CTX0.4 ivdrip qw。病情缓解血常规正常，肌酐。病情缓解血常规正常，肌酐200umol/L200umol/L左右。左右。整理ppt日期血小板（G/L）血色素（g/L） Cr(umol/L）BUN（mmol/L）CK（U/L）LDH（U/L）TB（umol/L） DB（umol/L）U-pro2014-11-4244149846.95157

15、6.7693.919.698.461+2014.11.0611013.690160023.511.12014.11.0715410210713.717.610.62014.11.0915910614214.3233.3618.612014.11.1119112111315.41139113939.427.62014.11.13889.2123299324.9212.422014-11-192907219117.246.9632.772014-11-202356748137.952014-11-22107862014-11-24967220118.937.722.612014-11-265057

16、17117.452014-12-12466412613.582015-2-10458521912.92015-2682015-223-9136753626.6821.9146.17.63.72015-3-2312974检查结果的变化整理pptPLTHB血浆置换血浆置换共共输注红细胞输注红细胞68u68u，血小板，血小板16u16u，置换血浆置换血浆27400ml27400ml日期日期2014/11/4214/11/112014/11/192104/11/202014/11/212014/11/232014/11/26

17、尿量130015004890180100100肌酐84113191481201171血浆置换其他开始透析一直到2015年4月2015/2/102015/2/142015/3/62015/3/72105/3/152015/3/1610201002369471121PE2500PE25003月底病情反复，再次开始PE到5月，加用激素，CTX整理ppt血栓性微血管病（ Thrombotic Thrombotic microangiopathymicroangiopathy，TMA)TMA)整理ppt血栓性微血管病血栓性微血管病血栓性微血管病（TMA)是一组急性临床病理综合症，主要特征是微血管病性溶血

18、性贫血、血小板减少和微血管内血小板血栓造成的器官受累。TMA包括了溶血尿毒综合症（HUS)、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)、妊娠相关、恶性高血压、硬皮病肾危相、移植相关、HIV相关性肾损伤和药物相关的血栓性微血管病。Moake JL. Thrombotic microangiopathy.N Engl Med, 2002,347:589-600整理ppt溶血尿毒综合症（HUS)血栓性血小板减少性紫癜（TTP)药物相关性不典型溶血尿毒综合不典型溶血尿毒综合症症( (aHUS)aHUS)：与：与志贺毒志贺毒素无关的各种细菌感素无关的各种细菌感染、药物，产后等，染、药物，产后等，占占HUSHUS的

19、的5%-10%5%-10%。补体补体调控蛋白基因突调控蛋白基因突变是发病的变是发病的主要主要原因。原因。原发性溶血尿毒原发性溶血尿毒综合症综合症(D+HUS(D+HUS) )：志志贺毒素所致，贺毒素所致，大肠杆菌大肠杆菌O157:H7O157:H7为主，为主，占占HUS 90HUS 90% %家族性家族性TTP:TTP:主要主要是是编码编码血管性血血管性血友病因子裂解蛋友病因子裂解蛋白酶白酶( ( vWF-CPvWF-CP，ADAMTS-13)ADAMTS-13)基因基因的纯合或复合杂的纯合或复合杂合突变导致合突变导致ADAMTS-13ADAMTS-13的严的严重缺陷重缺陷获得性获得性TTP:

20、TTP:由于由于存在存在IgGIgG型抗型抗ADAMTS-13ADAMTS-13抑制抑制性自身抗体性自身抗体与药物剂量相关与药物剂量相关的直接毒性：化的直接毒性：化疗药物、环孢素、疗药物、环孢素、他克莫司他克莫司与免疫相关：主与免疫相关：主要产生抗要产生抗ADAMTS13ADAMTS13抗体有抗体有关，见于奎宁、关，见于奎宁、噻氯匹定、氯吡噻氯匹定、氯吡格雷格雷整理ppt妊娠相关的TMA是产后当天至是产后当天至1010周内出周内出现的现的TMATMA。口服口服避孕药、手术刺激、避孕药、手术刺激、感染以及重度子痫前期、感染以及重度子痫前期、胎盘早剥均是胎盘早剥均是诱发因素诱发因素产后产后HUSH

21、US血浆置换血浆置换激素激素+ +免疫抑制剂免疫抑制剂妊娠前妊娠前2/32/3神经症状神经症状正常抗凝血酶正常抗凝血酶IIIIII正常转氨酶正常转氨酶血小板计数、LDH、破碎RBC预后同治疗有关，部分遗留慢性肾衰TTPTTP1 1、血浆置换、激素、血浆置换、激素2 2、分娩可作为补救方案、分娩可作为补救方案妊娠后妊娠后1/31/3高血压、蛋白尿高血压、蛋白尿抗凝血酶抗凝血酶IIIIII下降下降转氨酶转氨酶升高升高血血多预后良好多预后良好如分娩及时多预后良好如分娩及时多预后良好1、分娩2、分娩后48-72小时不恢复可用血浆治疗严重先兆子痫严重先兆子痫HELLPHELLP综合征综合征TMATMA整

22、理pptTMA的病理变化 各种各种病因通过不同方式，病因通过不同方式，最终导致微血管内皮细最终导致微血管内皮细胞损伤，诱发微血栓形成。胞损伤，诱发微血栓形成。TMATMA突出的病理特征突出的病理特征为内皮细胞肿胀内皮下无定形绒毛状物质沉积和为内皮细胞肿胀内皮下无定形绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓血管腔内栓塞及血管腔内血小板聚集形成微血栓血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统红细胞碎裂等微血管系统异常。异常。Mayer SA，Aledort LM Thromboticmicroangiopathy: differential diagnosis，pathophysiology and

23、 therapeutic strategiesJ Mt Sinai J Med，2005，72(3) :166-175整理pptTMA发病机制 TTP:TTP:家族性家族性TTPTTP主要主要是编码是编码vWFvWF剪切酶剪切酶( vWF-CP( vWF-CP，ADAMTS-13)ADAMTS-13)基因的纯合或复合杂合突变导致基因的纯合或复合杂合突变导致ADAMTS-13ADAMTS-13的严重缺陷的严重缺陷，获得性，获得性TTPTTP是是由于存在由于存在IgGIgG型抗型抗ADAMTS-13ADAMTS-13抑制性抑制性自身抗体，导致自身抗体，导致ADAMTS13ADAMTS13活性降低，

24、从而超活性降低，从而超大分子量血管性血友病因子大分子量血管性血友病因子( UL ( UL vWF) vWF) 形成，进而促进血小板形成，进而促进血小板聚集，形成微血管聚集，形成微血管血栓。血栓。 HUS:HUS:为志贺毒素（大肠为志贺毒素（大肠埃希埃希杆菌杆菌O157O157：H7H7感染产生）引起血管内皮细胞损伤，从而激活局部感染产生）引起血管内皮细胞损伤，从而激活局部凝血系统和激活血小板，发生凝血系统和激活血小板，发生TMATMA。 aHUS:aHUS:补体调控蛋白基因突变是发病的主要补体调控蛋白基因突变是发病的主要原因，原因，主要是编码补体旁路途径调节蛋白主要是编码补体旁路途径调节蛋白的

25、基因，包括的基因，包括H H因子膜辅蛋白因子膜辅蛋白( MCP( MCP或或CD46) CD46) 、I I因子及因子及膜膜 辅辅 因因 子子 蛋蛋 白（）白（） 。基因基因突变导致这些因子活性丧失，造成补体过度活化，引起内皮细胞损伤，从而发生突变导致这些因子活性丧失，造成补体过度活化，引起内皮细胞损伤，从而发生TMATMA。整理pptMoake NEJM 2002整理ppt血栓性微血管病的相关病因常见可见感染大肠埃希杆菌（O157：H7）HIV志贺痢疾杆菌、乌普萨拉弯曲杆菌、艰难梭状芽胞杆菌、肺炎链球菌感染、流感嗜血杆菌、伤寒杆菌、巨细胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、诺洛病毒、甲型流感

26、病毒、甲肝病毒、丙肝病毒、水痘、百日咳，登革热药物丝裂霉素、奎宁、噻氯匹定、环孢素、氯吡格雷阿糖胞苷、他克莫司、干扰素、顺铂、吉西他滨、抗血管内皮生长因子、环丙沙星、可卡因、海洛因、博来霉素妊娠和避孕药口服避孕药感染性流产、妊高症、胎盘早剥、手术遗传因素H因子、ADAMTS13缺乏胶原疾病SLE、硬皮病、抗磷脂综合症RA、显微性多血管炎、其他肿瘤、恶性高血压干细胞移植术后、心脏手术后、接种疫苗、乙型肝炎整理pptTMA的诊断 微血管病性溶血性贫血：破碎微血管病性溶血性贫血：破碎RBC5%RBC5%，LDHLDH升高升高 血小板减少血小板减少: PLT: PL9/L /

27、L 或者较前降低或者较前降低25%25% 神经系统症状神经系统症状 急性肾损害急性肾损害 高热高热箭头指向为破碎RBCRafiq A,et al. Am J Case Rep, 2015; 16: 109-114整理ppt血小板减少：血小板减少： 血小血小板板150109/L 或者或者较前降低较前降低25%实验室指标：实验室指标：1、外周血涂片、外周血涂片可见破碎红细胞；可见破碎红细胞；2、LDH ；3、微血管病性溶血性贫血；、微血管病性溶血性贫血；4、血清结合珠蛋白、血清结合珠蛋白 +以下任意一系统受累以下任意一系统受累中枢神经系统中枢神经系统 精神错乱精神错乱 癫痫癫痫 肾脏系统肾脏系统

28、肌酐肌酐 eGFR eGFR 尿酸尿酸异常异常消化系统消化系统恶心恶心/ /呕吐呕吐腹痛腹痛 腹泻腹泻 检测检测ADAMTS13以及以及志志贺毒素贺毒素5% ADAMTS13志贺毒素志贺毒素 (+)TTPaHUS原发性原发性HUSHUSTMA的鉴别诊断Rafiq A,et al. Am J Case Rep, 2015; 16: 109-114整理ppt治疗整理ppt针对TMA的各种发病机制制定个体化治疗1、原发性HUS: D+HUS的致病菌多为产志贺毒素的大肠杆菌，未煮熟的牛肉是最常见的感染源。治疗原则以支持对症为原则 支持治疗主要包括： 输注悬浮红细胞血小板悬浮红细胞，通常在血红蛋白水平小

29、于60g/L时输注 ，在有活动出血或进行有创检查时，可输注血小板 。止泻药物可能会增加中毒性巨结肠的可能，需慎用 。对于抗生素的使用目前尚存在争议 研究认为应用抗菌素杀菌后可导致细菌已产生的志贺毒素大量释放而加重病情2、aHUS：血浆置换( 新鲜冰冻血浆) 是目前治疗aHUS的一线方案，尤其是对于补体H因子基因突变或存在H因子抗体的患者。针对自身免疫机制，糖皮质激素及免疫抑制剂，包括立妥昔单抗等，在结束血浆置换治疗后可试用于后续治疗。近年还使用针对C5的单克隆抗体。3、TTP：血浆置换是治疗TTP的一线药物，产生自身抗体者加用免疫抑制剂4、HELLP综合症：终止妊娠后病情短期内即可缓解，其次支

30、持治疗5、药物性TMA：停药最重要，产生抗体者加用免疫抑制剂H因子和vWF因子基因突变者可应用血浆置换疗法以补充缺乏的因子。整理ppt妊娠相关的TMA是产后当天至是产后当天至1010周内出周内出现的现的TMATMA。口服口服避孕药、手术刺激、避孕药、手术刺激、感染以及重度子痫前期、感染以及重度子痫前期、胎盘早剥均是胎盘早剥均是诱发因素诱发因素产后产后HUSHUS血浆置换血浆置换激素激素+ +免疫抑制剂免疫抑制剂妊娠前妊娠前2/32/3神经症状神经症状正常抗凝血酶正常抗凝血酶IIIIII正常转氨酶正常转氨酶血小板计数、LDH、破碎RBC预后同治疗有关，部分遗留慢性肾衰TTPTTP1 1、血浆置换

31、、激素、血浆置换、激素2 2、分娩可作为补救方案、分娩可作为补救方案妊娠后妊娠后1/31/3高血压、蛋白尿高血压、蛋白尿抗凝血酶抗凝血酶IIIIII下降下降转氨酶转氨酶升高升高血血多预后良好多预后良好如分娩及时多预后良好如分娩及时多预后良好1、分娩2、分娩后48-72小时不恢复可用血浆治疗严重先兆子痫严重先兆子痫HELLPHELLP综合征综合征TMATMA整理ppt血浆置换疗法p 早期没有血浆置换的TTP患者，死亡率达90%，使用血浆置换后降到- 。对的疗效不肯定 。 对患者有肯定的效果使死亡率降低一半。p 血浆置换治疗的机制是通 过 补 充ADAMTS 13，清除UL- vWF和ADAMTS

32、 13抗体，可以快速逆转疾病的进展。p 2003年英国血液学会制定临床指南。血浆置换要求在临床诊断TMA的24小时内进行，通常每次进行1个体积（40ml/kg）血浆置换，对于难治性患者可以加大置换剂量，或进行每日两次血浆置换。血浆置换应当持续至血小板完全恢复2天后才停止。应当采用冰冻血浆作为置换液，冷沉淀血浆疗效更优。Allford SL,Hunt BJ,Rose P,Machin SJ.Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias.Br J H

33、aematol,2003,120:556-573.整理ppt部分患者不适合血浆置换p 血 浆 置 换 对膜 辅 因 子 蛋 白（）缺 乏 引 起 的无效，因为为膜锚定蛋白不存在于血浆中。p 肺炎链球菌相关的aHUS 患者应避免使用全血和血浆， 因为成人的血浆中存在抗TF 抗原的抗体从而导致加剧凝集反应， 该类患者应予抗生素和洗涤红细胞。整理ppt血浆置换抵抗p 通常置换710天出现明显效果，表现为血小板升高，尿量增加。p 血浆置换35天后症状无改善，定为血浆置换抵抗。p 对血浆置换抵抗患者：加强置换，可以每天2次； 少数患者应用去除沉淀物的血浆治疗 ，去除的冷沉淀物中包含大分子 vWF 多聚体、纤维蛋白原和纤连蛋白； 免疫抑制剂疗法。整理ppt免疫疗法 在在获得性获得性TTPTTP中，如中，如ADAMTS 13ADAMTS 13活性重度减低，需联合应用免疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激活性重度减低，需联合应用免疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激素，也可加用长春新碱素，也可加用长春新碱 、环孢素