缺血性心肌病的代谢治疗与康复

1、王磊江苏省中医院江苏省老年医院南京江宁医院德国乌尔姆大学缺血性心脏病的代谢治疗与心脏康复 主主 要要 内内 容容主要内容主要内容缺血性心血管病的发病率大幅度增加，并且20年内仍然会大幅度增长心血管疾病介入治疗及药物治疗与国际接轨危险因素的预防和治疗已经成为心血管临床的常规任务aspirinACEI-blocker术前术前术后术后缺血性心脏病，已经成为威胁人类健康的重大的公共卫生问题冠状动脉疾病（冠状动脉疾病（CAD）=缺血性心脏病（缺血性心脏病（IHD）？）？动脉狭窄是最关键问题？动脉狭窄是最关键问题？心绞痛患者均一致有冠脉粥样硬化性阻塞表现吗心绞痛患者均一致有冠脉粥样硬化性阻塞表现吗? 否否

2、瑞典注册研究：超过瑞典注册研究：超过60%60%的女性胸痛患者和的女性胸痛患者和30%30%的男的男性胸痛患者，冠脉造影显示无狭窄性胸痛患者，冠脉造影显示无狭窄瑞典冠脉血管造影和血管成形术注册研究，入选2006-2008年间12200例稳定性胸痛患者，评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的合理性，并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系1VD：1支血管病变；2VD：2支或2支以上血管病变冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗?Park SJ, et al. Circulation. 2011;124:951-957.FFR:血流储备分数MLA:minimal lumen area,最小管腔面积狭窄程度

3、并不能预测冠脉血流狭窄程度并不能预测冠脉血流对心绞痛治疗，解除狭窄能持续控制症状吗对心绞痛治疗，解除狭窄能持续控制症状吗?COURAGE研究PCI+最佳药物治疗仅最佳药物治疗34%42%治疗后1年心绞痛发作比例治疗后1年心绞痛发作比例N=2287，有明显缺血证据的稳定性冠心病患者，1149例接受PCI+最佳药物治疗，1138例仅接受最佳药物治疗。PCI+最佳药物治疗组术后1年，仍有34%的患者发生心绞痛Boden WE, et al. N Engl J Med. 2007;356:1503-16心肌缺血机制的不断更新：具有多种病因机制，且可能多重机制重合冠脉微循环心外膜冠状动脉动脉粥样硬化血管

4、痉挛稳定性斑块易损斑块CFR下降斑块破裂血栓缺血心绞痛ACS或梗死局造性/短暂血管痉挛持续性血管痉挛变异性心绞痛心肌梗死有危险因素的患者发生冠脉生理机能受损或心肌血流受损微血管功能障碍心肌缺血严重急性缺血Takotsubo心绞痛三种病因可叠加European Heart Journal (2014) 35, 11011111缺血性心脏病的治疗原则：缺血性心脏病的治疗原则：心肌代谢需求与冠脉血供平衡心肌代谢需求与冠脉血供平衡控制危险因素控制危险因素稳定冠脉斑块稳定冠脉斑块减少心肌缺血减少心肌缺血改善症状和生活质量改善症状和生活质量预防冠脉疾病事件预防冠脉疾病事件延长预期寿命延长预期寿命缺血性心脏

5、病是一种多因素共同作用的综合征。缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征。新的治疗更新：代谢治疗和运动康复治疗新的治疗更新：代谢治疗和运动康复治疗抗心肌缺血治疗措施降低氧耗降低氧耗增加氧供增加氧供钙离子拮抗剂阻滞剂硝酸酯类旁路手术溶栓治疗PCI激光，旋切，旋磨主动脉内气囊反搏仅仅改善血流动力学？仅仅改善血流动力学？缺血性心脏病理念的重要更新1.缺血性心脏病可能是由多种血管或非血管性机制共同参与的结果。2.无论何种机制导致的缺血，关注心肌细胞的缺血保护是临床治疗的关键所在。3.恢复心肌氧供平衡，改善心肌能量代谢 美国心脏病学会 美国心脏学会 美国内科学会 欧洲心脏病学会 中华医学会心血管病学分会

6、缺血性心脏病治缺血性心脏病治疗策略：代谢治疗策略：代谢治疗疗心肌氧供特点器官器官占体重（占体重（%） 血流量血流量（ml/min/100g）动静脉氧差动静脉氧差 （ml /L）耗氧量耗氧量（ml/min/100g）脾5.735.041.01.4骨骼肌40.04.060.00.2肾0.5350.017.06.0脑2.055.063.04.0皮肤10.00.510.00.1心脏0.585.0114.09.0其他35.735.022.00.8心肌氧摄心肌氧摄率率NO.1心肌氧供特点组织需氧增加时组织需氧增加时增加血流量增加血流量增加氧摄取率增加氧摄取率正常情况下的主正常情况下的主要来源，潜力有要来源

7、，潜力有限，调节空间小限，调节空间小需求增加时的主需求增加时的主要来源，调节空要来源，调节空间相对大间相对大血管调节机制：冠状动脉阻力型小动脉：构成对血流的阻力，直径：100-450um 控制进入心肌的血流量阻力型小动脉张力调节机制1.压力机制：舒张压（DBP）和心肌张力 70-150mmHg波动，血流量变化约40%2.神经机制：交感：a1，增加Ca-内流，收缩 2，小动脉，扩张 1，大动脉，扩张 副交感（胆碱能受体），血管扩张冠脉血管调节重要机制：微循环每一根心肌纤维都有一条毛细血管每一根心肌纤维都有一条毛细血管冠状微循环调节机制1.神经性调控系统：收缩/扩张2.血管内皮调节系统：释放一氧化

8、氮扩张 释放内皮素收缩3.代谢性血管扩张系统：心脏局部代谢产物（重要） 作用部位：小动脉平滑肌 毛细血管前括约肌冠脉微循环调节机制腺苷对冠脉血流的调节作用作用：正常情况下对冠脉血流影响小 病理情况下（缺血、缺氧）生成，并发挥重要作用来源：ATP降解生成 摩尔比：ATP:腺苷=1:1000靶点：1.直接作用 阻力型小动脉，直径100um，毛细血管前括约肌 2.间接作用 ATP敏感性钾通道腺苷对冠状血流的调节作用嘌呤类受体嘌呤类受体P1受体受体对腺苷敏感对腺苷敏感P2受体受体对对ATP敏感敏感A1型型心肌细胞心肌细胞A2型型血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞抑制cAMP形成，作用于抑制性G蛋白，使窦房结

9、细胞超级化，心脏停搏。增加cAMP形成，血管扩张。激活ATP敏感性K通道，血管扩张。 ATP病理情况下冠脉血流调节的重要物质病理情况下冠脉血流调节的重要物质正常心肌能量代谢正常心肌能量代谢低效途径：合成单位ATP需6.3分子氧高效途径：合成单位ATP需5.6分子氧葡萄糖氧化葡萄糖氧化脂肪酸氧化脂肪酸氧化约占心肌供约占心肌供能的能的70%约占心肌供约占心肌供能的能的30%FABPpm:细胞质膜脂肪酸结合蛋白；GLUT：葡萄糖转运蛋白；CM：乳糜微粒；PDH：丙酮酸脱氢酶；VLDL：极低密度脂蛋白葡萄糖葡萄糖脂肪酸脂肪酸1分子葡萄糖氧化分子葡萄糖氧化产生产生38分子分子ATP一分子软脂酸可净产一分

10、子软脂酸可净产生生129分子分子ATPFundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:942*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶万爽力万爽力选择性抑制选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变径向葡萄糖代谢途径转变每消耗每消耗1个氧分子，葡萄糖个氧分子，葡萄糖氧化产生氧化产生6.4分子分子ATP，游，游离脂肪酸氧化产生离脂肪酸氧化产生5.6分子分子ATP，也即消耗同等量的，也即消耗同等量的氧，葡萄

11、糖氧化供能比游氧，葡萄糖氧化供能比游离脂肪酸氧化供能高出离脂肪酸氧化供能高出Fundamental & Clinical Pharmacology.2003;17:133European Heart Journal. 2006;27:9421228缺血条件下，有氧脂肪代谢相对增强，无氧糖酵解增加，有氧糖代谢减少缺血情况下，血脂肪酸水平在应激状态下显著增加，脂肪酸氧化增加，抑制无氧糖酵解产物丙酮酸进一步发生氧化代谢，无氧糖酵解产物乳酸增加，进而造成细胞酸中毒和钙超载作为应激能源的血脂肪酸水血脂肪酸水平平显著增加H+，Ca2+有氧代谢，柠檬酸循环有氧糖代谢Stanley WC. Europ

12、ean Heart Journal Supplements . 2001; 3 , O2O7(2H+O=H2O)曲美他嗪的作用曲美他嗪的作用 利用有限的氧产生更多ATP, 改善心肌能量代谢抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖代谢，优化心肌能量代谢；通过非血流动力学机制，作用于线粒体水平，直接细胞保护作用；是抗心肌缺血传统治疗的重要补充，或联合应用 减少心肌缺血发作减少心肌缺血发作-心绞痛心绞痛 增加缺血心肌收缩力增加缺血心肌收缩力-缺血性心肌病缺血性心肌病 减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡减轻缺血导致的心肌细胞凋亡和死亡 减轻缺血导致的心肌纤维化减轻缺血导致的心肌纤维化 稳定细胞膜稳定细胞膜-减少缺

13、血性心律失常减少缺血性心律失常减轻左室重构减轻左室重构万爽力万爽力 安全性安全性不良反应发生的比率不良反应发生的比率万爽力：联合用药万爽力：联合用药-受体阻滞剂受体阻滞剂非二氢吡啶类钙非二氢吡啶类钙离子拮抗剂离子拮抗剂硝酸酯类药物硝酸酯类药物 万爽力万爽力* *血脂/血糖代谢紊乱抑郁/ 情感障碍/梦魇支气管收缩反跳现象假性低血糖性功能障碍四肢发麻低血压血管疲劳水肿/潮红心动过缓胃肠反应IHD患者消除症状和恢复活动同等重要J Am Coll Cardiol 2012;60:e44 164.全面或近乎完全的全面或近乎完全的消消除除心肌缺血心肌缺血症状症状保持和恢复物理活动，保持和恢复物理活动，功能

14、状态和生活质量功能状态和生活质量另一个误区：心功能决定机体功能？心脏病能运动？心脏病能运动？何时运动？何时运动？怎么运动？怎么运动？安全性？安全性？效果？效果？药物？药物？运动系统神经系统心血管系统呼吸系统内分泌系统免疫系统心血管疾病的全身效应心血管疾病的全身效应1. Grigaliuniene A, et al. Hellenic J Cardiol. 2013;54:107-1182. Kinnard DR, et al. J Am Coll Cardiol. 1988;12(3):791-7963. Giullauria F, et al. Eur J Prev Cardiol. 201

15、2;19(6):1410-194. Redfield MM, et al. JAMA. 2013;309(12):1268-77健康人群（20-60岁）1稳定性心绞痛2心梗后3周内3左心功能不全4运动耐量（METs)运动耐量下降与心肌缺血/心绞痛发作相关2220181614121081.00.90.80.70.60.50.4峰值耗氧量(ml/kg/min)血流储备分数(FFR)Tanaka S, et al. Circ J. 2009;73:2308-2314N=15，男性稳定性心绞痛患者，通过心肺运动试验测量患者峰值耗氧量，评估心肌缺血严重度(用血流储备分数-FFR衡量)和运动耐量之间的关系

16、y=25.4x-4.3肌少症导致心衰患者运动耐量下降，肌肉力量下降运动耐量下降运动耐量下降肌肉力量下降肌肉力量下降Fulster S, et al. European Heart Journal (2013) 34, 512519横断面研究，评估心衰患者中肌少症的发生率及临床影响。入组了200例稳定性心衰患者，测量患者的肌肉量、力量，峰值耗氧量、六分钟步行距离等指标握力降低与全因及心血管死亡风险和心血管疾病（CVD）发生风险升高有关运动康复是稳定性冠心病治疗的Ia推荐美国美国IHD诊治指南诊治指南(2012)1ESC稳定性冠心病诊治指南稳定性冠心病诊治指南(2013)2中国心脏康复专家共识中国

17、心脏康复专家共识(2013)31. Fihn SD, et al. Circulation. 2012 Dec 18;126(25):e354-4712. Eur Heart J. 2014 Sep 1;35(33):2260-13.中华医学会心血管病学分会等. 中华心血管病杂志. 2013;41(4):267-27534心脏运动康复的作用和可能机制心脏运动康复的作用和可能机制增强心肌收缩力增强心肌收缩力增加冠状动脉血流，促冠脉侧支形增加冠状动脉血流，促冠脉侧支形成，增加电稳定性成，增加电稳定性可调节血压和心率，降低血管阻力可调节血压和心率，降低血管阻力抑制心肌纤维化和病理性重构抑制心肌纤维化

18、和病理性重构抑制或延缓动脉硬化的发生和进展抑制或延缓动脉硬化的发生和进展减少血小板聚集减少血小板聚集改善内皮功能改善内皮功能抑制炎症反应抑制炎症反应35调节糖、脂代谢，增加胰岛素的敏感性减轻体重或保持理想体重改善神经内分泌和自主神经功能消除情绪紧张，有助于改善睡眠提高机体的最大摄氧量和运动耐力提高骨骼肌摄氧和利用氧能力改善生活质量和社会适应能力冠心病患者规律的运动训练冠心病患者规律的运动训练可降低可降低15-31% 的全因死亡和心脏性死亡的全因死亡和心脏性死亡心脏运动康复的作用和可能机制CPET6MWTETStress Echo心脏康复的运动心脏康复的运动评估方式评估方式37运动强度运动强度：

19、中低强度有氧运动：中低强度有氧运动无氧阈或无氧阈或6080% VO2 max/kg（METs）以最大心率的以最大心率的60%85% 为指标为指标RPE Borg分级约分级约13-15级级 运动方式运动方式：步行、自行车、太极拳：步行、自行车、太极拳运动时间和频率：运动时间和频率：10-60分钟分钟有有氧氧训训练练 以运动为基础的心脏康复项目中并发症的发生率以运动为基础的心脏康复项目中并发症的发生率 b死亡率死亡率14%；c死亡率死亡率75%；d死亡率死亡率0 Exercise and acute cardiovascular events;placing the risks into pers

20、pective.A Scientific Statement from the American Heart Association Council on Nutrition,Physical Activity,and Metabolism and the Council on Clinical Cardiology.Circulation,2007:1643-55.调查者调查者 年数年数患者运动患者运动小时数小时数心脏停搏心脏停搏心肌梗死心肌梗死死亡事件死亡事件心肌梗死和心肌梗死和心脏停搏心脏停搏Van Camp(48)198018942351 9161/111 996b1/292 9901

21、/783 9721/81 101Digenio(10)19821988480 0001/120 000c _1/160 000 1/120 000Vongvanich(49)19861995268 5031/89 501d1/268 503d0/268 5031/67 126Franklin(13)19821998292 2541/146 127d1/97 418d0/292 2541/58 451平均1/116 9061/219 9701/752 3641/81 670药物治疗是提高运动耐量的重要途径1.Ladage D , et al. Cardiovasc Ther. 2013，31(2

22、):76-832.Toshima H, et al. Jpn Heart J. 1986 Sep;27(5):701-153.Nyberg G, et al. Eur Heart J. 1986;7:835-8424.Stroes ES, et al. Eur Heart J. 2015;36(17):1012-225.Fragasso G, et al. Eur Heart J. 2006;27(8):942-86.Monti LA， et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290: E54E5912345,6万爽力独特作用机制优化“心”“肌”能

23、量代谢5.Fragasso G, et al. Eur Heart J. 2006;27(8):942-86.Monti LA， et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290: E54E59心脏康复五大处方专家共识冠心病康复二级预防共识心血管科就诊患者心理处方专家共识心血管疾病戒烟处方专家共识心血管疾病营养处方专家共识冠心病患者运动指导专家共识冠心病心脏康复药物处方管理专家共识中国康复医学会第四届心血管病专业委员会目的是为了规范心脏康复中的药物使用，明确药物对运动耐量和运动风险的影响，药物对心理状态的影响，指导心脏康复的医护人员合理、规范用药。冠

24、状循环冠状循环缺血性心脏病的管理不仅不仅关注冠状动脉，还要关注微血管关注冠状动脉，还要关注微血管不仅不仅关注血管，还要关注心肌（线粒体关注血管，还要关注心肌（线粒体）不仅要关注心肌，还要关注骨骼肌不仅要关注心肌，还要关注骨骼肌即使经最佳药物或血运重建治疗，早期心绞痛复发风险仍高，且缺血病变仍在进展心肌细胞是真正发生缺血的部位，能量代谢异常贯穿缺血性心脏病的始终骨骼肌细胞的有氧代谢能力，是运动耐量的重要体现，与心功能有重要的代偿关系及早联合万爽力，显著改善SCAD患者症状、提高心功能、增加运动耐力并有可能改善长期预后心脏康复中心46电话mail：万爽力：心脏影响万爽力：

25、心脏影响-受体阻滞受体阻滞剂剂非二氢吡啶非二氢吡啶类钙离子拮类钙离子拮抗剂抗剂硝酸酯类药硝酸酯类药物物万爽力万爽力* *心率心率OO心肌收缩性心肌收缩性OO心脏传导性心脏传导性OO心脏兴奋性心脏兴奋性OOO血压血压O48血管平滑肌血管平滑肌 类硝酸酯作类硝酸酯作用用Ca2+Ca2+敏感性敏感性 KATP通道开放作用通道开放作用K+超极化超极化 cGMP 产生产生 Ca2+Ca2+i降低降低血管舒张血管舒张尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制尼可地尔的抗心绞痛双重作用机制48激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性Ca2+通道关闭，Ca2+内流曲美他嗪显著降低无症状心肌缺血曲美他嗪显

26、著降低无症状心肌缺血发作发作糖尿病合并缺血性心脏病患者（糖尿病合并缺血性心脏病患者（n=30），在标准治疗基础上随机予曲美他），在标准治疗基础上随机予曲美他嗪（嗪（20 mg t.i.d.）或安慰剂治疗）或安慰剂治疗6个月，期间行个月，期间行24小时心电图监测小时心电图监测010-10-20-30-4037%42%曲美他嗪曲美他嗪安慰剂安慰剂无症状心肌缺血无症状心肌缺血发作次数发作次数/24h无症状心肌缺血发作无症状心肌缺血发作总时间总时间min/24hP0.01P0.01Int J Cardiol. 2007;120:79与基线相比变化比例（%）及早联合曲美他嗪显著增加患者最远步行距离达23

27、%23%Vitale C, et al. Pharmacol Res. 2001;63(4):278-83N=100，外周动脉疾病且跛行患者，随机接受安慰剂或曲美他嗪治疗3个月，通过平板试验评估患者最远步行距离P0.001最远步行距离(米)86%的患者正在服用他汀的患者正在服用他汀曲美他嗪快速提高缺血阈值及运动曲美他嗪快速提高缺血阈值及运动耐量助力患者更早运动耐量助力患者更早运动双盲、安慰剂对照、交叉研究，入选10名稳定性心绞痛患者，患者分别单次服用曲美他嗪(单次60mg)或安慰剂，服药后2h测量运动耐量，评估曲美他嗪对运动耐量的影响Sellier, et al. Presse Med. 19

28、86;15(35):1771-1774曲美他嗪服药曲美他嗪服药2小时小时即显著增加缺血阈值即显著增加缺血阈值17%P0.020.8METsP0.02曲美他嗪曲美他嗪 曲美他嗪是一种抗心肌缺血的代谢调节剂，对血流动力曲美他嗪是一种抗心肌缺血的代谢调节剂，对血流动力 学无影响学无影响 曲美他嗪曲美他嗪20mg tid与与普萘洛尔普萘洛尔具有相同的抗心绞痛疗效具有相同的抗心绞痛疗效 曲美他嗪曲美他嗪 35mg bid与与受体阻滞剂联合应用，改善劳力受体阻滞剂联合应用，改善劳力 诱发的心肌缺血诱发的心肌缺血 曲美他嗪改善糖尿病患者的糖化血红蛋白和高血糖曲美他嗪改善糖尿病患者的糖化血红蛋白和高血糖 缺乏

29、曲美他嗪对稳定性冠心病预后影响的大规模研究缺乏曲美他嗪对稳定性冠心病预后影响的大规模研究研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究10300例例PCI术后术后稳定心绞痛患者稳定心绞痛患者(中国入选中国入选900例例)曲美他嗪曲美他嗪35mg，bid，n=3433安慰剂安慰剂n=3433随访随访24-48个月个月随机随机曲美他嗪曲美他嗪70mg，bid，n=3433主要终点：复合终点，包括心源性死亡，因心脏事件入院，因再发主要终点：复合终点，包括心源性死亡，因心脏事件入院，因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量，或进行冠脉血管造影持续

30、性心绞痛而加药、换药或药物加量，或进行冠脉血管造影研究进程：于研究进程：于2012年年9月启动，月启动，2013年年3月开始招募患者，预计月开始招募患者，预计2017年年11月，全部研究结束月，全部研究结束研究意义：研究意义：ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后术后冠心病患者长期硬终点的影响冠心病患者长期硬终点的影响Manchanda SC, et al. Heart;1997;78:353-3572000年欧洲的多中心研究（年欧洲的多中心研究（EMIP-FR）选择了）选择了19725例急性心肌梗死在例急性心肌梗死在24小小时内的患者作随

31、机、双盲、安慰剂对照研究，将患者给与溶栓治疗分层。患时内的患者作随机、双盲、安慰剂对照研究，将患者给与溶栓治疗分层。患者在溶栓同时给与曲美他嗪者在溶栓同时给与曲美他嗪40mg静脉注射，然后静脉注射，然后60mg/d持续静脉给与持续静脉给与48小时小时结果：曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率（结果：曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率（30/d）差异无统计学意义。溶栓）差异无统计学意义。溶栓组曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率无差异（组曲美他嗪和安慰剂组的短期病死率无差异（11.3% vs 10.5%, P=0.98），但），但非溶栓组曲美他嗪可降低非溶栓组曲美他嗪可降低30天死亡率（天死亡率（13.3% v

32、s 15.1%, P=0.027）曲美他嗪治疗对急性心肌梗死的作用曲美他嗪治疗对急性心肌梗死的作用KAMIR研究研究13733急性心肌梗死患者分为用曲美他嗪和不用曲美他嗪组急性心肌梗死患者分为用曲美他嗪和不用曲美他嗪组2013曲美他嗪显著降低急性心肌梗死患者曲美他嗪显著降低急性心肌梗死患者死亡率和死亡率和MACE事件事件死亡率下降死亡率下降69%MACE事件下降事件下降76%代谢调节剂万爽力治疗代谢调节剂万爽力治疗扩张型心肌病具有心脏和心脏外益处扩张型心肌病具有心脏和心脏外益处2008血液指标血液指标万爽力组：万爽力组：血糖和胰岛素减低，胰岛素抵抗指数减低血糖和胰岛素减低，胰岛素抵抗指数减低H

33、DL显著增高，对照组无显著差异显著增高，对照组无显著差异11项研究，项研究，644例患者例患者联合万爽力改善扩张型心肌病患者联合万爽力改善扩张型心肌病患者左心室射血分数和左心室射血分数和6分钟最大步行距离分钟最大步行距离心衰和胰岛素抵抗的恶性循环心衰和胰岛素抵抗的恶性循环打破心衰与胰岛素抵抗的恶性循环打破心衰与胰岛素抵抗的恶性循环是是心衰治疗的新策略和新靶点心衰治疗的新策略和新靶点 曲美他嗪导致锥外症状的机制Trimetazidine 曲美他嗪目前曲美他嗪导致锥外症状的机制尚无定论，凡是提及该机制的的文献认目前曲美他嗪导致锥外症状的机制尚无定论，凡是提及该机制的的文献认为，曲美他嗪分子式中含哌

34、嗪核心，后者及其衍生物可阻滞中枢多巴胺为，曲美他嗪分子式中含哌嗪核心，后者及其衍生物可阻滞中枢多巴胺D2受体，从而引发运动障碍。万爽力导致的锥体外系症状不常见（受体，从而引发运动障碍。万爽力导致的锥体外系症状不常见（7/100万人万人/）年）年 、发生率低、停药后可逆、发生率低、停药后可逆 Flunarizine氟桂利嗪氟桂利嗪 ，西比灵，西比灵尽管不常见、发生率低、停药后可逆。 氧氧化化的的生生化化历历程程 乙酰乙酰CoAFAD NADH2 NAD +NADHRCH2CH2CO-SCoA（脂酰辅酶（脂酰辅酶A-活化脂肪酸）活化脂肪酸）脂酰脂酰CoA CoA 脱氢酶脱氢酶脂酰脂酰CoACoA -烯脂酰烯脂酰CoA CoA 水化酶水化酶 -羟脂酰羟脂酰CoA CoA 脱氢酶脱氢酶 -酮酯酰酮酯酰CoA 硫解酶硫解酶RCHOHCH2COScoARCOCH2CO-SCoA RCH=CH-CO-SCoA +CH3COSCoAR-COScoAH H2 2O O CoASHTCATCA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoAATPATPH H2 20 0呼吸链呼吸链H H2 20 0呼吸链呼吸链 乙酰乙酰CoACoA 乙酰CoA 乙酰乙酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA 3-酮脂酰辅酶酮脂酰辅酶A 三羧酸循环三羧酸循环氧化氧化、水合、水合、再再氧化氧化、硫解、硫