丙肝肝炎临床研究进展_佛山南海感染病年会-ZYP_21Nov2015-R1

1、丙型肝炎防治新进展与丙型肝炎防治新进展与20152015年新指南概览年新指南概览南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院周元平周元平主要内容主要内容 全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案新的新的DAAsDAAs药物与药物与2015 EASL/AASLD/2015 EASL/AASLD/中国丙肝指南中国丙肝指南推荐的丙肝治疗推荐的丙肝治疗RGTRGT原则与路线图原则与路线图2主要内容主要内容 全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实全球丙肝防治飞速

2、发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案新的新的DAAsDAAs药物与药物与2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推荐的丙肝治疗推荐的丙肝治疗RGTRGT原则与路线图原则与路线图3随着丙肝抗病毒治疗疗效的提高，根除丙肝从梦想走进现实1974，Golafield 报告输血后非甲非乙型肝炎1989，Houghton克隆出丙肝病毒，并命名为Hepatitis C Virus1991，IFN 被批准用于CHC治疗1998，IFN RBV批准用于CHC治疗2001，Peg-

3、IFN 批准用于CHC治疗 RGT治疗策略IL 28B 多态型发现2011，第一代DAAs上市2014, 新的DAAs上市Eradicate HCV1990sBefore 1990s 2000s 2010s SVR%(来源于临床试验)AllGTG1G2/3All GTIFN RBV41%Peg-IFN +RBV56%79%中国G1患者Peg-IFN +RBVSofobuvir Peg-IFN RBV中国患者G1/cEVR85%91%91%100%1.Kit for detecting hepatitis C virus CN 101824491; 2. Ward JW. Hepatology.

4、 2014; 60(5): 1479-82. 3.Liu CH, et al. Int J Nanomedicine, 2014, 9: 2051-2067. 4.Yu ML, et al. Hepatology, 2008;47(6):1884-93. ；5.魏来, 中华肝脏病杂志, 2013,21(6): 403-405；EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015.J Hepatol,2015,63(1):199-236.G1All GT根除丙肝对疾病防控体系提出新的要求Edlin BR, et al. Antiviral R

5、esearch, 2014, 110: 79-93.流行病学预防体系政策疾病宣传科研筛查确诊监测体系提升医疗系统在关键领域对疾病流行的反应能力关怀和治疗新的指南、政策相继出台，指导根除丙肝实施主要内容主要内容 全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案新的新的DAAsDAAs药物与药物与2015 EASL/AASLD2015 EASL/AASLD丙肝指南丙肝指南推荐的丙肝治疗推荐的丙肝治疗RGTRGT原则与路线图原则与路线图7我我国丙肝报告率的分布逐

6、年呈国丙肝报告率的分布逐年呈扩扩大趋势大趋势秦倩倩, 等. 中华流行病学杂志, 2013, 34(6): 548-551.Qin QQ, et al. J Viral Hepa, 2014 Aug 18. doi: 10.1111/jvh.12295袁国盛, 周元平, 等. 临床内科杂志. 2015; 32(8): 509-511部分农村地区丙型肝炎流行率高部分农村地区丙型肝炎流行率高丙型肝炎相关突发公共卫生事件多次出现丙型肝炎相关突发公共卫生事件多次出现根据居住人口分类报告例数城市乡镇农村不明中国临床报告的丙型肝炎病例逐年递增中国卫生部年度公告显示，从2003至2012临床报告丙型肝炎病例数

7、呈逐年上升趋势，2013-2014持续在20万以上病例数年Duan Z, et al. J Clin Gastroenterol. 2014 Sep;48(8):679-86.102013 2014203155 202803我国HCV感染人数推算抗-HCV流行率(%)估计HCV感染人数普遍区域，一般人群0.43560万HIV 感染人群（70万）60-9042-63万血液透析患者（60万）20-5012-30万男同性恋者（500-1000万）420-40万性工作者（600万）636万吸毒者（116万）70-9081-104万性病患者（600万）15-2090-120万献血员（1000万）110万

8、器官移植患者（1.5万）5-13750-1950其他高危人群（1000万）30300万合计1000万庄辉院士汇总数据中国丙肝筛查工作取得进展Qin Q, et al. J Viral Hepat. 2014 Aug 18. doi: 10.1111/jvh.12295. 病例报告 转为网络报告，开始区分主动筛查和 被动检测人群2012年报告的病例中，约84.5%经被动筛查发现报告病发率 （每10万人）0.02.04.06.08.010.012.014.016.0Paper basedPassive testing (web based)Active testing (web based)Pap

9、er basedPassive testing (web based)Active testing (web based)Year大量HCV感染者未被发现l在发达国家，50%的丙肝患者未被诊断l 美国 72%1l 法国 60%2l在发展中国家，这个数字更高l加拿大，估计治疗率低于15%3l中国：仅2%被诊断，诊断者中治疗者不足50%。1. D.B.Rein. et. al. Ann Inter Med. 2012. 2. G.Defossez. Eur J Gastroenterol&Hepatol. 2008 3.Hemant A. Shah et. al. CMAJ October

10、 15, 2013 185:1325-132814HCV感染通常HCV感染隐匿性HCV感染急性丙型肝炎(80%无症状)(15% )自发清除(80%）慢性丙型肝炎无明显症状慢性活动(20%)(80%)肝硬化肝移植HCC6个月1030年(1020%)(17%/年)ALT：慢性丙肝患者1/3 正常,1/3 低水平升高中华医学会肝病分会,感染病分会.丙型肝炎防治指南，中华医学杂志，2015，84（9）：775-780Wei L & Lok AS. Gastroenterology 2014; 146(5): 1145-50袁国盛, 周元平, 等. 临床内科杂志. 2015; 32(8): 50

11、9-5111. 丙型肝炎是中国漏诊率最高的传染病之一；2. 在中国，大约仅有2%的感染者得到确诊；3. 在2012年，丙肝确诊者中仅有一半接受治疗；4. 全国约1000万HCV现症感染者；5.5. 大量慢性丙型肝炎未被发现，为潜在传染源。大量慢性丙型肝炎未被发现，为潜在传染源。中国丙肝早诊早治工作亟待加强中国丙肝早诊早治工作亟待加强15主要内容主要内容 全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实全球丙肝防治飞速发展，根除丙肝走进现实 根除丙肝的挑战和努力根除丙肝的挑战和努力 丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案丙型肝炎抗病毒治疗的新药物与新方案新的新的DAAsDAAs药物与药物与2015 EASL/

12、AASLD/2015 EASL/AASLD/中国丙肝指南中国丙肝指南推荐的丙肝治疗推荐的丙肝治疗RGTRGT原则与路线图原则与路线图1617丙肝和乙肝抗病毒治疗疗效差别大的根源1. HCV在肝细胞内的生活史2. HBV在肝细胞内的生活史IFN, Peg-IFN 单用 SVR15%20% IFN, Peg-IFN *利巴韦林(RBV),单用 SVR=0; 但可使ALT LVD, ADV, Ltd, ETV, TDFPeg-IFN联合RBV后，SVR 52%91% eAg/eAb 转化率 20%30%新的DAAs 联合治疗，SVR95% sAg/sAb转化率 3%5%HCV的基因结构和DAAs药物

13、的靶位18HCV生命周期及DAAs作用靶点NS3/4蛋白酶抑制剂NS5B多聚酶抑制剂核苷类/非核苷类NS5A蛋白酶和组装抑制剂19主要的DAAs药物一、一、NS3/4A蛋白蛋白酶抑制酶抑制剂剂 第一代：Boceprevir（博赛普韦，BOC）、Telaprevir（特拉普韦，TVR） 第二代：第二代：Simeprevir（斯米普韦，（斯米普韦，SMV）、Asunaprevir、paritaprevir二、二、NS5B聚合聚合酶抑制酶抑制剂剂 核苷核苷类：类： Sofosbuvir（索菲布韦索菲布韦，SOF，sovaldi） 非核苷类：Dasabuvir（达莎布韦）三、NS5A蛋白酶和装配抑制剂

14、蛋白酶和装配抑制剂 Daclatasvir（DCV，达拉他韦）、，达拉他韦）、Ledipasvir（乐迪帕韦）（乐迪帕韦）、Ombitasvir四、复方制剂四、复方制剂 1, Harvoni（400mg SOF + 90mg LPV); 2, Viekira Pak (ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir) 罗燕，肝脏.2014.520NS3/4A 蛋白酶蛋白酶(PI) Simeprevir（斯米普韦）（斯米普韦）强力强力有限基因复盖有限基因复盖低基因屏障低基因屏障NS5A Inhibitors Ledipasvir 强力强力多基因复盖多基因复盖低基因低基因屏障屏

15、障NS5B 核苷酸抑制剂核苷酸抑制剂(NI) Sofobuvir（索菲布韦）索菲布韦）中至高强力中至高强力基因全复盖基因全复盖高基因屏障高基因屏障NS5B NS5B 非核苷酸非核苷酸(NNI) (NNI) DasabuvirDasabuvir ( (达莎布韦）达莎布韦）中等力度中等力度有限基因复盖有限基因复盖低基因屏障低基因屏障各种各种DAADAA的主要特点的主要特点CE1E2p7NS2NS3NS4ANS4BNS5BNS5A212015年年EASL/AASLD /中国丙肝指南推荐内容概览中国丙肝指南推荐内容概览 急慢性HCV的诊断 CHC的筛查 治疗目标和治疗终点 治疗前评估 治疗适应症 药物

16、间相互作用 治疗管理 提高治疗依从性的方式 获得SVR患者的治疗后随访 无SVR患者的再治疗 伴严重肝脏疾病患者的治疗 特殊人群的治疗 未治疗和治疗失败患者的随访 免疫抑制/化疗前的抗病毒治疗 急性丙肝的治疗EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201522指南要点：筛查与确认HCV感染1.抗抗HCV检查是检查是HCV感染的一线诊断筛查方法感染的一线诊断筛查方法 2.如果怀疑急性丙肝或是使用免疫抑制剂的病人，如果怀疑急性丙肝或是使用免疫抑制剂的病人， HCV RNA检测应该是初试检查的一部分检测应该是初试检查的一部分

17、3.如果抗如果抗HCV可检出，可检出，HCV RNA应该用敏感的分应该用敏感的分子生物学方法（检测下限子生物学方法（检测下限LLOQ：15 IU）检测）检测 4.抗抗HCV阳性阳性/HCV RNA阴性的个体，应该在阴性的个体，应该在3个月个月后再次检测后再次检测HCV RNA以证实是否确实病毒已经清以证实是否确实病毒已经清除除23指南要点：治疗目标和治疗终点1.1. 治疗目标治疗目标 是治愈是治愈HCVHCV感染，并预防发展感染，并预防发展为肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌、严重为肝硬化、失代偿性肝硬化、肝癌、严重的肝外并发症和死亡的肝外并发症和死亡 2. 治疗终点治疗终点 是是12周时周时HCV

18、 RNA用精准定用精准定量方法不可检出量方法不可检出(15IU/ml)，并且在治疗，并且在治疗后后24周用同样的方法周用同样的方法HCV RNA不可检出不可检出24指南要点：DAA治疗疗程为12周25指南要点：多种治疗选择包含包含IFN的治疗方案的治疗方案PegIFN + RBV + sofosbuvirAllGTPegIFN + RBV + simeprevir1, 4无无IFNIFN的治疗方案的治疗方案Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir/Ledipasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir + Dasabuvir ( R

19、BV )Sofosbuvir + simeprevir ( RBV )Sofosbuvir + Daclatasvir ( RBV )Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir ( RBV )2, 31,4,5,611, 4All4EASL Clinical Practice Guidelines, Journal of Hepatology 201526疗程：均为12周，特殊情况详见指南。使用simeprevir时，要特别注意检测预存的Q80K耐药位点的存在！慢性丙肝抗病毒治疗应答的定义和慢性丙肝抗病毒治疗应答的定义和RGTRGT原则原则病毒学应答类型病毒学应答类型定

20、义定义RVR（快速病毒学应答）（快速病毒学应答） 治疗治疗4周周时，时，HCV RNA 转阴转阴 (15 IU/mL) EVR（早期病毒（早期病毒学应答）学应答）cEVR(完全完全EVR)治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周周时转阴（低于时转阴（低于检测低限检测低限15 IU/mL ）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周周时，时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基阳性，但是相对于治疗前基线下降线下降 2 log10DVR(延迟的病毒学应答）延迟的病毒学应答）治疗治疗12周时，为周时，为pEVR，24周周时时HCV RNA 15 IU/mL PRPR治疗方案

21、的治疗方案的RGTRGT原则原则1.HCV GT 1/4/61.HCV GT 1/4/6型丙型肝炎获得型丙型肝炎获得EVR EVR 者抗病毒疗程者抗病毒疗程4848周，周，2/32/3型则型则2424周；周； 2.2.仅获得仅获得DVR DVR 的的1/4/61/4/6型丙型肝炎患者，需延长疗程到型丙型肝炎患者，需延长疗程到7272周；周；3.3.未获得未获得EVR EVR 的丙型肝炎患者，应停药，改用其他治疗方案。的丙型肝炎患者，应停药，改用其他治疗方案。27指南p.13/14的图2/图3临床研究显示临床研究显示中国丙肝患者中国丙肝患者Peg IFN Peg IFN 联联合利巴韦合利巴韦林治疗的林治疗的SVRSVR率高中国慢性丙型肝炎患者，中国慢性丙型肝炎患者，经过经过Peg IFN 联合联合利巴韦林利巴韦林4848周周治疗治疗近近8080的的患者可获得持久病毒学应答患者可获得持久病毒学应答 （SVRSVR）2 2全体患者全体患者基因基因1型患者型患者基因基因2/3型患者型患者010203040506070100SVR (%)908056%46%76%453298140n=79%93%91%100246375100%85%83.88%获得获得RVR患者患者获得获得cEVR的的患者患者11.5