肿瘤的免疫逃逸与免疫治疗

1、肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸 2016.7肿瘤肿瘤是一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化恶性转化和异常增殖异常增殖的自身细胞。肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤的免疫原性，机体对肿瘤的免疫应答和效应机制，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫预防的学科。抗肿瘤免疫效应包括两方面抗肿瘤免疫效应包括两方面 特异性特异性抗肿瘤免疫效应 细胞免疫细胞免疫CD8+T直接杀伤肿瘤细胞 CD4+T辅助作用 TH1辅助CD8+T成熟 TH2辅助B细胞产生Ab 体液免疫体液免疫借助ADCC、CDC作用杀伤肿瘤细胞 非特异性非特异性抗肿瘤免疫效应 固有免疫细胞参

2、与肿瘤细胞的免疫原性低下肿瘤细胞的免疫原性低下l MHC I类分子的减少或缺失l 抗原加工处理的缺陷l 缺乏共刺激信号效应效应T T细胞的功能异常细胞的功能异常肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和相关分子分子l 髓样抑制性细胞l 调节性T细胞l 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶免疫增强免疫增强 MHC I类分子的减少或缺失 抗原加工处理的缺陷 缺乏共刺激信号 各种组织类型的肿瘤细胞中MHC I 类分子的表达减少或缺失，可造成肿瘤在宿主体内持续性增长、转移性增强和预后不良。人类人类MHCIMHCI分子表型改变至少分子表型改变至少4 4种方式种方式全部丢失全部丢失，包括HLA-

3、A、B、CHLAHLA一条单体型丢失一条单体型丢失，即A,B,C三位点等位基因丢失一半某个位点丢失某个位点丢失某个等位基因丢失某个等位基因丢失肿瘤MHC I类分子表达异常与肿瘤生物学特征的改变 T细胞不能识别完整的抗原分子 T细胞通过TCR识别由APC加工处理并由MHC分子提呈的抗原肽抗原肽 T细胞上的辅助受体辅助受体CD8+ /CD4+ 识别MHC分子 内源性抗原由MHC类分子提呈给CD8+T识别 外源性抗原由MHC 类分子提呈给CD4+T识别T T细胞细胞识别两种抗原相关情况识别两种抗原相关情况（1）肿瘤细胞遗传物质的不稳定性可造成PSMB和TAP基因的突变。 （ 型蛋白酶体亚单位型蛋白酶

4、体亚单位 ） 作用：参与肿瘤抗原肿瘤抗原降解成能被MHCI类分子识别的抗原肽抗原肽段段 （抗原加工相关转运蛋白）（抗原加工相关转运蛋白） 作用：将降解的抗原肽从胞质内胞质内转运到内质网内内质网内与MHCI类分子装配（2）有些病毒产物（HSV-ICP47)在胞内抑制PSMB活性，干扰TAP蛋白功能，从而阻止抗原肽形成和其转运进入内质网,影响MHCI分子和抗原肽的结合及其在肿瘤细胞膜表面上的表达。肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷肿瘤细胞的抗原加工处理缺陷 事实证明 对手术切除的黑色素瘤，乳腺癌和宫颈癌的标本进行测定，也显示不同程度的TAPTAP蛋白蛋白和PSMBPSMB的丢失导致抗原加工过程中出现问题抗

5、原加工过程中出现问题。 在恶性转移性肿瘤恶性转移性肿瘤中TAPTAP蛋白蛋白和PSMBPSMB的丢失的频率丢失的频率要比原发性肿瘤原发性肿瘤明显升高，所以恶性转移性肿瘤的治愈率很低。 许多肿瘤细胞肿瘤细胞往往缺乏缺乏B7B7分子分子无法为T细胞活化活化提供共刺激信号共刺激信号。 有些肿瘤细胞肿瘤细胞表面不表达或低表达粘附分子粘附分子ICAM-1或LFA-1，导致T细胞应答能力低下。B7B7基因转染肿瘤细胞为基因转染肿瘤细胞为CTLCTL活化提供共刺激信号活化提供共刺激信号lMHC I类分子的减少或缺失l抗原加工处理的缺陷l缺乏共刺激信号 T细胞通过TCR识别p-MHC复合物，启动下游的信号转导

6、系统，激发T细胞的增殖、分化，产生特异性应答。 参与T细胞信号传导的成分， 近年发现，肿瘤患者病灶肿瘤患者病灶和外周血外周血的TILTIL以及荷瘤动物脾脏荷瘤动物脾脏中的T T细胞细胞信号信号转导转导分子分子发生表型改变表型改变或表达水平下降表达水平下降，直接导致T细胞成熟障碍和免疫功能低下，使肿瘤特异性T细胞的激活受阻，IL-2受体和IL-2表达明显下降。 而且，有缺陷的有缺陷的T T细胞细胞极易遭到破坏极易遭到破坏，最终造成机体的细胞免疫和体液免疫无法发挥有效的抗肿瘤作用。估计效应估计效应T T细胞这些功能的变化和肿瘤的微环细胞这些功能的变化和肿瘤的微环境有密切境有密切 肿瘤微环境中T细胞

7、信号转导缺陷涉及的分子 髓样抑制性细胞 调节性T细胞 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶1.髓样抑制性细胞（myeloid suppressor cell），最初发现于20世纪80年代的小鼠的肿瘤浸润部位，表面标志位CD11b和Gr-1。 人体中这些细胞为CD34+CD33+CD13+,表达未成熟标志CD31，不出现成熟细胞标志及MHC II分子。其数量的增加与肿瘤的发生、发展和转移并行，具有很强的免疫抑制作用，而被作为肿瘤发展的间接指标。 在肿瘤发展过程中肿瘤发展过程中可以释放大量的细胞因子，如VEGF,IL-6，GM-CSF,IL-10，TGF-，这些因子可诱导诱导此类抑制性的MSCMSC的趋化

8、和趋化和产生产生，介导肿瘤的免疫逃逸和转移。pMSCMSC可通过直接或间接作用抑制DCDC细胞细胞的分分化、发育和成熟化、发育和成熟pMSCMSC可抑制CD8+TCD8+T细胞细胞产生IFN-IFN-pMSCMSC能通过细胞间作用细胞间作用促进T细胞凋亡pMSCMSC通过分泌各种活性物质分泌各种活性物质，间接抑制T细胞的增殖，如TGF-TGF-，ARG,NOSARG,NOS等。MSCMSC发挥免疫抑制的可能机制发挥免疫抑制的可能机制 TregTreg源于淋巴样干细胞淋巴样干细胞，标志位CD4+CD25+CD4+CD25+,分为nTregnTreg和iTregiTreg。 nTreg nTreg

9、 是“天然天然”存在着的一类行使负向调负向调节功能节功能的T细胞，主要在胸腺通过过细胞接触细胞接触发挥发挥抑制作用抑制作用。 iTreg iTreg 主要是在外周经抗原激活抗原激活和细胞因子细胞因子诱导诱导产生的，通过分泌抑制性细胞因子分泌抑制性细胞因子如IL-10和TGF-发挥抑制作用发挥抑制作用。 TregTreg实施免疫抑制的主要对象实施免疫抑制的主要对象是效应效应T T细胞细胞，也包括与之相互作用的APCAPC。p竞争结合竞争结合B7B7分子分子TregTreg高表达高表达CTLA-4CTLA-4，使效应T细胞得不到共刺激信号，不能被激活。p竞争性竞争性结合结合IL-2IL-2Treg

10、Treg高表达高表达CD25CD25,使效应T细胞发生细胞因子受体饥饿细胞因子受体饥饿，引发其凋亡。p分泌抑制性细胞因子分泌抑制性细胞因子IL-10，TGF-，阻止APC和T细胞表达MHC,CD80，CD86的表达，以及IL-2的分秘。p释放颗粒酶和释放颗粒酶和穿孔穿孔素素直接杀伤T细胞和APCp表达淋巴细胞激活基因表达淋巴细胞激活基因其产物LAG3LAG3与DC上MHC分子高亲和力结合，抑制DC活性。p诱导诱导APCAPC表达表达B7-H4B7-H4而抑制T细胞增殖;诱诱导导APCAPC高表达高表达IDOIDO而降解色氨酸而降解色氨酸，导致T细胞的蛋白合成受阻;分泌环磷酸腺苷，干扰T细胞代谢

11、。TregTreg发挥抑制作用的机制发挥抑制作用的机制 事实证明，在胃癌、食管癌、肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等患者的外周血淋外周血淋巴细胞巴细胞和TILTIL中的CD4+CD25+Treg比例是呈升高趋势，特别是胃癌患者，其中有腹膜转移的最高，并且CD4+CD25+Treg的数量与肿瘤的预后呈负相关。 CD4+CD25+Treg的比例增高，分析原因分析原因，认为是肿瘤肿瘤微环境微环境中巨噬细胞巨噬细胞分泌的趋化因子趋化因子CCL22CCL22有关，通过TregTreg表面的CCR4CCR4而募集至肿瘤部位。肿瘤微环境中肿瘤微环境中-Treg-Treg的募集和免疫抑制作用的募集和免疫抑制作用 其

12、中与肿瘤抑制肿瘤抑制有关有关的蛋白酶的蛋白酶有四种（1）IDO IDO 吲哚2,3双加氧酶（2）ARG ARG 精氨酸酶（3）NOSNOS 一氧化氮合酶（4）COXCOX 环氧合酶 这些蛋白酶通过调节体内的氨基酸氨基酸或脂脂类类代谢发挥免疫抑制免疫抑制功能。l 髓样抑制性细胞l 调节性T细胞l 肿瘤微环境中存在的多种蛋白酶 实际是指一种现象在实验中，发现给荷瘤动物荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清抗肿瘤免疫血清可可促进肿瘤细胞的生长促进肿瘤细胞的生长，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击。 现认为免疫增强效应免疫增强效应是因为血清中存在封闭封闭因子因子，后者遮盖了肿瘤细胞表面肿瘤细胞表面的抗原决定簇抗原决定簇。封闭因子主要有三类: 封闭性抗体封闭性抗体 抗原抗体复合物抗原抗体复合物 可溶性肿瘤抗原可溶性肿瘤抗原 免疫增强效应免疫增强效应可能可能涉及某些淋巴细胞涉及某些淋巴细胞 实验中，会发现某些致敏的淋巴细胞致敏的淋巴细胞过继性注入带瘤宿主带瘤宿主，对肿瘤细胞的生长出现刺激而非抑制。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。肿瘤细胞的免疫原性低下肿瘤细胞的免疫原性低下l MHC I类分子的减