第五章毒作用影响因素

1、毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 第第五五章章 毒作用影响因素毒作用影响因素第一节第一节 化学物因素化学物因素第二节第二节 机体因素机体因素 第三节第三节 暴露因素暴露因素 第四节第四节 环境因素环境因素第四节第四节 化学物的联合作用化学物的联合作用 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 Descriptive toxicologypoison exposure disposition ADME interaction response repair toxicity (at different level)Mechanistic toxicologymechanism p

2、lasma membrane oxidative damage DNA mRNA protein signal transduction homeostasis cell cycle cell deathRegulatory toxicologymanagement safety assessment risk evaluation risk management毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 化学物环境机体化学结构理化特性不纯物含量化学物的稳定性暴露因素气象条件噪声、震动与紫外线季节或昼夜节律动物饲养养条件物种、品系个体间的遗传学差异个体间的遗传学差异机体其他因素对毒作用影响p

3、oisonexposuredisposition毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 第一节第一节 化学物因素化学物因素毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 一、化学结构（一、化学结构（chemical structure）化合物的化学结构化合物的化学结构化合物的理化性质化合物的理化性质化合物的化学活性化合物的化学活性化合物的生物活性化合物的生物活性有害生物效应有害生物效应毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 SAR和和QSAR 构效关系（structure activity relationship，SAR）指化学结构与其生物学活性之间的关系。利用化学物结构特有的理化

4、性质与其生物学活性的关系可以推测化学物毒性及致癌性。 定量构效关系（quantitative structure activity relationship，QSAR）是在构效关系基础上发展起来的，指利用分子理化参数和结构参数，以数学和统计学手段定量研究毒物和生物大分子相互作用。 常用结构参数：疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数和纯粹结构参数。 常用活性参数：半数有效量、半数有效浓度、半数致死剂量和最小抑菌浓度等。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 Computational Toxicology: Risk Assessment for Pharmaceutical

5、and Environmental ChemicalsSean Ekins (Editor) ISBN: 978-0-470-04962-4Hardcover814 pagesJune 2007毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 意义意义： 研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系， 找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒 的新化学物； 从分子水平上推测新化学物的毒作用机理； 预测新化学物的毒性效应和安全接触限量。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 化学结构与毒性的关系化学结构与毒性的关系：（一）取代基不同毒性不同（一）取代基不同毒性不同CH3HHHHHHNH2HH

6、HHHH具有形成高铁血红蛋白作用具有形成高铁血红蛋白作用麻醉作用、抑制造血功能麻醉作用、抑制造血功能麻醉作用麻醉作用毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强， 对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大。对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大。 CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 邻位 间位，分子对称的 不对称的。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）异构体和立体构型的影响（二）异构体和立体构型的影响 分子的异构体结构与其性质密切相关，不同异构体的生物活分子的异构体结构与其性质密切相关，不同异构体的

7、生物活性有差异，其毒性作用不同。性有差异，其毒性作用不同。例如：六六六有七种同分异构体，常用的有、和等，毒性差别很大： 、-六六六急性毒性强；-六六六慢性毒性大； 、-六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； 、-六六六则对中枢神经系统有抑制作用。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （三）同系物的碳原子数和结构的影响（三）同系物的碳原子数和结构的影响 1. 烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，毒性愈大（甲醇与甲醛烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，毒性愈大（甲醇与甲醛除外）；但碳原子数超过一定限度时（除外）；但碳原子数超过一定限度时（7 9个），毒性反而下降个），毒性反而下降。 如戊烷

8、毒性作用 己烷 异庚烷；环烷烃的麻醉作用大于开链烃：环戊烷 戊烷。 3. 碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性增加碳原子数相同时，不饱和键增加，其毒性增加 如乙烷的毒性 乙烯的毒性 乙炔的毒性。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 u 脂脂/ /水分配系数水分配系数u 大小大小u 挥发性挥发性u 气态物质的血气态物质的血/ /气分配系数气分配系数u 比重比重u 电离度和荷电性电离度和荷电性二、理化性质（二、理化性质（physicochemical property）毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （一）脂（一）脂/水分配系数水分配系数（lipid/water partit

9、ion coefficients） 是指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。脂脂/水分配系数水分配系数大大： 脂溶性高、亲脂性，简单扩散，易在脂肪组织中蓄积（如DDT），易侵犯神经系统（如四乙基铅）。 但是，脂溶性极大的化学物不利于经水相转运，故不易排出。脂脂/水分配系数水分配系数小小： 水溶性高，较不容易通过膜吸收，但较易随尿排出体外。 化学物在水中的溶解度直接影响毒性的大小和毒性作用部位，化学物在水中的溶解度直接影响毒性的大小和毒性作用部位，水溶性越大，毒性越大。水溶性越大，毒性越大。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）分子量、颗粒和比重对毒

10、性的影响（二）分子量、颗粒和比重对毒性的影响 分子量：分子量：较小分子量（ 200）的亲水性分子，如乙醇或尿素能经膜孔（直径为0.4 nm）以滤过方式越过膜。然而离子化化合物、甚至小离子，例如钠，则不能通过膜孔，因为在水性环境中钠离子事实上成为水合物因而大于正常的膜孔。 分散度：分散度：外源化学物微粒的大小与分散度成反比。 粒子越小分散度越大，其比表面积越大，表面活性越大。 分散度的大小还可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响毒性作用。1675.0 50.0 37.5 25.0 75.0 35.0 7556219250.0 100.0 200.0 300.0 400.0 500.0 60

11、0.0 700.0 800.0 WHO IT-1WHO IT-2WHO IT-3WHO AQG我国二级我国一级北京华盛顿纽约伦敦WHO IT-1WHO IT-2WHO IT-3WHO AQG我国二级我国二级我国一级我国一级北京北京华盛顿华盛顿纽约纽约伦敦伦敦比重：比重：有毒气体可能因比重不同而分层，导致中毒事故。 气态和蒸汽态外源化学物的比重是影响其毒作用的因素之一，如光化学烟雾和化学性火灾有毒烟雾（比重较轻）。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （三）挥发性和稳定性（三）挥发性和稳定性 挥发性液态化学物的毒性与其固有毒性和挥发性有关。挥发性液态化学物的毒性与其固有毒性和挥发性有关。

12、例如，苯与苯乙烯的LC50均为45mg/L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大11倍，故其经呼吸道吸入的危害性远较苯乙烯为大。 但是，如果同为易于经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易祛除的危害性小，因为其接触时间较短。在慢性毒性试验中用喂饲法染毒应注意，挥发性的外源化学物加入饲料后可因挥发而减少暴露剂量。 不稳定的外源化学物可因生成分解产物而影响毒性。不稳定的外源化学物可因生成分解产物而影响毒性。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （四）气态物质的血（四）气态物质的血/气分配系数气分配系数 气态物质的血/气分配系数（blood/gas partition coefficie

13、nt）是指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。该系数可影响到达肺泡的气态物质通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血，系数越大越易被吸收入血。（五）电离度和荷电性（五）电离度和荷电性 外源化学物离子化程度不同，影响其跨膜转运。弱有机酸或有机碱通常在不带电荷或非电离状态时才能以被动扩散的方式通过生物膜。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 样品中常含有不纯物，包括原料、杂质、副产品，以及溶剂、赋形剂、稳定剂和着色剂等。这些不纯物可能影响受检化学物的毒性，其中有些不纯物的毒性比受检化合有些不纯物的毒性比受检化合物的毒性高，可影响对受检样品毒性的正确评价物的毒性

14、高，可影响对受检样品毒性的正确评价。三、不纯物和外源化学物的稳定性三、不纯物和外源化学物的稳定性毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 第二节第二节 机体因素机体因素一、物种、品系差异一、物种、品系差异二、个体间的遗传学差异二、个体间的遗传学差异三、机体其他因素对毒性作用的影响三、机体其他因素对毒性作用的影响毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 一、物种、品系差异一、物种、品系差异（一）解剖、生理的差异（一）解剖、生理的差异 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异，其根本原因在于基因组的不同。谢过程均有差

15、异，其根本原因在于基因组的不同。 例如：肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。 各种动物的脉率随体重增加而降低各种动物的脉率随体重增加而降低。 以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）代谢的差异（二）代谢的差异 包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的主要因素。主

16、要因素。 量的差异量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每g肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。 代谢酶还存在质的差异代谢酶还存在质的差异。如猫缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 遗传多态现象是产生个体毒作用差异或疾病风险增高的主要原因之一； 个体的修复能力和受体也与毒作用密切相关。 （一）代谢酶的遗传多态性（一）代谢酶的遗传多态性个体间在化学物代谢中的差异的主要原因是参与的酶的多态性。个体间在化学物代谢中的差异的主要原因是参与的酶

17、的多态性。具有多态性的代谢酶有： 细胞色素P-450酶类（CYP） 环氧化物水解酶（EH） 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT） 谷胱甘肽转移酶（GST） N-乙酰基转移酶（NAT） 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）等二、个体间的遗传学差异二、个体间的遗传学差异毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）修复能力的个体差异（二）修复能力的个体差异 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有差异不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有差异：如脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复。而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害，只要脱离接触，就可望得到修复，恢复正常功能

18、。机体所有的组织、细胞和大分子都有其相应的修复机制。这些修复过程有各种酶参与，修复酶也可能有多态性，造成修复功能的个体修复酶也可能有多态性，造成修复功能的个体差异。差异。 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 修复功能缺陷对毒性作用影响研究的例子是着色性干皮着色性干皮病。病。它是一种常染色体隐性遗传病，有 DNA 损伤的切除修复、光修复和复制后修复缺陷。其纯合子出现率在人群中十分罕见，但杂合子较常见，发病率大约为1/300。对紫外线和某些化学物引起的DNA损伤敏感。可出现严重的皮肤灼伤、神经系统损伤，甚至皮肤癌高发。有报道着色性干皮病纯合子对致癌物作用的敏感性比正常人高100倍，杂合子

19、比正常人高5倍。26（三）受体的个体差异（三）受体的个体差异不同个体或不同生理状态下，受体在细胞表面分布不同个体或不同生理状态下，受体在细胞表面分布的数量存在差异。的数量存在差异。如TCDD毒性作用的强弱与结合的Ah受体数量关。受体具有基因多态性，对化学物的毒性和肿瘤的易受体具有基因多态性，对化学物的毒性和肿瘤的易感性有重要影响感性有重要影响毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 三、机体其他因素对于毒作用的影响三、机体其他因素对于毒作用的影响（一）健康状况（一）健康状况死亡率患病率亚临床改变生理变化不明显 生理负荷增加（不引起生理变化）条件可逆对健康有影响对健康有潜在影响受影响人群的比

20、例人群对环境有害因素反应的金字塔形分布毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）年龄（二）年龄年龄年龄毒作用毒作用代谢后毒代谢后毒性减弱性减弱代谢后毒代谢后毒性增强性增强酶活性酶活性幼年幼年成年成年老年老年毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （三）性别（三）性别基础代谢、激素水平、排泄以及对毒物的敏感性（四）营养条件与生活方式（四）营养条件与生活方式 营养素与生理功能 营养缺乏与疾病 营养缺乏及营养过剩与毒性 酗酒和吸烟30第三节第三节 暴露因素暴露因素一、暴露剂量与内剂量一、暴露剂量与内剂量暴露剂量和内剂量（靶器官中的剂量）越大，毒性作用越强烈。二、暴露途径二、暴露途径

21、外源化学物的暴露途径不同，其吸收速度和吸收率可能不同，可影响其毒性。 化学物暴露途径的吸收速度和毒性大小的顺序是：化学物暴露途径的吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射吸入腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射经口经皮。31三、暴露持续时间：三、暴露持续时间：许多外源化学物，急性大剂量染毒与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同。如苯。四、暴露频率：四、暴露频率：任何重复染毒，其毒效应可能完全依赖于染毒的频率和剂量而非染毒的持续时间。五、溶剂和助溶剂五、溶剂和助溶剂毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 第四节第四节 环境因素环境因素一、气象条件一、气象条件二、季节或昼夜节律二、季节或昼夜节律三、噪声

22、、震动与紫外线三、噪声、震动与紫外线四、动物饲养条件四、动物饲养条件毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 一、气象条件一、气象条件（一）温（一）温 度度 环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变某些生理功能（通气、循环、体液、中间代谢等）并影响外源化学物的吸收、代谢、毒性。 58种化合物在不同环境温度（8、26和36）下对于大鼠LD50的影响: 55种化合物在36高温环境下毒性最大， 26环境下毒性最小；引起代谢增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低; 引起体温下降的毒物如氯丙嗪在8时毒性最高。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （

23、二）气湿（二）气湿 气湿，尤其是高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易黏附于皮肤表面而延长接触时间。（三）气压（三）气压 一般变化不大。气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性。二、噪声、振动与紫外线二、噪声、振动与紫外线 噪声、振动与紫外线灯与化学物共同作用于机体时，可影响该化学物对机体的毒性。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 时间生物学是一门以研究生物节律，即生命活动的周期规律及其产生机制与应用的新兴交叉学科。 时

24、间毒理学（Chronotoxicology）是探讨外源性有害因素与内源性生物节律相互作用及其机制的科学。一般研究两方面的问题： 一是应用时间生物学的理论和方法，研究有机体的内在生物节律对毒物作用或体内过程的影响； 二是研究毒物对机体生物节律的损害作用，特别是毒物的时间毒性以及毒作用的各种时间-剂量和时间-效应关系。三、季节或昼夜节律三、季节或昼夜节律 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 表表 不同种属的昼夜、季节节律不同种属的昼夜、季节节律种属试 剂给药时间毒作用表现 小鼠 苯巴比妥 2:00 pm 睡眠时间最长 2:00 am 睡眠时间最短 人 水杨酸 8:00 am 排出速度慢，

25、体内停留时间长 8:00 pm 排出速度快，体内停留时间短 大鼠 苯巴比妥钠 春 季 睡眠时间最长 秋 季 睡眠时间最短毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫料和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。四、动物饲养形式四、动物饲养形式毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 第五节第五节 化学物的联合作用化学物的联合作用一、联合作用（一、联合作用（joint action）的类型：）的类型： 是指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物是指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。可分为：对机体产生的毒性效应。可分为： 非交互作用非交互作

26、用 相加作用相加作用、独立作用独立作用 交互作用交互作用 协同作用协同作用、加强作用加强作用、拮抗作用、拮抗作用毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （一）非交互作用（一）非交互作用1.1.相加作用相加作用（addition joint actionaddition joint action） 指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于机制，作用于相同的靶相同的靶时对机体产生的毒性效应等于时对机体产生的毒性效应等于各外源化学物单独作用时毒效应的算术总和。各外源化学物单独作用时毒效应的算术总和。 相加作用也称为简单的相似作用、简单的联

27、合相加作用也称为简单的相似作用、简单的联合作用或剂量相加作用，是一个非交互的过程。作用或剂量相加作用，是一个非交互的过程。 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 2. 独立作用（独立作用（independent action）外源化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出给自的毒性效应。也称为简单的不同作用或反应/效应相加作用。毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 （二）交互作用（二）交互作用 指一种化学物影响了另一种化学物的生物学效应，从而改变毒效应

28、的强度和性质。可表现为协同作用和拮抗作用。1.协同作用（协同作用（synergistic effect ） 指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强。如：马拉硫磷与苯硫磷联合染毒毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 2. 加强作用（加强作用（potentiation joint action） 指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。 例如已知有些化学物本身不致癌，但是它们与致癌物同时或先后进人机体却成为助癌物或促癌物。毒理学基础毒理学基础首都

29、医科大学首都医科大学 毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 3.拮抗作用（拮抗作用（antagonistic joint action ） 指两种或两种以上外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各外源化学物单独毒性效应的总和。 如果一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应降低，也称为抑制作用（inhibitive joint action）。 功能拮抗拮抗作用的类型 化学性拮抗 配置性拮抗 受体性拮抗毒理学基础毒理学基础首都医科大学首都医科大学 化学物化学物B49二、联合作用的评价二、联合作用的评价（一）联合作用研究的统计学设计（一）联合作用研究的统计学设计 析因设计析因设计：多用于两因子或三因子析因设计； 正交设计正交设计：多用于化学物的个数在3个以上且化学物之间的交互作用不可忽视时。 均匀