启蒙课件2产品知识dio

1、ORIENTATION TRAINING代文知识HTN Medical FranchiseMCC Code:DIO141111043内容提要1代文的药理学知识和优势2代文的降压品质3代文的安全性&依从性1代文的药理学知识和优势代文：简介 5大类降压药中的一类： 化学名称：缬沙坦紧张素受体阻断剂(ARB)11月8日 1996年7月获得美国FDA批准上市 1999年在中国上市 剂型：胶囊剂（白色或类白色粉末） 规格：80mg紧张素II是RAS系统引起病理改变的因素紧张素II收缩卒中肾衰心衰代文：阻断Ang II通过AT1介导的不良作用紧张素原肾素缓激肽Ang IACEI Ang II AR

2、BAT1受体AT2受体AT3受体AT4受体无活性肽？收缩增殖基质形成醛固酮舒张抗增殖 凋亡完整性PAI-1ACEARB降压机制RAS阻断缓激肽无活性片断干咳 ACE 紧张素I紧张素II紧张素原（肝脏产生）非ACE途径 AT2 扩张代文®收缩; 醛固酮AT1/AT2选择性缬沙坦30,000厄贝沙坦 8,500氯沙坦1000坎地沙坦 10,000替米沙坦3000;抑制生;内膜增交感神经激活;细胞增殖, 肌肥厚平滑AT1肾素代文：促进Ang II通过AT2介导的保护作用紧张素原肾素紧张素 IACE紧张素 IIARBAT2AT1 ARB阻断AT1受体的不良作用，放大AT2受体介导的良性作用

3、脑保护血流促进神经分化保护神经元减小梗塞面积、心保护扩张降低血压心肌重塑心功能J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2010; 11; 1J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7; 3J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2010; 11; 19认知ARB：AT1/AT2受体选择性是决定获益的重要因素 高选择性的概念 不等于AT1受体的高亲和力 而是反映了AT1、AT2受体亲和力的差异 高选择性的优势 不仅使AT2受体不被阻断 而且进一步导致AT2被激活 在对AT1受体亲和力

4、相同的情况下，选择性越高，AT2受体的激活越多AT1/AT2受体选择性对靶的保护作用AJH 2002; 15:10061014缬沙坦：受体选择性最高的ARB350003000030000250002000015000100008500100003000500010000缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦对AT1/AT2受体的选择性更有效阻断AT1受体介导的不良作用更有效促进AT2受体介导的保护作用代文：药代动力学参数缬沙坦氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦绝对生物利用度2333608050血浆半衰期9小时2,(代谢产物6-9)11-1524血浆蛋白结合率94-97%99约为96%>99.5是否经肝

5、脏代谢否原型排泄是主要由CYP 2C9、3A4 代谢是主要由CYP 2C9代谢结合葡萄糖醛酸， 进入胆道排泄粪便70 尿液30粪便58， 尿液35粪便80， 尿液20几乎完全随粪便排泄需要明确的几个问题 半衰期是什么？是否半衰期长就意味着可以持久24小时血压？半衰期：是一个药代动力学指标从体内消除一半所需的时间，反映度的快慢在体内消除速T/P比值：衡量降压作用持续时间的参数 T/P比值 降压前一剂量终末、下一剂量使用以前的血压降低值(谷效应)与药物峰效应时测得的血压降低值的比值（均需安慰剂校正） FDA要求降压的谷效应至少保留峰效应的50%，即T/P比值应>50%药代参数临床疗效：半衰期

6、 vs.长效降压 临床研究证实：缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦的T/P比值均>50%， 没有显著差异，均达到FDA关于1次用药的要求0.70.660.60.50.61 0.640.560.54T1/2 (hr)2 (代谢产物6-9)9240.50.40.30.20.16E-16-0.1氯沙坦缬沙坦替米沙坦SBPDBPCurr Ther Res 2002;63:1-14轻中度高血压患者随机、交叉接受氯沙坦50mg、缬沙坦80mg、替米沙坦40mg治疗4周T/P比值需要明确的几个问题 绝对生物利用度是什么？与临床疗效的相关性如何？什么是绝对生物利用度 绝对生物利用度是指口服后被机体吸收进入循环的量

7、与静脉注射后进入循环的量的比值F AUCpo AUCiv曲线下面积，表示 AUC：进入体循环的量哪些因素影响生物利用度?Interactive Clinical Pharmacology - Oral Availability吸收：通过胃肠道进入门静脉的能力首过代谢： 进入循环前的清除过程 发生在胃肠道、门静脉或肝脏 肝脏是最重要的部位需要明确的几个问题 代谢方式、排泄途径有什么临床意义?代文的优势如何?代谢方式、排泄途径有什么临床意义?代谢方式、排泄途径相互作用 肝肾功能不全患 者、老年患者的剂量调整代文的代谢、排泄优势 只有替米沙坦不是通过双通道排泄 代文的优势： 只有缬沙坦是以原型排出体

8、外，不需要经过酶的作用以转化为代谢终产物，增加肝肾功能负荷 肝肾双通道排泄代文氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦是否经肝脏代谢否， 原型排泄是主要由CYP 2C9、3A4 代谢是主要由CYP 2C9代谢结合葡萄糖醛酸， 进入胆道排泄粪便70尿液30粪便58尿液35粪便80尿液20几乎完全随粪便排泄代文：肝肾功能不全患者无需调整剂量医生用药更方便代文氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦肾功能不全患者的剂量无变化无变化无变化肝功能不全患者的剂量起始剂量的 50%无变化不得用于胆汁淤积、胆道阻塞性疾病或严重肝功的患者； 慎用于轻中度肝功能不全患者代文：无明显相互作用患者、老年患者、心疾病患者往往同时服用多种； 没有相互作用用

9、药更安全代文氯沙坦厄贝沙坦替米沙坦利福平、氟康唑可抑制氯沙坦代谢产物无明显 相互作用可升高地高辛的血浆浓度小结：代文的药代动力学特点药代动力学特点临床意义 AT1/AT2受体选择性最高 肝肾功能不全无需调整剂量 无需酶代谢，以出体外 肝肾双通道排泄原型排 无明显相互作用代文：药效学 单次口服后其抗高血压的作用在2小时内起效，4-6小时后达到最大效应，降压作用维持24小时。 一般在治疗开始后2-4周达到最大的降压作用且在长时期治疗中维持此作用。代文：用法用量推荐剂量 ：80 mg，1次可以在进餐时或空腹时服用降压效果不满意时剂量可增加至160 mg，或加利尿剂肾功能不全及非胆管源性、无淤胆的肝功

10、能不全者无需调整剂量缬沙坦可以与其他抗高血压应用小测验 以下哪个A 氯沙坦B 缬沙坦C 替米沙坦D 以上都是不是肝肾双通道排泄2代文的降压品质什么是降压品质?强效高品质降压平稳长效关注降压幅度强效高品质降压平稳长效代效降压高血压患者§9个随机试验#的群组分析80 mg (n=781)160 mg (n=907)320 mg (n=646)安慰剂(n=1156)02465.96.089.01011.11211.211.5SBPDBP141614.314.9#9 个双盲、随机、安慰剂对照试验的群组分析， 2-4周安慰剂洗脱期后4-8周治疗期;§4278 名高血压患者， DBP

11、³95 且 £115 mmHg;Matthew R. Weir. J Clin Hypertens. 2007;9:103112平均血压降低 (mmHg)代文强效降压：代文 vs. 其他ARB交叉研究(拉丁方设计) 缬沙坦、氯沙坦、替米沙坦治疗轻中度高血压的双盲、安慰剂对照、交叉研究荟萃分析 31个(n=13110)ARB治疗高血压的RCT研究Curr Therapeut Res 2002;63(1):1-14 Int J Clin Pract, May 2009, 63, 5, 766775交叉研究(拉丁方设计)的优点4X4拉丁方设计048101416202226 周 拉

12、丁方设计的优点 节约样本量 设计严密，双向误差，进一步减少实验误差，提高精确性安慰剂筛选期氯沙坦50mg安慰剂洗脱替米沙坦安慰剂洗脱缬沙坦安慰剂洗脱安慰剂替米沙坦40mg缬沙坦安慰剂氯沙坦缬沙坦80mg安慰剂氯沙坦替米沙坦安慰剂氯沙坦替米沙坦缬沙坦强效降压：代文 vs. 其他ARB(交叉研究)代文80mg降压疗效优于氯沙坦50mg、替米沙坦40mgSBP氯沙坦50 mgDBP氯沙坦50 mg缬沙坦80 mg替米沙坦40 mg缬沙坦80 mg替米沙坦40 mg0-2-4-6-8-7.5*-7.5*-7.5*-8.1*-9.3*-10-10.1*-1230 名轻中度高血压患者交叉试验治疗26周#数

13、据已减去安慰剂效应; #坐位 DBP 95 且 115 mmHg; *4周治疗周期; * 各组 p<0.001 vs. 安慰剂. p<0.05 vs. 替米沙坦和氯沙坦组Fogari. Curr Therapeut Res 2002;63(1):1-14平均4周血压改变*(mmHg)强效降压：代文 vs. 其他ARB (荟萃分析)代文降压疗效未被同等剂量的其他ARB代文80mg相当厄贝沙坦150mg、氯沙坦100mg;代文160mg相当厄贝沙坦300mg、替米沙坦80mg强效降压：代文 vs. ACEI强效降压：代文 vs. ACEI强效降压：代文 vs. CCB代文轻中度高血压疗

14、效与氨氯地平相当代文80mg(n=84)氨氯地平5mg(n=83)0-3-6-9-12-13.1-15-14.8p=NS-18167例轻中度高血压*患者*治疗8周*ITT 人群; *坐位 DBP >95 且 <120 mmHgCorea. Clin Pharmacol Ther 1996;60(3):341-6坐位收缩压相对基线的改变 (mmHg)强效降压：代文 vs. CCB代文轻老年ISH疗效与氨氯地平相当代文80mg(n=166)氨氯地平5mg(n=163)0-5-10-15-20-25-30-35-33.4-33.5329例老年ISH患者治疗24周#(Val-Syst研究)

15、 SBP160-220 mmHg且DBP<90 mmHg; 平均69岁Malacco. Clin Ther 2003;25:2765-2780坐位收缩压相对基线的改变 (mmHg)p=NS代效降压未被其他ARB、ACEI、CCB强效高品质降压平稳长效关注血压变异性血压变异性 18世纪血压不是恒定的，而是在一定范围内波动的 20世纪80年代 形成了血压变异性的概念 血压变异性的高低反映血压波动的程度各时段血压值标准差血压变异度×10024小时平均动脉压高血压患者的24小时血压变化模式自测血压日间血压夜间血压 晨峰血压杓型诊室血压150120906030血压变异性0小时平均血压Th

16、omas G. N Engl J Med 2006;354:2368-74血压变异性增高显著增加心发生率 286例患者随访3.3年，观察血压变异性对早期动脉粥样硬化和心事件发生率的影响变异性15mmHg1.00变异性>15mmHg0.950.900.850.80020406080时间(周)100120140160Circulation. 2000;102:1536-1541%未的发患生者心比例血压变异性与靶损害密切相关 血压变异性强，显著加快动脉粥样硬化进展0.60.550.5N=286 P<0.0050.40.30.20.110.10血压变异性<15mmHg血压变异性>

17、;15mmHgCirculation. 2000;102:1536-1541颈动脉IMT进展速度(mm/年)降压血压变异性的指标: 平滑指数SI 血压测量方法 进行2次24小时动态血压监测，计算平均每小时的血压 治疗前 治疗中，末次给药时 计算方法 计算每小时血压较基线的改变值 计算上述每小时变化值的均值(H)及其标准差(SD) 平滑指数越大(>1)，降压越平稳0平均HH=8.5SD=4.8-5SI=平均H的SD-10-1504812162023Journal of Hypertension 2005, 23 (suppl 1):S19S25BP(mmHg)代文平滑指数优于氯沙坦和替米沙

18、坦* P<0.001 vs.氯沙坦和替米沙*P<0.01 vs.氯沙坦和替米沙坦缬沙坦氯沙坦替米沙坦SBPDBP1.61.41.210.80.60.40.201.45 *1.4*1.29*1.291.19*1.181.040.980.830.720.70.612周2周4周4周Fogari R,. Current Therapeutic Research 2002; 63(1): 1.平滑指数代文高品质降压：降压更平稳收缩压舒张压-2-4-6-8-10-12-14-16-18-20氨氯地平组 n=126缬沙坦/HCTZ组 n=133P<0.05P<0.05夜间夜间随机、双

19、盲、对照、平行组研究，259例轻中度性高血压患者，随机接受缬沙坦80mg/d或氨氯地平5mg/d治疗4周，如果血压无反应（定义为以下四种情况：坐位SBP高于150mmHg；坐位SBP降低幅度小于20 mmHg；当患者基线SBP高于180 mmHg时，与基线时相比较，末次随访血压降低值小于30 mmHg；坐位DBP高于90 mmHg ），则将剂量增加至缬沙坦80 mg/HCTZ12.5mg/d或氨氯地平10mg/d，共随访12周Palatini P, Malacco E, Di SS,. Eur J Clin Pharmacol(2002)57:765-770.血压变化（mmHg）代文：24小时

20、平稳降压一次治疗8周后24小时动态SBP/DBP缬沙坦或安慰剂1651551451351251150安慰剂 (n=42)缬沙坦80 mg (n=44)160 mg (n=41)320 mg (n=45)时间（小时）Neutel J. Clin Ther 1997;19:44758DBP(mmHg)SBP(mmHg)强效高品质降压平稳长效关注降压疗效持久性缬沙坦长效降压，优于伊那普利 缬沙坦漏服药24小时后，SBP/DBP未显著升高 伊那普利漏服药24小时后，SBP/DBP显著升高缬沙坦 160 mg od (n=74)伊那普利 20 mg od (n=74)p<0.001 vs. 首个2

21、4小时p=0.032 vs.缬沙坦DBPSBPHermida. Clin Ther 2008;30:108-120148例患者SBP=140-179 mmHg 或 DBP=90-109 mmHg漏服药后24小时平均动脉压改mmHg代效平稳降压24小时15256名轻中度高血压患者治疗8周#50-5-15-25-351550-5-15-25-35平均血压及95% CI2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48服药1次后时间 (小时)*#坐位DBP 基线水平95 115 mmHg, * 2-24小时期间, n

22、=21 (缬沙坦 80 mg 组15名, 160 mg 组6名) 26-48小时期间, n=10 (缬沙坦 80 mg 组9名, 160 mg 组1名), 25-48小时期间未再服药Lasko. Blood Press Monit 2001;6(2):91-99平均DBP改变(mmHg)平均SBP改变(mmHg)代文高品质降压 未被其他ARB、ACEI、CCB强效高品质降压 代文长效降压，疗效24小时 漏服24小时后，血压无明显升高平稳长效 血压变异性显著增加心风险 代文24小时平稳降压，尤其是夜间和清晨血压变异3代文的安全性&依从性代文安全性好：不良反应发生率与安慰剂相当代文安全性好

23、：咳嗽发生率显著低于ACEI代文安全性好：外周水肿发生率显著低于氨氯地平依从性对于降压达标也是的安全性和耐受性降压疗效依从性血压代文依从性好，1年的坚持用药率显著高于其他降压P.001 for each comparison vs valsartan64.869.47061.960.36055.850403020100HCTZ(n=18,813)Amlodipine(n=11,520)Lisinopril(n=21,138)Valsartan(n=9,314)Overall(n=60,685)Elliott WJ. J Am Board Fam Med. 2007;20:72-80.坚持用药率

24、 (%)代文依从性好， 患者坚持服药时间显著长于其他降压P<.001 for each comparison vs valsartan282.0298.7300280260240220200180160140120100806040200277.8278.8265.8HCTZ(n=18,813)Amlodipine(n=11,520)Lisinopril(n=21,138)Valsartan(n=9,314)Overall(n=60,685)Elliott WJ. J Am Board Fam Med. 2007;20:72-80.坚持敷药时间(日)代文的依从性显著优于其他降压P<.001 for each comparison vs valsartan*100908070605040302010089.584.781.678.373.2HCTZ(n=18,813)Amlodipine(n=11,520)Lisinopril(n=21,138)Valsartan(n=9,314)Overall(n