科研设计思路及路线

1、医学科学发现故事医学科学发现故事James Janna发现种痘可预防发现种痘可预防天花天花l19世纪，天花是无法治愈且传染性极世纪，天花是无法治愈且传染性极强的病毒性疾病，造成大量病人死亡强的病毒性疾病，造成大量病人死亡lJanna是位善于观察的人，他注意到是位善于观察的人，他注意到经常挤奶的女工基本上不患天花，因经常挤奶的女工基本上不患天花，因为女工们会经常接触牛而感染上天花为女工们会经常接触牛而感染上天花l但是，经过牛感染上的天花致病力低，但是，经过牛感染上的天花致病力低，人随患随愈，此后再也不会感染上天人随患随愈，此后再也不会感染上天花花l受此启发，受此启发， Janna就将减毒的牛身上

2、提取天花就将减毒的牛身上提取天花病毒大胆接种到一个男性孤儿身上，数月后又病毒大胆接种到一个男性孤儿身上，数月后又把该男孩置于天花病人中间把该男孩置于天花病人中间l结果发现，无论和发病多严重的天花病人结果发现，无论和发病多严重的天花病人“亲亲密接触密接触”，小男孩怎么也不患天花，该消息一，小男孩怎么也不患天花，该消息一经公布就轰动了世界经公布就轰动了世界l从此，人出生就种痘（接种灭毒天花）就成为从此，人出生就种痘（接种灭毒天花）就成为预防预防3号病天花的标准方法，目前，该方法的号病天花的标准方法，目前，该方法的直接后果是导致了天花在全球的灭绝直接后果是导致了天花在全球的灭绝Alexanda Fl

3、eimine 发现青霉素发现青霉素l第一次世界大战期间，受伤士兵经常第一次世界大战期间，受伤士兵经常因为感染性疾病而死亡，为此，人们因为感染性疾病而死亡，为此，人们采用苯酚采用苯酚/甲醛外用消炎伤口甲醛外用消炎伤口l许多士兵虽然不感染，但却因中苯酚许多士兵虽然不感染，但却因中苯酚/甲醛毒而身亡，寻找新的抗感染方法甲醛毒而身亡，寻找新的抗感染方法显得及其迫切显得及其迫切l作为一名医生，作为一名医生， 为筛选抗菌药，为筛选抗菌药，Fleimine 进行细菌的培养试验进行细菌的培养试验l一次，弗莱明在外出时培养的葡萄球菌一次，弗莱明在外出时培养的葡萄球菌由于粗心大意感染上了我们常见的霉菌由于粗心大意

4、感染上了我们常见的霉菌l不是把其立即丢掉，相反，弗莱明观察不是把其立即丢掉，相反，弗莱明观察到在感染霉菌的周边，所有的葡萄球菌到在感染霉菌的周边，所有的葡萄球菌都被杀死了，他随后通过多次重复试验都被杀死了，他随后通过多次重复试验都得到了同样的结果都得到了同样的结果l他报道了这一现象，数年后，他的这一他报道了这一现象，数年后，他的这一报道被重视并导致了青霉素的发现报道被重视并导致了青霉素的发现肿瘤坏死因子的发现肿瘤坏死因子的发现lTumor necrosis factor是由巨噬细胞、是由巨噬细胞、中性粒细胞分泌导致肿瘤死亡、坏死中性粒细胞分泌导致肿瘤死亡、坏死l一名美国呼吸科医生在治疗一名肺癌

5、病一名美国呼吸科医生在治疗一名肺癌病人时期间，由于交叉感染患上了常见的人时期间，由于交叉感染患上了常见的大叶性肺炎，病人出现高烧，持续了大叶性肺炎，病人出现高烧，持续了3天后，发热症状才被控制天后，发热症状才被控制l随后，立即对病人进行体检，拍片结果随后，立即对病人进行体检，拍片结果l令人吃惊，他发现，原本体积较大的令人吃惊，他发现，原本体积较大的肿瘤组织竟然出现了萎缩，直径整整肿瘤组织竟然出现了萎缩，直径整整小了小了1.5cml他立即将这一现象予以报道，并经过他立即将这一现象予以报道，并经过多次试验发现是肺炎双球菌细胞膜上多次试验发现是肺炎双球菌细胞膜上的内毒素刺激机体产生的内毒素刺激机体产

6、生TNF，进而导，进而导致肿瘤缩小所致，并因此发现了致肿瘤缩小所致，并因此发现了TNF科研设计思路及路线科研设计思路及路线科研题目的确定科研题目的确定l 指令性计划指令性计划 社会及国际民生急需解决的问题社会及国际民生急需解决的问题(国家指令等国家指令等)。l 自由选题自由选题 根据科学家个人的兴趣和爱好进根据科学家个人的兴趣和爱好进行的选题。行的选题。国内外研究现状和动态，国内外研究现状和动态，立论依据立论依据(附主要参考文献及出处）附主要参考文献及出处）l对基础研究，着重结合国际科学发展对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；趋势，论述项目的科学意义；l对应用基础或应用研

7、究，着重结合学对应用基础或应用研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用情景的重要科技问题，论述其应用情景。研究背景研究背景目的目的了解对手！了解对手！站在巨人肩膀！站在巨人肩膀！站在科学前沿！站在科学前沿！ 创新创新！研究目的研究目的( (提出问题提出问题) )l 研究目标、研究内容和拟解决的关研究目标、研究内容和拟解决的关键问题。键问题。 筛选新药；筛选新药； 研究药物作用机制；研究药物作用机制； 研究疾病发病机制；研究疾病发病机制； 防治、诊断疾病的新概念方法等等。防治、诊断疾病的新概念方法等等。深思熟虑深思熟虑专一专一矢志

8、不移矢志不移研究方法研究方法( (如何解决问题如何解决问题) )l 拟采取的研究方法、技术路线、实验方拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及可行性分析案及可行性分析l 人体、整体动物、器官、细胞水平人体、整体动物、器官、细胞水平l 电生理、分子生物学、药理学、免疫学电生理、分子生物学、药理学、免疫学形态学等方法。形态学等方法。技术路线技术路线( (解决问题的具体流程解决问题的具体流程) )l 模型的建立：动物或者细胞疾病模型模型的建立：动物或者细胞疾病模型l 试验分组原则：试验分组原则： 随机、对照、合适的样本数。随机、对照、合适的样本数。l 检测指标的确立（量检测指标的确立（量/ /质反应）

9、。质反应）。l 分析统计数据。分析统计数据。l 得出结论。得出结论。实验计划及预期进展实验计划及预期进展l明确实验计划起止日期，阶段明确实验计划起止日期，阶段目标。目标。l认真做好原始实验记录、实事认真做好原始实验记录、实事求是。求是。预期结果预期结果l 实验可能出现的结果实验可能出现的结果l 阳性？阴性？阳性？阴性？l 1 1、2 2、3 3l 应对措施？！应对措施？！结果与创新结果与创新l 创新点创新点l 国内领先国内领先l 国际领先国际领先l 首创？仿制并改进？首创？仿制并改进？结结 论论l 分析统计后得出结论分析统计后得出结论l 写出完整实验报告写出完整实验报告l 发表论文！发表论文！

10、研究项目的意义研究项目的意义l 理论意义；理论意义；l 实践中的应用前景；实践中的应用前景；l 预期经济效益。预期经济效益。选题思路选题思路神经内分泌调节神经内分泌调节l人体是地球上最高等的生物，其机体内人体是地球上最高等的生物，其机体内在的调节系统在的调节系统神经内分泌调节是神经内分泌调节是目前已知最复杂、最完善的调节系统目前已知最复杂、最完善的调节系统l发现并积极调动机体内在的调节系统是发现并积极调动机体内在的调节系统是治疗疾病的最好的手段治疗疾病的最好的手段脱敏疗法与缺血预适应脱敏疗法与缺血预适应l对过敏性鼻炎、过敏性哮喘、顽固性过敏性皮对过敏性鼻炎、过敏性哮喘、顽固性过敏性皮肤病等采用

11、小量、多次、反复刺激机体以使机肤病等采用小量、多次、反复刺激机体以使机体产生耐受性，消除机体的高敏状态，是临床体产生耐受性，消除机体的高敏状态，是临床常用的脱敏疗法。常用的脱敏疗法。 思考：思考：对于自身免疫性疾病能否采用该方法？对于自身免疫性疾病能否采用该方法？l脑缺血预适应现象：对大鼠短暂的缺血预处理脑缺血预适应现象：对大鼠短暂的缺血预处理(5 min)可以保护动物免受致死性的缺血刺激，可以保护动物免受致死性的缺血刺激，证明机体在缺血时会产生内在保护缺血的机制证明机体在缺血时会产生内在保护缺血的机制 思考：该方法能否用于治疗中风病人？思考：该方法能否用于治疗中风病人？l给动物间断性加热、升

12、高体温致休克状给动物间断性加热、升高体温致休克状态可以提高动物的免疫功能和免疫耐受态可以提高动物的免疫功能和免疫耐受性，所谓热休克保护现象。性，所谓热休克保护现象。 思考：加热疗法是临床治疗肿瘤的理论思考：加热疗法是临床治疗肿瘤的理论之一？之一？l等等等等科研选题切入点科研选题切入点中枢神经疾病中枢神经疾病l心理精神性疾病：心理精神性疾病： 躁狂性精神分裂症躁狂性精神分裂症 抑郁症抑郁症l器质性疾病：器质性疾病： AD、PD 脑缺血、中风性疾病脑缺血、中风性疾病 感染性疾病感染性疾病 肿瘤性疾病肿瘤性疾病举例举例l见脑缺血相关基因的克隆见脑缺血相关基因的克隆及筛选及筛选l血管血管l心脏心脏心血

13、管疾病心血管疾病l 中枢水平血压调节紊乱？中枢水平血压调节紊乱？l 颈动脉窦主颈动脉窦主A压力感受器调节失灵？压力感受器调节失灵？l 血容量过高？血容量过高？l 心脏输出量过多？心脏输出量过多？l 血管张力过高？血管张力过高？l 肾素肾素-血管紧张素水平过高？血管紧张素水平过高？高血压：心脏性血管性高血压：心脏性血管性现有降压药现有降压药l中枢性降压药：可乐定、甲基多巴等中枢性降压药：可乐定、甲基多巴等l利尿药：中效利尿药羟氯噻嗪等利尿药：中效利尿药羟氯噻嗪等l受体阻断药：哌唑嗪受体阻断药：哌唑嗪l受体阻断药：普萘洛尔、拉贝洛尔受体阻断药：普萘洛尔、拉贝洛尔l钙拮抗剂：尼莫地平、硝苯地平、西尼

14、钙拮抗剂：尼莫地平、硝苯地平、西尼地平等地平等l血管平滑肌松弛剂：硝普钠、肼苯哒嗪血管平滑肌松弛剂：硝普钠、肼苯哒嗪等等新型降压药研发思路新型降压药研发思路l中枢性降压中枢性降压:改变高血压病人思维、行改变高血压病人思维、行为、生活方式和习惯，中枢抑制剂使为、生活方式和习惯，中枢抑制剂使用？用？l寻找血压调定点：中枢水平？动脉窦寻找血压调定点：中枢水平？动脉窦调节水平？设计一个装置或者开发一调节水平？设计一个装置或者开发一个药物使血压调定点下调？个药物使血压调定点下调？l内分泌水平内分泌水平:抗利尿激素等抗利尿激素等?l从低血压病人身上提取降压成分等从低血压病人身上提取降压成分等心脏病心脏病l

15、电生理紊乱性：心律失常电生理紊乱性：心律失常 过缓性心律失常：窦性过缓、房室传阻过缓性心律失常：窦性过缓、房室传阻 过速性心律失常：窦性、房性、交界性、过速性心律失常：窦性、房性、交界性、室上性、室性早搏、阵发性心动过速室上性、室性早搏、阵发性心动过速l收缩性：收缩性： 无力：心力衰竭无力：心力衰竭 过度：心脏源性高血压过度：心脏源性高血压现有治疗心律失常药物现有治疗心律失常药物lNa通道阻断药：广谱抗心律失常药通道阻断药：广谱抗心律失常药 普鲁卡因酰胺、利多卡因普鲁卡因酰胺、利多卡因lCa通道阻断药：维拉帕米、地尔硫通道阻断药：维拉帕米、地尔硫唑唑l延长动作电位时程的药物：胺碘酮延长动作电位

16、时程的药物：胺碘酮l受体阻断药：普萘洛尔等受体阻断药：普萘洛尔等抗心律失常药物研发思考抗心律失常药物研发思考l高级中枢水平：高级中枢水平：”心心“病病”脑脑“病？病？l体内生物活性物质：前列腺素？组胺？体内生物活性物质：前列腺素？组胺？l交感交感/副交感功能失衡？副交感功能失衡？l改善心肌缺血状态：改善心肌缺血状态：l重金属中毒？重金属中毒？l遗传性疾病？分子生物学研究遗传性疾病？分子生物学研究l感染性疾病？免疫性疾病？感染性疾病？免疫性疾病？ 肿瘤发生机制及治疗研究肿瘤发生机制及治疗研究l遗传性？环境因素遗传性？环境因素l多基因、多靶点性？多基因、多靶点性？l肿瘤自生自灭？肿瘤自生自灭？l肿

17、瘤是对各种伤害反应的必然结果？肿瘤是对各种伤害反应的必然结果？l杀死肿瘤杀死肿瘤/分化诱导分化诱导“劳动改造劳动改造”肿瘤肿瘤自身免疫性疾病自身免疫性疾病lSLEl类风湿关节炎类风湿关节炎l牛皮癣牛皮癣l白癜风白癜风l各种变态反应各种变态反应/过敏性疾病过敏性疾病自身免疫性疾病与肿瘤自身免疫性疾病与肿瘤l负相关？负相关？药物开发的策略药物开发的策略l预防策略、预处理：预防策略、预处理：l药物治疗生物反馈治疗药物治疗生物反馈治疗l逆向药理学：模拟正常体内基因、逆向药理学：模拟正常体内基因、蛋白质、生物大分子生物合成过程蛋白质、生物大分子生物合成过程的酶、底物、中间代谢产物，开发的酶、底物、中间代谢产物，开发药物药物l完全明确正常机体的