细胞凋亡的死亡受体途径PPT

1、报告组成员：李超楠报告组成员：李超楠 宋正星宋正星二二0 0一四年一四年1212月月2929日日死亡受体：Fas 、FasL是Fas的配体DD (death domain)死亡结构域 caspase-8 凋亡蛋白酶8，又称半胱天冬酶DED （ Death effector domain）死亡效应区FADD（Fas-associated death domain）死亡结构域结合蛋白DISC（death-inducing signaling complex）死亡诱导信号复合体一、细胞凋亡（Apoptosis）Apo- 离开Ptosis 落下PCD ( programmed cell death )

2、细胞凋亡在多细胞生物的个体发育和机体内稳态平衡的维持中起着重要作用。凋亡规律一旦失常,机体将出现病理现象。二、死亡受体 细胞凋亡的死亡受体( death recepto r , DR) 途径是一条主要的细胞凋亡调控途径。（1）细胞表面的死亡受体在细胞凋亡过程中发挥重要作用,它们通过结合特定的死亡配体而诱导细胞凋亡。这些死亡受体在与配体结合后的几秒钟之内,可激活效应分子天冬蛋白酶( caspase),并在几小时之内诱导凋亡发生。（2）死亡受体家族的发现与肿瘤的治疗密切相关，人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感染时肿瘤会自然消退。人们从细菌中分离到一种使肿瘤消退的毒素，即细菌内毒素( endot

3、oxin) 。用这种内毒素处理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏死的因子，不久揭开了对TNF 受体膜蛋白超家族的研究。死亡受体均属于肿瘤坏死因子受体( TNF) 超家族的成员。（3）死亡受体家族成员特点其共同特点是具有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域DD(dea th domain)。DD 使死亡信号得以进一步传递启动凋亡，为本途径的始动效应区。（4）几种典型的死亡受体Fas 、 T NFR1、T NFR2、DR3、DR4 和DR5等。1、Fas和FasL（1）Fas和FasL 是细胞表面转膜蛋白，由胞浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N 末端区三部分组成。 Fas胞内区含有死亡结构域DD，在传递凋

4、亡信号中发挥关键性作用。（2） FasL 是Fas 的配体，膜结合型的FasL( mFasL) 可被金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性的FasL ( sFasL) ，而三聚化的sFasL 才具有功能。2、Fas/FasL受体途径的作用细胞免疫反应结束时，除去活化的T细胞。细胞毒T淋巴细胞和天然杀伤细胞杀死靶细胞在一些免疫豁免器官(如眼睛)中杀死炎症细胞。3、Fas/FasL 介导细胞凋亡的调控途径（1）Fas / FasL 诱导细胞凋亡是Fas 受体与FasL 三聚体结合， ,每一个FasL三聚体分子可结合3个Fas分子。因为死亡结构域有与另一个死亡结构域结合的倾向, 所以Fas的受体死亡

5、结构域相互聚集。（2）FADD ( Fas-asso ciated death domain）是死亡结构域结合蛋白;通过自身的死亡结构域与聚集的受体死亡结构域结合。 FADD 还携带一个死亡效应区DED( death effector domain) ，通过同源相互反应可以募集到含无活性procaspase 8 蛋白的DED，形成的蛋白复合物叫做DISC（death-inducing signaling complex)。 Procaspase 8 被水解切割成有活性的caspase 8,然后激活其下游效应蛋白酶使细胞走向凋亡。Figure 2: Graphic illustration sh

6、owing the organization of Figure 2: Graphic illustration showing the organization of mammalian initiator proteases (mammalian initiator proteases (procaspasesprocaspases) )having either CARD (e. g. caspase-2 and 3) or two DEDs (e. g. caspase-8) associated with long prodomain. The proteolytic cleavag

7、e (shown by arrow) takes place at specific sites during the production of the active enzyme. The active site of a caspase is determined by the four loops (L1-4).Monomer form of caspases are generally formed by two subunits, i. e., a large (17-21 kDa) and a small (10-13k Da) subunit.Figure 3: Diagram

8、matic view of initiator procaspase-8 Figure 3: Diagrammatic view of initiator procaspase-8 activation. The zymogens of initiator activation. The zymogens of initiator procaspaseprocaspaseexist as suppressed monomers. The prodomain of caspase-8 consists of two DED. The largeand small subunits are shown by L and S respectively. The dimerization of monomeric units of caspaseresults into active dimeric caspase due to their proteolyticactivation. The active dimeric caspase has two active-sites whose conformation is conserved in all known caspases.4、Caspase 8 激活caspase 3 有两种途径: 一是，caspa