细胞分子生物学_6_1

1、第六章第六章 细胞信号传递细胞信号传递细胞的信号传递的相关内容细胞的信号传递的相关内容第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (一一) )、离子通道偶联的受体、离子通道偶联的受体 ( (二二) )、G G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体 ( (三三) )、与酶连接的受体、与酶连接的受体四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递五、信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息五、信号传递的基本特征与蛋白激酶的网络整合信息一、通过细

2、胞内受体介导的信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 细胞内受体与抑制性蛋白（如细胞内受体与抑制性蛋白（如Hsp90Hsp90）结合形成复合）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的暴露它的DNADNA结合位点而被激活。结合位点而被激活。受体结合的受体结合的DNADNA序列是受体依赖的转录增强子。序列是受体

3、依赖的转录增强子。(一一)、甾类激素信号分子、甾类激素信号分子甾类激素分子相对质量为甾类激素分子相对质量为300Da300Da左右，这类激素通常表现为影左右，这类激素通常表现为影响细胞分化等长期的生物学效应。响细胞分化等长期的生物学效应。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 一、通过细胞内受体介导的信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递甾类甾类甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段： 直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。直接活化少数基因转录的初级反应阶段，发生迅速。 初级反应的基因产物再活化其他基因，产生延迟的次级反初级反应的基因产物再活化其他基因

4、，产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。应，对初级反应起放大作用。个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上。图图6-16-1细胞内受体蛋白超家族细胞内受体蛋白超家族 (二二)、一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)信号分子信号分子NONO可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 一、通过细胞内受体介导的信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递血管血管内皮细胞内皮细胞和和神经细胞神经细胞是是NONO的生成细胞，的生成细胞，NONO的生成由一的生成由一氧化氮合酶（氧化氮合

5、酶（nitric oxide synthasenitric oxide synthase，NOSNOS）催化，以）催化，以L L精精氨酸为底物，以氨酸为底物，以NADPHNADPH作为电子供体，生成作为电子供体，生成NONO和和L L瓜氨酸。瓜氨酸。NONO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NONO的多少直的多少直接与接与NONO的合成有关。的合成有关。(二二)、一氧化氮一氧化氮(NO)(NO)NONO的作用机理：的作用机理： 乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮血管内皮CaCa2+2+浓度升高浓度升高一氧化氮合酶一氧化氮合酶NONO平滑肌细胞平滑肌细胞鸟苷酸环化

6、酶鸟苷酸环化酶cGMPcGMP血管平滑肌细胞的血管平滑肌细胞的CaCa2+2+离子浓度下降离子浓度下降平滑肌舒张平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流通畅。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 一、通过细胞内受体介导的信号传递一、通过细胞内受体介导的信号传递NONO硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为内转化为NONO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。 图图6-2 6-2 NONO在导致血管平滑肌舒张中的作用在导致血管平滑肌舒张中的作用二、通过细胞表面受体介导的信号跨

7、膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递细胞表面受体主要有三类：细胞表面受体主要有三类：离子通道偶联的受体（离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptorion-channel-linked receptor）；）；G G蛋白耦联型受体（蛋白耦联型受体（G-protein-linked receptorG-protein-linked receptor）；）；酶耦联的受体（酶耦联的受体（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）。）。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 第一类存在于可兴奋细胞。第一类存在于可兴奋

8、细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联（联（kinasekinase cascade cascade）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸）事件，即为一系列蛋白质的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。化，籍此使信号逐级传送和放大。图图6-3 6-3 三种类型的细胞表面受体三种类型的细胞表面受体( (一一) )、离子通道偶联的受体、离子通道偶联的受体1.1 1.1 定义定义: : 受体本身既有信号结合位点受体本身既有信号结合位点, ,又是离子通道，又称配体门通又是离子通道，又称配体门通道（道（ligandligand-gat

9、ed channel-gated channel）。主要存在于神经、肌肉等可）。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。兴奋细胞，其信号分子为神经递质。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 1.2 1.2 分类分类: : 阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体； 阴离子通道，如甘氨酸和阴离子通道，如甘氨酸和氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。 ( (一一) )、离子通道偶联的受体、离子通道偶联的受体1.3 1.3 原理原理: : 神经递质与受体结合改

10、变通道蛋白的构象神经递质与受体结合改变通道蛋白的构象, , 导致离子通道的开启或关闭导致离子通道的开启或关闭; ; 改变质膜的离子通透性改变质膜的离子通透性, ,在在1/10001/1000秒内将胞外化学信号转换秒内将胞外化学信号转换为电信号为电信号, ,继而改变突触后细胞的兴奋性继而改变突触后细胞的兴奋性. .第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 图图6-4 6-4 在突触处通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号在突触处通过递质门离子通道实现化学信号转换为电信号( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受

11、体1.1 1.1 G G 蛋白：即三聚体蛋白：即三聚体GTPGTP结合调节蛋白结合调节蛋白( (trimerictrimeric GTP- GTP-binding regulatory protein)binding regulatory protein)。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 1.2 1.2 G G 蛋白组成：蛋白组成：三个亚基，三个亚基， 二聚体通过共二聚体通过共价结合锚定于膜上起稳定价结合锚定于膜上起稳定亚基的作用亚基的作用, , 亚基本身具有亚基本身具有GTPGTP酶的活性。酶的活性。1.3

12、1.3 G G 蛋白作用：分子开关，蛋白作用：分子开关，亚基结合亚基结合GDPGDP处于关闭状态，处于关闭状态，结合结合GTPGTP处于开启状态。处于开启状态。亚基具有亚基具有GTPGTP酶活性，其酶活性，其GTPGTP酶的酶的活性能被活性能被GAPGAP增强。增强。 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体1.4 1.4 G G 蛋白耦联型受体：蛋白耦联型受体：7 7次跨膜蛋白，胞外结构次跨膜蛋白，胞外结构域识别信号分子，胞内域识别信号分子，胞内结构域与结构域与G G蛋白耦联，调蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞节相关酶活性，在细胞内产生第二信使。内产生第二信使。第一节第一节 细胞

13、信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 1.5 1.5 G G 蛋白耦联型的受体蛋白耦联型的受体介导无数胞外信号分子的应答介导无数胞外信号分子的应答。1.6 1.6 G G 蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体所介导的细胞所介导的细胞相关信号途径：相关信号途径：cAMPcAMP途径、磷脂酰肌醇途径。途径、磷脂酰肌醇途径。图图6-5 6-5 胞外信

14、号结合所诱导的胞外信号结合所诱导的G蛋白的活化蛋白的活化I cAMPI cAMP信号途径信号途径(1)(1)通过调节通过调节cAMPcAMP的浓度，将细胞外信号转变为细胞的浓度，将细胞外信号转变为细胞内信号。内信号。(2)cAMP(2)cAMP信号通路上质膜的主要组分：信号通路上质膜的主要组分： 激活型受体（激活型受体（RsRs）和抑制型受体（）和抑制型受体（RiRi）；）； 活化型调节蛋白（活化型调节蛋白（GsGs）和抑制型调节蛋白（）和抑制型调节蛋白（GiGi） ；第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二

15、) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶：跨膜跨膜1212次。在次。在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，催化的存在下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。I cAMPI cAMP信号途径信号途径 Rs Rs 和和 RiRi: : RsRs是与是与GsGs相互作用的激活型激素受体相互作用的激活型激素受体( (如肾上腺素如肾上腺素受体受体) )； RiRi是与是与GiGi相互作用的抑制型激素受体相互作用的抑制型激素受体( (如肾上腺素如肾上腺素受体受体) )第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体

16、介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 Gs Gs 和和 GiGi: : G G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用, ,亦称信号转换亦称信号转换蛋白蛋白, ,它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来, ,使细胞外信号跨膜使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号转换为细胞内信号, ,即第二信使即第二信使cAMPcAMP. . GsGs偶联偶联RsRs和腺苷酸环化酶和腺苷酸环化酶； GiGi偶联偶联RiRi和腺苷酸环化酶和腺苷酸环化酶I cAMPI cAMP信号途径信号途径(1)Gs(1)Gs调节模型调节模型:

17、 :第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 激素与激素与RsRs结合，结合，RsRs构象改变，与构象改变，与GsGs结合，结合，GsGs的的亚基排斥亚基排斥GDPGDP，结合，结合GTPGTP而活化，而活化，GsGs解离出解离出和和。亚基活化腺苷酸环化酶，将亚基活化腺苷酸环化酶，将ATPATP转化为转化为cAMPcAMP。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。 霍乱毒素能催化霍乱毒素能催化ADPADP核糖基共价结合到核糖基共价结

18、合到GsGs的的亚基上，使亚基上，使亚基丧失亚基丧失GTPGTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内病患者细胞内NaNa+ +和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。 图图6-6 6-6 Gs的调节作用的调节作用I cAMPI cAMP信号途径信号途径(2)(2)GiGi调节模型调节模型: :第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 当当GiGi与与GTPGTP结合结合, , GiGi的的亚基

19、与亚基与亚基解离后亚基解离后, ,一是通过一是通过亚基与腺苷酸环化酶结合亚基与腺苷酸环化酶结合, ,直接抑制酶的活性直接抑制酶的活性; ; 二是通过二是通过亚基复合物与游离的亚基复合物与游离的GsGs亚基结合亚基结合, ,阻断阻断GsGs的的亚基对腺苷酸环化酶的活化。亚基对腺苷酸环化酶的活化。I cAMPI cAMP信号途径信号途径 腺苷酸环化酶：腺苷酸环化酶： cAMPcAMP信号通路的催化单位是结合在质膜上的腺苷酸环化酶信号通路的催化单位是结合在质膜上的腺苷酸环化酶, ,它是一种糖蛋白它是一种糖蛋白, ,跨膜跨膜1212次次. .在在MgMg2+2+或或MnMn2+2+的存在下，催化的存在

20、下，催化ATPATP生成生成cAMPcAMP。 在正常情况下在正常情况下, ,细胞内细胞内cAMPcAMP的浓度的浓度1010-6-6 mol/L. mol/L.当激素激活当激素激活腺苷酸环化酶后腺苷酸环化酶后, , cAMPcAMP急剧增加急剧增加, ,产生快速应答产生快速应答; ;在细胞内在细胞内还有另一种酶即腺苷酸磷酸二酯酶还有另一种酶即腺苷酸磷酸二酯酶(PDE),(PDE),可降解可降解5-AMP,5-AMP,导导致细胞内致细胞内cAMPcAMP水平下降水平下降. . cAMPcAMP信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达信号通路的主要效应是激活靶酶和开启基因表达, ,这是这是通过

21、蛋白激酶通过蛋白激酶A A完成的完成的. .第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体I cAMPI cAMP信号途径信号途径蛋白激酶蛋白激酶A A （Protein KinaseProtein Kinase A A，PKAPKA）：由两个催化亚）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成。基和两个调节亚基组成。cAMPcAMP与调节亚基结合，使调节亚基与调节亚基结合，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A A的活性

22、。的活性。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体I cAMPI cAMP信号途径信号途径蛋白激酶蛋白激酶A A （Protein KinaseProtein Kinase A A，PKAPKA）作用方式：）作用方式： cAMPcAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象与调节亚基结合，改变调节亚基构象, ,使调节亚基和催使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶化亚基解离，释放出催化亚基，激活蛋白激酶A A的活性。的活性。 活化的蛋白激酶活化的蛋白激酶A A

23、催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或催化亚基可使细胞内某些蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化, ,改变这些蛋白的活性改变这些蛋白的活性. . 通过蛋白激酶通过蛋白激酶A A的活化的活化, ,进而使下游靶蛋白磷酸化进而使下游靶蛋白磷酸化, ,从而影响从而影响细胞代谢和细胞行为是细胞快速应答胞外信号的过程细胞代谢和细胞行为是细胞快速应答胞外信号的过程. .第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体I cAMPI cAMP信号途径信号途径cAMPcAMP信号途径可

24、表示为：信号途径可表示为：激素激素 G G蛋白耦联受体蛋白耦联受体GG蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶cAMPcAMP依赖依赖cAMPcAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因调控蛋白磷酸化基因调控蛋白磷酸化基因基因转录。转录。 第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 不同细胞对不同细胞对cAMPcAMP信号途径的反应速度不同：信号途径的反应速度不同： 在肌肉细胞，在肌肉细胞，1 1秒钟内可启动糖原降解为葡糖秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-1-磷酸，而抑磷酸，而抑制糖原合成

25、。制糖原合成。 在某些分泌细胞，需要几个小时，在某些分泌细胞，需要几个小时， 激活的激活的PKA PKA 进入细胞核，进入细胞核，发生蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。发生蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。oIIII磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路(1)(1)磷脂酰肌醇的信号通路：磷脂酰肌醇的信号通路：第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 不同胞外信号分子与细胞表面不同胞外信号分子与细胞表面G G蛋白耦联受体结合，激活质蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶膜上的磷

26、脂酶C C（PLC-PLC-），使质膜上），使质膜上4 4，5-5-二磷酸磷脂酰二磷酸磷脂酰肌醇（肌醇（PIPPIP2 2）水解成）水解成1 1，4 4，5-5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IPIP3 3）和二酰基）和二酰基甘油（甘油（diacylglyceroldiacylglycerol, DG, DG）。）。 DGDG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C（PKCPKC）：）： IPIP3 3开启胞内开启胞内IPIP3 3门控钙通道，门控钙通道，CaCa2+2+浓度升高，激活钙调蛋白。浓度升高，激活钙调蛋白。 图图6-7 6-7 磷脂酰肌醇信号通路图解磷脂酰肌醇信号通路图解IIII磷脂酰肌醇信号通路

27、磷脂酰肌醇信号通路(2)(2)磷脂酰肌醇信号通路的相关分子：磷脂酰肌醇信号通路的相关分子：第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 ( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体 钙调蛋白（钙调蛋白（calmodulincalmodulin，CaMCaM）可结合钙离子将靶蛋白（如：）可结合钙离子将靶蛋白（如：CaM-KinaseCaM-Kinase）活化。）活化。 蛋白激酶蛋白激酶C C位于细胞质，位于细胞质，CaCa2+2+浓度升高时，浓度升高时，PKCPKC转位到质膜内转位到质膜内表面，被表面，被DGDG活化，

28、活化，PKCPKC属蛋白丝氨酸属蛋白丝氨酸/ /苏氨酸激酶。苏氨酸激酶。 IPIP3 3信号的终止是通过去磷酸化形成信号的终止是通过去磷酸化形成IPIP2 2、或磷酸化为、或磷酸化为IPIP4 4 。CaCa2+2+被质膜上的钙泵和被质膜上的钙泵和NaNa+ +- Ca- Ca2+2+交换器抽出细胞，或被内质交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。网膜上的钙泵抽回内质网。 DGDG通过两种途径终止其信使作用：一是被通过两种途径终止其信使作用：一是被DGDG激酶磷酸化成为磷脂激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被酸，进入磷脂酰肌醇循环；二是被DGDG酯酶水解成单酯酰甘油。酯酶水

29、解成单酯酰甘油。 图图6-8 6-8 胞内第二信使通路图解胞内第二信使通路图解( (二二) )、G G蛋白耦联型受体蛋白耦联型受体的钝化的钝化细胞通过受体钝化适应持续刺激细胞通过受体钝化适应持续刺激：第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递二、通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递 受体失活（受体失活（receptor inactivationreceptor inactivation）；）； 受体隐蔽（受体隐蔽（receptor sequestrationreceptor sequestration）；）； 受体下行调节（受体下行调节（receptor dow

30、n-regulationreceptor down-regulation）。）。三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体酶耦联型受体分为两种情况：酶耦联型受体分为两种情况：本身具有激酶活性；本身具有激酶活性；本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。胞因子受体超家族。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递已知六类：已知六类：受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶、受体丝氨酸受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶、苏氨酸激酶、受体酪氨酸磷脂酶、受体酪氨酸磷脂酶、受体鸟苷酸环化酶、受体鸟苷酸环化酶、酪氨酸激酶酪氨酸激酶连接的受体、连接的受体、 组氨酸激酶

31、连接的受体（与细菌的趋化性组氨酸激酶连接的受体（与细菌的趋化性有关）。有关）。三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体酶偶联型受体的共同点：酶偶联型受体的共同点： 单次跨膜蛋白；单次跨膜蛋白； 接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。接受配体后发生二聚化，起动下游信号转导。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递 图图6-9 6-9 酶耦联型受体的酶耦联型受体的信号通路图解信号通路图解（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶(RTKs)1 1、酪氨酸激酶、酪氨酸激酶 胞质酪氨酸激酶：如胞质酪氨酸激酶：如SrcSrc、TecTec、ZAP70ZAP70、JAKJAK； 核内酪氨酸激酶核内酪氨酸激酶 ：如：

32、如：AblAbl、WeeWee； 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RPTKsRPTKs） ：为单次跨膜蛋白，配体：为单次跨膜蛋白，配体（如（如EGFEGF） 与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互与受体结合。导致二聚化，二聚体内彼此相互磷酸化胞内段酪氨酸残基。磷酸化胞内段酪氨酸残基。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶(RTKs) 2 2、信号分子间的识别结构域、信号分子间的识别结构域 SH2SH2结构域（结构域（SrcSrc Homology 2 Homology 2 结构域）：介导信号分子与结构域）：介导信号分子与

33、含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。 SH3SH3结构域（结构域（SrcSrc Homology 3 Homology 3 结构域）：介导信号分子与结构域）：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子的结合。富含脯氨酸的蛋白分子的结合。 PHPH结构域（结构域（PleckstrinPleckstrin Homology Homology 结构域）：与磷脂类分结构域）：与磷脂类分子子PIPPIP2 2、PIPPIP3 3、IPIP3 3等结合。等结合。 受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有受体酪氨酸激酶介导的信号途径主要有RASRAS途径、途径、PI3KPI3K途径、途径、磷脂酰肌醇途

34、径等。磷脂酰肌醇途径等。 第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体I I、 RASRAS信号途径信号途径 1 1、RASRAS蛋白蛋白 RASRAS蛋白在蛋白在RTKRTK介导的信号通路中也是一种关键组分。介导的信号通路中也是一种关键组分。 RASRAS蛋白是蛋白是rasras基因表达产物。基因表达产物。RASRAS蛋白是一种小的蛋白是一种小的GTPGTP结合结合蛋白蛋白, ,具有具有GTPGTP酶活性酶活性, ,分布于质膜胞质一侧分布于质膜胞质一侧, ,结合结合GTPGTP时为时为活化态活化态, ,结合结合GDPGDP为失活态为失活态. . RASRAS蛋白具有

35、分子开关的作用。蛋白具有分子开关的作用。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶(RTKs)I I、 RASRAS信号途径信号途径 2 2、RASRAS信号途径信号途径 RTKRTK结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化结合信号分子，形成二聚体，并发生自磷酸化，活化的的RPTKRPTK激活激活RASRAS，RASRAS引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最引起蛋白激酶的磷酸化级联反应，最终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（终激活有丝分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated mitogen-activated pro

36、tein kinaseprotein kinase，MAPKMAPK），活化的），活化的MAPKMAPK进入细胞核，可使进入细胞核，可使许多底物蛋白的丝氨酸许多底物蛋白的丝氨酸/ /苏氨酸残基磷酸化，如将苏氨酸残基磷酸化，如将Elk-1Elk-1激激活，促进活，促进c-fosc-fos，c-junc-jun的表达。的表达。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶(RTKs)I I、 RASRAS信号途径信号途径 2 2、RASRAS信号途径信号途径 RTK-RasRTK-Ras信号途径可概括如下：信号途径可概括如下：配体配体

37、酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)(RTK)接头蛋白接头蛋白(adaptor) (adaptor) 鸟鸟苷酸释放因子苷酸释放因子( (GRF GRF RasRafRasRaf（MAPKKKMAPKKK）MAPKK MAPKK 有丝分裂原活化蛋白激酶有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)(MAPK)进入细胞核进入细胞核转录因子转录因子基因表达。基因表达。 RasRas释放释放GDPGDP需要鸟苷酸释放因子（需要鸟苷酸释放因子（GRFGRF，如，如SosSos）参与；）参与； SosSos有有SH3SH3结构域，但没有结构域，但没有SH2SH2结构域，不能直接和受体结合，需结构域，不能直接

38、和受体结合，需要接头蛋白（如要接头蛋白（如Grb2Grb2）的连接。）的连接。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（一）受体酪氨酸激酶（一）受体酪氨酸激酶(RTKs)RPTK-Ras PathwayRaf is a PK that triggers MAP-K pathwayRas-GRFc-fos, c-junCell proliferation（二）受体丝氨酸（二）受体丝氨酸/ /苏氨酸激酶苏氨酸激酶 配体是转化生长因子配体是转化生长因子-s-s。（。（transforming transforming growth factor-sgrowth fact

39、or-s，TGF-sTGF-s。）家族成员。包。）家族成员。包括括TGF-1-5TGF-1-5。 依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基依细胞类型不同，可抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、质合成、刺激骨骼的形成、通过趋化性吸引细胞、作为胚胎发育过程中的诱导信号等。作为胚胎发育过程中的诱导信号等。 第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（三）受体酪氨酸磷酯酶（三）受体酪氨酸磷酯酶 可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，可以使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有

40、较其作用是控制磷酸酪氨酸残基的寿命，使静止细胞具有较低的磷酸酪氨酸残基的水平。低的磷酸酪氨酸残基的水平。 与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。与酪氨酸激酶一起协同工作，如参与细胞周期调控。 白细胞表面的白细胞表面的CD45CD45属这类受体，对具体配体尚不了解。属这类受体，对具体配体尚不了解。 和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。和酪氨酸激酶一样存在胞质酪氨酸磷酯酶。 第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（四）受体鸟苷酸环化酶（四）受体鸟苷酸环化酶 分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽分布在肾和血管平滑肌细胞表面，配体为心房排钠肽（atr

41、ial natriureticatrial natriuretic peptide peptide，ANPANP）或）或BNPBNP。 当血压升高时，心房肌细胞分泌肽类激素心房排钠肽当血压升高时，心房肌细胞分泌肽类激素心房排钠肽(ANP)(ANP)，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。胞松弛，结果使血压下降。 信号途径为：信号途径为：配体配体受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶cGMPcGMP依赖依赖cGMPcGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G G（PKGPKG）靶蛋白的丝氨酸靶蛋白的丝氨酸/ /苏氨酸残基磷酸化而活化苏氨酸残基磷

42、酸化而活化第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体（五）细胞因子受体超家族（五）细胞因子受体超家族 分布包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞分布包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可和免疫细胞通讯上起作用。受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如连接胞内酪氨酸蛋白激酶（如JAKJAK），信号途径为），信号途径为JAKJAKSTATSTAT或或RASRAS途径。途径。 JAKJAK（janus kinasejanus kinase）属非受体酪氨酸激酶家族。）属非受体酪氨酸激酶家族。 JA

43、KJAK的底物为的底物为STATSTAT，即信号转导子和转录激活子（，即信号转导子和转录激活子（signal signal transducer and activator of transcriptiontransducer and activator of transcription，STATSTAT） 。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递三、酶耦联型受体三、酶耦联型受体四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递1.1.整联蛋白的特点：整联蛋白的特点：细胞表面的跨膜蛋白细胞表面的跨膜蛋白, ,由由和和两个亚基组成的异二聚体；两个亚基组成的异二聚体；胞外段具

44、有多种胞外基质组分的结合位点胞外段具有多种胞外基质组分的结合位点( (纤连蛋白纤连蛋白, ,胶原胶原和蛋白聚糖和蛋白聚糖););介导细胞附着到胞外基质上介导细胞附着到胞外基质上, ,而且提供了一种细胞外环境调而且提供了一种细胞外环境调控细胞内活性的渠道。控细胞内活性的渠道。第一节第一节 细胞信号传递细胞信号传递四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递四、由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 2.2.整联蛋白介导的信号传递：整联蛋白介导的信号传递：胞外配体与整联蛋白结合胞外配体与整联蛋白结合, ,通过未确定途径导致通过未确定途径导致RhoRho蛋白激活蛋白激活( (RhoRho蛋白和蛋白和RasRas蛋白一样蛋白一样, ,是是GTPGTP调控蛋白家族之一调控蛋白家族之一, ,具有分子开关作用具有分子开关作用):): Rho-GDPRhoRho-GDPRho-GTP-GTP激活磷脂酰肌醇激活磷脂