从KEYNOTE系列研究看K药发展之路.docx

1、从KEYNOTE系列研究看K药发展之路Pembrolizumab（帕博利珠单抗），商品名为Keytruda（可瑞达），俗称K药, 截止目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于包括黑色素瘤、非小细胞肺 癌、尿路上皮癌等在内的17个癌种/不限癌种的治疗，不限癌种即不按照肿瘤组织来 源，而依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，是首个真正意义上的广谱抗癌药。目 前FDA已批准K药用于微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）与高 组织肿瘤突变负荷（TMB-H ） Z10个突变/Mb两个不限癌种适应证。中国国家药品监督管理局（NMPA ）已经批准包括黑色素瘤、EGFRALK基因突

2、变阴性非鳞状非小细胞肺癌、PD-L1表达21%且EGFRALK基因突变阴性的非小细 胞肺癌、转移性鳞状非小细胞肺癌、转移性食管鳞状细胞癌5个适应症。药物的命运往往与临床实验紧密联系，一个适应症的获批往往需要多个临床实验 数据的支持，现在就让我们回顾K药研发过程中那些重要的临床试验-KEYNOTE系 列研究。KEYNOTE系列研究前后承接，层层推进，不仅扩展了 K药的应用范围，同 时也推进了免疫治疗的发展。一、KEYNOTE201 :拉开K药研究的大幕KEYNOTE-OO1研究为多队列I期扩大临床研究，旨在评估K药治疗晚期肿瘤的有 效性和安全性，剂量包括2mg/kg、10mg/kg ,多瘤种，各

3、线，以及无生物标志物区 分的全体人群。KEYNOTE001为K药研究奠定了基础，初步确立了 K药的使用方法和剂量，奠定了 PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了 PD-L1表达对免疫信息河 record 1 of 2 for KEYNOTEOOIPrevious Sk>3y | Return told | NedStufly.Study of Pembrolizumab (MK-3476) in Participants With Progressive Locally Advanced or MeUstatic Carcinoma. Melanoma, or Non-sm

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11、 r»o0 Z N$CkC tnd Zl rrtMOfcnrwb wil二、查询FDA针对特定癌种批准了哪些药物进入以下NCI （美国国家癌症研究所）网站，选择特定癌种进行查看/about-cancer/treatment/drugs/cancer-typefTTft NATIONAL CANCCft INSTITUTfDrugs Approved for Different Types of Cancer， *M0jX *AM»"，. " .W6trn“»，侦，C>wfw »M<

12、0Wt« CMC*三，查找FDA批准某种药物适应症情况进入美国 FDA 网站 /scripts/cder/daf/® 索你想了解的 药物名称（商品名与化学名均可以），如果搜索K药,可以使用Pembrolizumab （化学 名）或Keytruda （商品名）进行检索。DrugsFDA: FDA-Approved Drugsf SMARf * TW I bt UNKEON MN IT CMAJl a MINTHo<n« | Previous Pa”Biologic UctnM Application （

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15、noring 11010(1 entnes查看最初批准的详细信息SupplementsFDA最初或者临时批准K药2014/04/09首次被批准CSV Excel PnntAcOonDMv .Sub<wssm |S<4>p«emont Cotsgorm or Approval Type|Letton. Rmrm. Mboto, PatMot PxluQe Bnswt|Note,UM iW> l««r(FOr)SUPPL42UMiPOF l,* <Wi06*24020SURPl-MUW(POF)(*1W020SUPPL90'岳扇&

16、amp; “答看补瓷顽苯一*4/2020sum-7iUW(FOf)LtMc <W)UMUFOT) LtW (W)t.nafsumsfM*W LttorfFOF)0 innrUM 28 E M«治疗的预测价值。2019年公布的KEYNOTE-001延长随访的数据进一步证实，K药 用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益,在PD-Ll>50%的晚期初治 NSCLC患者中，5年生存率高达29.6%。二、KEYNOTE-002 :于黑色素瘤中初现锋芒KEYNOTE-002研究直接跨过2期与3期临床试验,将KEYNOTE-001实验的数 十名受试者扩大到一干多例，最后凭借

17、在黑素瘤试验中的成功，2014年9月被FDA 批准为黑色素的二线用药，这也是K药的首次获批适应症。2015年12月，K药依 靠与伊匹单抗头对头临床试验(KEYNOTE-006 )的成功，获批黑色素一线用药。2018 年7月，K药成功在中国上市，同样是黑色素瘤的适应症,这对于国内黑色素的治疗 无疑是颠覆性的改变。三、非小细胞肺癌：K药的高光时刻据WHO数据,肺癌的发病率和死亡率,均是全球之最(IARC 2018 )。我国 2015年新增肺癌患者约78.7万，死亡约63.1万，发病率和死亡率接近，其原因主要 是由于大部分肺癌患者在诊断时已属中晚期。因此肺癌治疗现状亟需改善，同时也不 可避免的成为免

18、疫治疗领域的兵家必争之地。2016年10月，ESMO大会公布了晚期NSCLC 一线K药头对头对比传统化疗 的3期随机对照研究结果(KEYNOTE-024 ) , K药相比化疗，PFS期延长了近4个 月(10.3个月vs.6.0个月)同时ORR( 44.8% vs.27.8%也得到改善。基于KEYNOTE- 024 研究结果，FDA当月就批准K药用于治疗PD-L1高表达(>50% )的转移性NSCLC0 2019年9月世界肺癌大会(WCLC )公布的KEYNOTE-024研究的3年生 存结果显示：一线K药单药治疗可OS近一倍（26.3个月vs.14.2个月），3年OS 率同样也提高近一倍（

19、43.7%vs.24.9% ）。该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC 患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。然而PD-L1高表达（>50% ）的患者大约只占非小细胞肺癌25%-30% ,后续开 展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1> 1%的患者是否可以从K药中获益。研究 者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。2017年5月FDA基于KEYNOTE-021的研究结果（研究对象是123例初治的 无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞非小细胞肺癌），加速审批K药联合培美曲 嚷和卡钳一线治疗转移性非嶙非小细胞肺癌（不需要考虑PD

20、-1的表达水平）。3期 临床研究KEYNOTE-189进一步评估K药联合培美曲塞与钳类化疗治疗转移性非鳞 NSCLC患者的疗效，该研究稳扎稳打，不断推出重量级的研究结果。2018年4月 KEYNOTE-189中位随访10.5个月的研究结果;2019年发布中位随访23.1个月的 中期分析结果，2020年5月发布中位随访31.0个月的最终分析结果。在安慰剂联 合化疗组有84例（40.8% ）患者交叉接受K药单药治疗的情况下，K药联合化疗带 来了显著的OS获益（22.0个月vs.10.6个月），同时降低了 44%的死亡风险。两组 2年的OS分别为45.7%和27.3%。此外无论患者PD-L1表达如何

21、，K药联合化疗 均带来了显著的OS获益。KEYNOTE-407研究则是针对NSCLC最后一个适应症：鳞癌，该临床研究头对 头比较了 K药+卡钳和紫杉醇/nab-紫杉醇与安慰剂+化疗在初治的转移性鳞状非小 细胞肺癌患者中的疗效。KEYNOTE-407研究首次分析（中位随访7.8个月）显示， 无论PD-L1表达情况如何，K药+化疗已显示更好的OS和PFS。2020年6月公布 的KEYNOTE-407最终结果证明，K药联合化疗可改善先前未经治疗的转移性肺鳞 癌患者的 OSQ7.1 个月 vs.11.6 个月）、PFS（8.0 个月 vs.5.1 个月）、ORR（62.6%vs.38.4%） 和缓解持

22、续时间（DoR ） （8.8个月vs.4.9个月），且显示出可控的安全性。基于 KEYNOTE-407研究结果2018年10月30日，FDA正式批准K药联合化疗一线治 疗转移性鳞状NSCLC ,不需要考虑PD-L1表达水平。KEYNOTE系列临床试验无疑是检验K药成色的验金石'，通过其在非小细胞肺癌 3 个重要临床试验（KEYNOTE-024、KEYNOTE-189. KEYNOTE-407 ）结果，K 药完成 了其在NSCLC的全面覆盖。四、K药的广谱抗癌之路以往抗肿瘤药的上市，往往是按照来源指明肿瘤类型，比如用于治疗"肺癌”、"肾 癌"、乳腺癌&quo

23、t;、肝癌”等。而K药获批用于不限癌种而是基于生物标记物（肿瘤的 基因突变类型）的治疗，成为真正的"广谱抗癌药"，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。2017年05月23日，K药获FDA批准用于MSI-H/dMMR （微卫星不稳定性高）的 不限癌种适应症。K药是FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿 瘤疗法,具有里程碑式“意义。2020年6月17 B , FDA批准"K药”不限癌种”的新适应症：单药治疗不可切除或 转移性的，具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H ） >10个突变/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）

24、。K药获批的新适应症，部分基于2期 KEYNOTE-158试验的结果，该研究纳入无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或 者无法耐受的患者，接受K药单药治疗，研究主要终点是ORR和DOR。不得不说，免疫治疗时代的来临彻底颠覆了晚期癌症患者的命运，开启了有着无限希 望的长期生存的大门。Tips:肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB ):是测量某种肿瘤体细胞内编码 蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入 或缺失等各种形式的突变。五、K药研究中的失利与启示免疫治疗已经逐步成为多种晚期实体瘤新的标准治疗，部分患者甚至能获得长期缓解

25、。 然而免疫治疗不是万能的，K药在胃癌一线keynote062、肝癌二线keynote240、三阴 性乳腺癌二线或三线Keynotell9研究失利。失利并不意味着失败，分析这些失利也会给 我们带来诸多启示胃癌一线治疗Keynote0623期临床研究KEYNOTE-062旨在评估K药单药或联合化疗对比化疗一线治疗晚期 胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗效。一共入组了 763例患者，按1:1:1随机分至三个试 验组，K药单药组；K药联合化疗组；安慰剂联合化疗组。结果表明，与化疗组相比，K 药联合化疗组的os和PFS并没有优于化疗组。这一结果也提示K药的临床应用还是应 该按照获批适应症来使用，尤其是在一

26、些具体癌肿的治疗线数。三阴性乳腺癌Keynotell93期临床研究KEYNOTE-119纳入622例经治的三阴乳腺癌患者，随机分为K药单 药或化疗单药（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）治疗。遗憾的是，在总人群 中该研究未能达到主要终点OS。该研究主要终点OS的失利，也非常痛心地证实K药单 药在晚期三阴乳癌后线治疗的不可行。对整体人群的PD-L1表达进行分层分析发现 PDL1 CPS>1%及210%都未能展现显著获益，P值分别为0.073和0.057。在PDL1 CPS>20%的高表达人群中,才终于看到OS获益。PFS在总人群，CPS>1% , CPS> 10%和

27、CPS>20%的HR分别为1.60、1.35、1.14和0.76 ,因此该研究提示用药前进行 获益人群筛选或是免疫治疗的关键。肝癌二线治疗Keynote240KEYNOTE-240研究纳入了 413例接受过索拉非尼治疗的患者，二线采用K药或安 慰剂治疗。主要研究终点为PFS和OS。结果显示，K药对比安慰剂的主要终点指标PFS 并未达到预设的统计学差异，试验失败，OS也没有达到预设的研究终点（13.9 vs.10.6个 月），与PFS双双得到阴性结果。但需要注意的是研究在设计上的缺陷可能是导致结果阴 性的主要原因，虽未达到预设终点，但仍可见K药对患者OS和PFS的改善，虽然 Keynote

28、240研究提示单药力量有限，后续研究中可以通过联合来增效。总结基于KEYNOTE系列临床研究的循证医学证据，目前K药在FDA获批的适应症 基本上涵盖了所有的实体瘤，让K药也成为全球适应症最广的免疫检查点抑制剂之 -.KEYNOTE系列研究的失利也不禁引人深思，免疫治疗并不是万能疗法，无法覆盖有所 癌种。相信随着更多临床研究数据的出炉以及新的适应症的获批，未来K药将为更多恶性 肿瘤患者带来生的希望。六、附：K药已批准的癌种 FDA批准适应症：2014年9月，晚期恶性黑色素瘤2015年10月，非小细胞肺癌(NSCLC)2016年8月,头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)2017年3月，成人和儿童难治性霍

29、奇金淋巴瘤2017 年 3 月，尿路上皮癌(Urothelial carcinoma, UC)2017年5月，微卫星高度不稳定肿瘤2017年9月，复发性局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管连接处癌的N三线治疗2018年6月12日，复发性或转移性宫颈癌的二线治疗(Cervical cancer)2018年6月13日，经2次以上治疗后疾病仍进展的难治性成人和儿童原发性纵膈大B细胞淋巴瘤2018年11月，既往索拉非尼治疗失败的原发肝细胞癌2018年12月，复发的局部晚期或转移性转移性Merker细胞癌2019年4月，晚期肾细胞癌的一线治疗2019年6月，转移性小细胞肺癌2019年7月，复发性局部晚期或转移

30、性食管鳞状细胞癌2019年9月，晚期子宫内膜癌2020年1月，非肌肉浸润性膀胱癌2020年6月，肿瘤突变负荷高(TMB-H>10Muts/Mb)的肿瘤2020年6月，复发或转移性皮肤鳞状细胞癌2020年6月,结直肠癌 NMPA批准适应症：2018年7月，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。2019年3月，联合培美曲塞、顺钳用于EGFR和ALK阴性转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗2019年9月，PD-1阳性的转移性非鳞非小细胞肺癌的单药一线治疗2019年11月，联合化疗（卡钳联合紫杉醇），用于不考虑PD-L1表达状态，一线治疗转移性非小细胞 肺鳞癌。2020年6月，治疗通过充分

31、验证的检测评估肿瘤表达PD-L1 （综合阳性评分（CPS） 310）的、既往一 线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）Tips小贴士一、如何了解KEYNOTE-XXX研究的研究设计与结果以KEYNOTE-001研究为例1.进入网站（美国临床试验注册中心，由美国国家医学图书馆在美国国立卫生研究院运营，是目前最大、最权威的临床试验数据库之一，拥有170多个国家的约20万种试验记录）COV1O19 B an wrwgrng Ewng subonGetlheial«<pumcheaih«torm»oa

32、tomCDC Wpioorgwm 啊Get the latest tesearcnmxn nihU.S NMKMal Library o< MtodKWClinical TFind Studto« AtM S«udte« Submk SludX RtsoufCM Aboot SM PRS loginClinicaT is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world.Explore 351.7

33、75 research studies in all 50 states and i» 216 countries.W wd cameii reutM s tMccroruYirus(COV1CM9)ClncafTnab gar b a resource prodded Dy the U.S NMKTOi utxary o( MMKmeimportant Jsonga$nK>ydo«notmMnchB$ been evaluMd by Tc U S Feders Govenvnen: ReaJ our dbcttimer lor detafeBeftxe pamapsnng n a ttuK. tak R your hearth are pcwtfef and team about Tie rets andFind a study心Sutus0 Reovmng ano not 加 recrunng stuoes ah 外nlxJOtMr ttrms > Koactt NCT mavMr. out wne