主讲教师杨世杰教授

1、主讲教师：主讲教师： 杨世杰杨世杰教教 授授主讲单位：主讲单位： 吉林大学基础医学院吉林大学基础医学院药理教研室药理教研室共共计：计： 48学时学时第第 三三 讲讲吉林大学远程教育吉林大学远程教育 药 理 学logCElogCE竞争性拮抗药（A）、非竞争性拮抗药（B）对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）AB 药 理 学 三、三、 药物的构效关系与量效关系药物的构效关系与量效关系 (一一)药物的构效关系药物的构效关系特异性药物的化学结构与药理作用有密切关系。一般说，结构类似的化合物特异性药物的化学结构与药理作用有密切关系。一般说，结构类似的化合物能与同一酶或受体结合，产生激动作用。取代

2、基团渐增大，内在活性渐减弱，能与同一酶或受体结合，产生激动作用。取代基团渐增大，内在活性渐减弱，乃至变成部分激动药或拮抗药。乃至变成部分激动药或拮抗药。药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既药物的结构式相同，但光学活性不同而成为光学异构体，它们的药理作用既 可表现有量可表现有量(作用强度作用强度)的差异，也可发生质的差异，也可发生质(作用性质作用性质)的变化。多数药物的的变化。多数药物的左旋体具有药理活性，如左旋多巴、左旋咪唑、吗啡等。也有少数药物右旋左旋体具有药理活性，如左旋多巴、左旋咪唑、吗啡等。也有少数药物右旋体具有较高的药理活性，如奎尼丁、乙胺丁醇、洋地黄毒

3、苷等。体具有较高的药理活性，如奎尼丁、乙胺丁醇、洋地黄毒苷等。 药 理 学 (二二)药物的量效关系药物的量效关系 1.量反应量反应:药理效应的强度，可用数字或量的分级表示：如药理效应的强度，可用数字或量的分级表示：如心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛的程度等，心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌收缩或松弛的程度等，这种反应类型称量反应这种反应类型称量反应(graded response)。 量反应曲线：量反应曲线： 最小有效量最小有效量 最大效应（最大效应（Emax, 效能）效能） 效价强度效价强度 药 理 学1/2Emax剂量（或浓度）Emax效能强度Emax1/2Emax效应AB对

4、数剂量（或浓度）AB0.81.00.60.40.20最大效应的百分率量反应的量-效曲线 药 理 学 2.质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性：如死亡、睡质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现不出现，结果以反应的阳性率或阴性率眠、麻醉、惊厥等出现不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型称质反应作为统计量，这种反应类型称质反应(quantal response)。 质反应曲线质反应曲线 半数有效量（半数有效量（ED50） 半数致死量半数致死量(LD50) 药 理 学 左：量反应的量效曲线右：质反应的量效曲线ED为药效的S型曲线LD为药效的S型曲线CS

5、F 为可靠安全系数CSF=LD1/ED99ESF为实效安全系数ESF=LD5/ED80SI为安全系数SI=LD5/ED95TI为治疗质数TI=LD50/ED500%50%100%EDLDCSFSIESFTIlogD 药 理 学药物安全性评价指标：药物安全性评价指标：治疗指数（治疗指数（TI）用它来估计药物的安全性，数值越大越安全。）用它来估计药物的安全性，数值越大越安全。 TI=LD50/ED50安全范围（安全范围（margin of safety）用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离）用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性。表示药物的安全性。 (3) 安全系数安全系数(

6、SI) SI=LD5/ED95(4) 可靠安全系数可靠安全系数( CSF) CSF=LD1/ED99 药药 理理 学学 第三节第三节 药物代谢动力学药物代谢动力学 药物代谢动力学药物代谢动力学(pharmacokinetics(pharmacokinetics，简称药动学）是研究，简称药动学）是研究机体对药物处置机体对药物处置(drug disposition)(drug disposition)的过程即药物在体内的的过程即药物在体内的吸收吸收(absorption)(absorption)、动态变化过程分布、动态变化过程分布(distribution)(distribution)、代、代谢谢

7、(metabolism)(metabolism)及排泄及排泄(excretion)(excretion)过程的动态变化。通过过程的动态变化。通过体内药量或血药浓度随时间的变化，用数学方程式或药动学体内药量或血药浓度随时间的变化，用数学方程式或药动学参数来描述动态变化规律。参数来描述动态变化规律。药药 理理 学学 一、药物的体内过程一、药物的体内过程(一一) 药物的跨膜转运药物的跨膜转运 1.被动转运被动转运(passive transport)： 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运。 特点：特点：不需要载体；不需要载体； 不消耗能量；

8、不消耗能量； 转运时无饱和现象；转运时无饱和现象； 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象； 当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平。 药药 理理 学学 影响药物跨膜转运最主要的理化性质：影响药物跨膜转运最主要的理化性质： 溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性。解离性解离性 常用的常用的 药物多属于弱酸性或弱碱性化合物，它们在水溶液中仅药物多属于弱酸性或弱碱性化合物，它们在水溶液中仅部分解离，且其解离型的多少取决于药物所在溶液的部分解离，且其解离型的多少取决于药物所在溶液的pH

9、值，其解离特性值，其解离特性以以pKa表示。表示。 pKa 即弱酸性或弱碱性药物在即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液解离时的溶液pH值。值。解离型药物不易通过生物膜，故溶液解离型药物不易通过生物膜，故溶液pH值改变能影响药物的转运。这种值改变能影响药物的转运。这种特点及其影响可用特点及其影响可用Handerson-Hasselbalch公式说明。公式说明。 药药 理理 学学 弱酸性药物弱酸性药物 KaHAH+A-Ka=HAA- pKa =pH - logHAA-pH-pKa=logHAA-10pH-pKa =HAA- 即即 离子型离子型 非离子型非离子型HA =A-当当pH =pKa时

10、时，BH+H+BKa 弱碱性药物弱碱性药物 Ka=BH+H+B pKa = pH - logBH+BpKa- pH=logBH+B 即即 离子型离子型 非离子型非离子型10pKa-pH =BBH+BH+B=当当pH =pKa时时，药药 理理 学学被动转运尚可分为：被动转运尚可分为：（1）简单扩散）简单扩散(simple diffusion):又称脂溶扩散，脂溶性药物克又称脂溶扩散，脂溶性药物克溶于膜的脂质通过细胞膜。溶于膜的脂质通过细胞膜。（2）滤过）滤过(filtration)：是指分子直径小于膜孔的水溶性极性或：是指分子直径小于膜孔的水溶性极性或非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被

11、水携带到非极性药物，借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。低压侧的过程。 （3）易化扩散）易化扩散(facilitated diffusion)：又称载体转运，是通过细：又称载体转运，是通过细胞膜上某些特异性蛋白质胞膜上某些特异性蛋白质通透酶帮助而扩散，不需供应通透酶帮助而扩散，不需供应能量。能量。 药药 理理 学学 2. 主动转运主动转运 特点：特点： 需要载体，载体对药物有特异性选择作用；需要载体，载体对药物有特异性选择作用； 需要消耗能量；需要消耗能量； 受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到最大时有饱受载体转运能力的限制，当载体转运能力达到最大时有饱和现象；和现象；

12、不同药物同时被同一载体转运时，有竞争性抑制现象；不同药物同时被同一载体转运时，有竞争性抑制现象； 当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。药药 理理 学学 3.膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运膜动转运：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运(cytosis)。 (1)胞饮胞饮(pinocytosis)：是指某些液态蛋白质或大分子物质，可：是指某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。如脑垂体后通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。如脑垂体后叶粉剂，可从鼻黏膜给药吸收。叶粉剂，可从鼻黏膜给药吸收。 (2)胞吐胞

13、吐(exocytosis)：是指某些液态大分子物质可从细胞内转：是指某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等。药药 理理 学学 (二二) 药物的吸收药物的吸收 1.消化道吸收消化道吸收 首关消除首关消除(first pass elimination) :某些药物通过肠黏膜某些药物通过肠黏膜 及肝及肝时，部分可被代谢灭活而使进人体循环的药量减少，这一现时，部分可被代谢灭活而使进人体循环的药量减少，这一现象称首关消除。象称首关消除。 2.注射部位吸收注射部位吸收 3.呼吸道吸收呼吸道吸收 4.皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收药药 理理 学

14、学 (三三) 药物的分布药物的分布 1.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 2.局部器官血流量局部器官血流量 3.组织亲和力组织亲和力 4.体液的体液的PH和药物的理化性质和药物的理化性质 5.体内屏障体内屏障 （1）血脑屏障（）血脑屏障（blood-brain barrier） （2）胎盘屏障（）胎盘屏障（placental barrier）药药 理理 学学（四）药物的代谢（四）药物的代谢 1.药物代谢的反应药物代谢的反应 （1）一相反应）一相反应1)氧化反应氧化反应2)还原反应还原反应3)水解反应水解反应 （2）二相反应）二相反应 1) 结合反应结合反应 药药 理理 学学2.微粒体混合功能氧化酶

15、系微粒体混合功能氧化酶系（1）肝微粒体酶系氧化药物的过程）肝微粒体酶系氧化药物的过程 药物的转化有赖于酶的催化，体内有两类转化的催化酶药物的转化有赖于酶的催化，体内有两类转化的催化酶 专一性酶：乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶专一性酶：乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶 非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶系非专一性酶：肝微粒体混合功能氧化酶系 肝微粒体混合功能氧化酶系统主要存在于肝细胞内质网中，肝微粒体混合功能氧化酶系统主要存在于肝细胞内质网中， 故又称为肝药酶。该系统中主要酶为细胞色素故又称为肝药酶。该系统中主要酶为细胞色素P-450。药药 理理 学学 （2）药物对肝微粒体酶系的影响）药物对肝微粒体酶系的影响 1）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受解减慢。药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交