感染与自身免疫性疾病docx

1、感染与自身免疫性疾病对同卵双生子进行的研究表明,超过50%甚至70%80%的双胞胎,其自身免疫性疾病的患病率不同,这表明除了遗传因素,自身免疫性疾病的发生还受其他因素的影响,其中环境因素具有重要的作用。迄今为止,大量研究及动物实验表明,感染可能是触发大多数自身免疫性疾病的重要因素,但在某些情况下,感染对于自身免疫性疾病的发生也具有保护作用。感染引发自身免疫性疾病正常人体内均存在大量的针对自身抗原的自身反应性B和T淋巴细胞,但通过阴性选择,那些与自身抗原具有高亲合力的T细胞在胸腺内被清除。在外周组织及器官中也存在许多自身反应性T细胞,这些细胞能够识别多种自身抗原。但在正常情况下,这些自身反应性免

2、疫细胞并不会引起自身免疫性疾病的发病。只有在某种条件激发下,这些自身反应性免疫细胞被活化,导致自身免疫性疾病的发生,而感染就是一种重要的激发因素。Ohashi和Zinkernagel通过双转基因小鼠模型很好地说明了感染在自身免疫性疾病发生中的作用。他们将能在胰岛细胞上大量表达的淋巴脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)糖蛋白的转基因小鼠与具有特异性针对LCMV糖蛋白的CD8+T细胞的转基因小鼠进行杂交,其后代小鼠体内既具有LCMV糖蛋白(可认为是一种自身抗原),又具有特异性针对这种糖蛋白的CD8+T细胞,但是这些小鼠并没有发展为糖尿病,只有在感染了LCMV后,才出现糖尿病的临床表现。目前认为感染引发自身

3、免疫性疾病可能存在三种作用机制。1. 多克隆淋巴细胞活化:许多感染因子具有超抗原的作用,会引发多克隆淋巴细胞的活化与增殖。2. 抗原模拟:研究表明,许多细菌和病毒的蛋白序列与人体自身抗原序列具有同源性,如在多发性硬化中,柯萨奇病毒B4蛋白与谷氨酸脱羧酶、乙型肝炎病毒多聚酶与髓鞘碱性蛋白具有一定的同源性。链球菌蛋白与心脏蛋白的同源性会导致风湿性心脏病。而针对肠道的空肠弯曲杆菌的抗体与外周神经节苷脂具有交叉反应,可能参与了格林-巴利综合征的发病。3. 感染介导的炎症增加了自身抗原的免疫原性:许多感染能够诱导局部器官的炎症反应,尤其是病毒,如Theiler病。在感染初期为T细胞针对病毒蛋白的脑脊髓膜

4、炎,数周后,则发展为针对髓鞘碱性蛋白和蛋白脂蛋白的特异性T细胞介导的自身反应。病毒诱导的炎症可能会导致参与T细胞对自身抗原识别的分子的过度表达,这些分子主要有MHC分子、共刺激因子和粘附分子等,如阻断B7和CD28共刺激途径可抑制Theiler病的自身免疫进程。虽然大量研究间接表明感染因素参与了自身免疫性疾病的发病,但却未能找到直接的证据。这主要有以下几个原因: 感染多发生于自身免疫性疾病发病的多年以前,感染原已被清除,病毒学及血清学证据已经消失; 一种自身免疫性疾病可能会由几种不同的病原体所引发; 当前确定病原体感染的方法无法满足解释感染与自身免疫性疾病之间关系的要求。在西方发达国家,随着感

5、染性疾病(尤其是肠道感染)发生率的下降,自身免疫性疾病如型糖尿病、炎性肠病和多发性硬化等的发生率呈持续稳定上升趋势,而且发病年龄越来越早。而这在欠发达国家并不明显。遗传因素不能完全解释这种现象,因为从欠发达国家移民至发达国家的家庭,其自身免疫性疾病的发生率也增加了。感染可能对自身免疫性疾病有保护作用动物实验证实了感染对自身免疫性疾病的保护作用。在超净室内饲养的NOD小鼠的糖尿病发病率增加,而早期感染了多种细菌、病毒或寄生虫的NOD鼠的糖尿病发病率降低。感染对自身免疫性疾病的保护作用可能是多因素的,但主要有三个方面: 感染所引发的较强的免疫反应拮抗了针对自身抗原的免疫反应; 感染因子所活化的调节性细