第二代头孢菌素的特点

1、浅 谈 药 物 性 质 特 点原文再续后书接上一回。大家好，上一次陋识(这是我的笔名大家喜欢不？)向各位汇报了第一代头孢菌素类药的一些特性，这次陋识向各位师长前辈们总结一下第二代头孢类药各自的特性与各自在化学结构上的异同。谢谢。在分析其构效关系之前先和大家一起轻轻地回顾一下第二代头孢菌素的一些共有的特点：    · 第二代头孢菌素对革兰氏阳性菌较第一代略差，对革兰氏阴性菌作用则明显增强，且部分药物对厌氧菌有效。    · 对革兰氏阴性菌的抗菌作用较第一代头孢菌素为优越，表现在：（1）抗-内酰胺酶（2）抗菌谱较第一代头孢菌素广常见的第二

2、代头孢菌素有：头孢克洛、头孢孟多、头孢呋新（酯）、头孢替安、头孢丙烯、头孢西丁、头孢美唑等。然而从另外一个角度分析头孢西丁和头孢美唑其实是属于头霉素类抗生素。但因二者抗菌谱与二代头孢菌素相似而将其划分一类。头霉素类当然还有头孢米诺，而它是类似第三代因此将在以后再详述。下面就以常见的二代头孢菌素作构效关系方面的作汇报。首先头孢克洛头孢克洛是礼来公司于20世纪80年代初开发上市的第二代高效口服头孢菌素，该药由于疗效显著，并以口服门诊用药的优良性能而嬴得了市场，连续数年创抗生素销售额第一的纪录。想必读者看见它的化学式多少有点熟悉，对，头孢氨苄。头孢克洛就是头孢氨苄C-3位被一个卤元素氯所取代的头孢氨

3、苄，所以头孢克洛的别名叫头孢氯氨苄。在上一篇文章已向大家介绍了头孢氨苄3位取代的优势，它是头孢菌素类药物抗生素效力和药代动力学的决定基团，而该药的氯原子取代给头孢氨苄带来了更优良的药代动力学方面的改进，由于氯原子的亲脂性比甲基强，口服吸收比头孢氨苄更有优势，能使头孢克洛的血药峰值提前到达，血浆蛋白结合率比头孢氨苄提高约10%，抗菌效力更强，因此而嬴得了当时口服抗生素的销售王位。而且屹今为止在我国克洛的销量占口服头孢类的比例仍是较高的，但遗憾的是其抗菌谱方面则没有太大的改进。 头孢孟多 为什么会变黑的呢？第二代头孢的特点是提高了对-内酰胺酶的稳定性和抗菌谱，虽说对革兰氏阳性菌的作用与一代头孢类药

4、物相近甚至较弱，而其对革兰氏阴性菌的抗菌范围则比第一代头孢类药物作用要好，对肝肾的毒性也较小。因此，在临床上多用于病原菌不太明确，或者属于混合感染的经验性用药。注射用头孢孟多酯钠，是一种杀菌作用强的第2代半合成头孢菌素，而该药的C-3位甲基巯基四氮唑就是抗菌效力的决定基团，甲基巯基四氮唑是头孢类抗生素第二、三、四代等多种产品的重要中间体，在头孢类的设计开发中占重要地位。这些药物在抗菌、杀菌上均有独特疗效。在C-7乙酰胺基上有一苯基取代并在苯环-碳引入-OH基团如此即可与C-3协同促进了体内分布同时也扩大了抗菌谱。头孢孟多具有第一代头孢类药物的抗革兰阳性菌作用，而且又具有对革兰阴性菌作用强的特点

5、，其作用优于头孢唑啉。其中抗革兰阳性菌则优于第三代头孢菌素，因此备受医生青睐。有文献记载头孢孟多可致凝血功能障碍其机理可能与维生素k的合成利用转化有关。而且凡在3位具有巯基四氮唑官能团的头孢菌素都或多或少有凝血功能障碍和较明显的酒精“双硫仑反应”，但又有文献研究其不良反应与四氮唑无关，即便如此在临床应用中我们还是应该注意其用量与疗程。  头孢呋辛（酯） 头孢呋辛首先由葛兰素威康公司开发成功，于1978年在英国、爱尔兰、德国和意大利首先上市，随后在全球许多国家地区销售。头孢呋辛的显著特点是对细菌所产生的内酰胺酶具有高度稳定性，极少发生不良反应，从而保障了优良的抗菌活性，在临床

6、中发挥了重要作用，被广泛应用于对抗敏感菌引起的多种感染。其优良特点在于它的2-甲氧亚胺基-2-呋喃乙酸，这种结构是二代常用头孢菌素里面唯一含有7位甲氧肟基酰基侧链的，因此对内酰胺酶有高度的稳定作用，对产内酰胺酶的细菌作用更强。在C-7乙酰胺基上的呋喃取代基是为了扩大抗菌谱。C-3位的氨基甲酰基氧甲基则是为了增大其亲水性提高抗菌效力和改进了吸收分布而设计的。头孢呋辛口服吸收不好，只能注射给药。在C-2位羧基（如图）上改造成乙酰氧乙酯得到头孢呋辛酯即可口服且吸收良好。能在肠黏膜和血浆中酶的水解下生成头孢呋辛而发挥作用。抗酸剂和组胺H2受体拮抗剂会导致胃肠道PH升高导致头孢呋辛提前水解而降低吸收。头

7、孢替安 头孢替安的临床特点是对流感嗜血杆菌较第一代具有优势。头孢替安与其他头孢菌素类抗生素的主要区别为头孢替安在7位引入芳香基团2-氨基噻唑基团并与3位硫代甲基二甲基乙胺基团1-(2-二甲基氨基乙基)巯基-1,2,3,4-四氮唑相搭配，共同互补而提高了抗革兰阴性菌活性。也使头孢替安在体内的药动学发生改变,抗菌活性极大提高,临床效果明显。头孢替安抗革兰氏阳性菌的活性与头孢孟多相似，而对革兰氏阴性杆菌中的大肠杆菌、肺炎杆菌和奇异变形杆菌等的抗菌作用则优于头孢孟多和头孢西丁。头孢替安对革兰阴性菌有较强的抗菌活性是因为它对细菌细胞外膜有良好的通透性和对-内酰胺酶比较稳定以及对青霉素结合蛋白1B和3亲和

8、性高，从而增强了对细胞壁粘肽交叉联结的抑制作用所致。此外，有报道其透过大肠埃希杆菌细胞外膜的速度比头孢唑啉和头孢噻吩快2-10倍。这是一个革命性的结构改造它没有直接沿用青霉素改造的成功经验而是创新地引入2-氨基噻唑环，这是头孢菌素侧链的结构与活性关系探索中取得的重大进展。而其四氮唑结构的特点可参阅头孢孟多，遗憾的是陋识在翻阅大量文献报告中仍无法确定3位上的二甲基氨基乙基（这是一个叔胺结构）在本分子中的作用，在一百多种头孢类抗生素中只有头孢替安和头孢尼西是在四氮唑上做文章的，别的只有一甲基而己，只知道两点就是这一小结构能降低本药的合成成本和降低四氮唑的碱性中提高药物稳定性，但在药效学或药动学方面

9、就没有文献可循了而且在它的低凝血酶原症中也鲜有文献。望前辈师长们指点。 头孢丙烯 头孢丙烯是由美国百时美施贵宝公司首先研制成功，该产品于年上市，是美国批准的第一个可用于治疗儿童中耳炎和鼻窦炎的口服头孢菌素类抗生素。（大家明白为什么是第一个了吧），头孢丙烯结构独特的构效关系是其药效和药动学上具优势的重要内在因素。头孢丙烯的作用机制同样是通过阻碍细菌细胞壁的合成从而起到抗菌作用，但它在化学结构上有一个独特的侧链：位上带有丙烯基侧链。头孢丙烯的位丙烯基侧链是共轭烯键。能拓宽抗菌谱和提高抗菌活性。引入了丙烯基并延长了侧链，这一结构使得头孢丙烯具备了如下特点：在药动学上提高了脂溶性，增加了口服吸收和对组

10、织的渗透性，有利于口服吸收，同时还提高了其在体内的化学稳定性，从而延长了半衰期；在药效学上引入丙烯基可提高其抗革兰阳性菌的抗菌活性，从而使得头孢丙烯在抗菌谱上优于第一代非酯化口服的头孢氨苄和头孢羟氨苄；同头孢克洛相比，头孢丙烯在抗革兰氏阳性菌的抗菌活性上也具备了优势。而位上有与头孢羟氨苄相似的对羟基苯甘氨酸侧链，而其特点就在改善了头孢丙烯的药动学特性，并赋予头孢丙烯较长的半衰期和较高的生物利用度，增加了头孢丙烯在酸性环境中的稳定性和水溶性。加上位丙烯基对其脂溶性的提高，从而使得头孢丙烯的口服生物利用度得以有效提高，并很少受食物的影响，提高了头孢丙烯的临床药用价值和服用上的方便性。 

11、     头孢西丁 严格来说本品为头霉素类抗生素，类似于第二代头孢菌素，其实是特别类似头孢噻吩，只是因为特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，同时具有高度抗-内酰胺酶性质而类似于第二代头孢菌素。在其头孢主核的7位碳上有一甲氧基。该甲氧基能阻碍-内酰胺酶接近内酰胺环，减低酶对药物的亲和，从而保护内酰胺环不被破坏。按照头孢菌素的改造经验，将3位取代基加以改造能可改变抗菌谱，因此将头孢噻吩的3位乙酰氧基改为3-氨基甲酰基氧甲基从而由抗革兰阳性菌较强变为抗革兰阴性菌较强，口服不吸收只注射，而且此改变令该药亲水性增大致使基蛋白结合率和乳汁分泌较头孢噻吩少。在此有一问题向各位师长前辈们请教就是在头孢西丁的说明书上有一项“头孢西丁钠与多数头孢菌素均有拮抗作用,配伍应用可致抗菌疗效减弱。”而这一项在其它头孢类药中是没有的。为什么？ 头孢美唑 头孢美唑对常见的革兰阴性菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属，以及产酶不产酶的流感杆菌、淋球菌、卡他摩拉菌等的活性均较第一代强。对耐青霉素金葡菌的作用较头孢唑啉、头孢替安及头孢西丁等为强。在第二代头孢中头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们在7- 位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产生的 -内酰胺酶较稳定。头孢西丁与头孢美唑相比，头孢美唑除了对脆弱类杆菌