5一癸基水杨醛肟的合成

1、癸基水杨醛肟的合成E鎂酚的合成化IH内外早C实现了I：业化壬娃酚的令成方法也有-恨多文献报道戸湘.本文经ilRfi实验将壬基酚的合成工艺推厂应用到饕基酚的合成.癸基水杨醛肪的合成.首先要在癸基酚軽基的邻位引入甲酰基.在活化的苯环上引入甲醸基的方法恨务.经典的方if躍穆尔-悌®(Reimer,K.-Tieniann,F)反应3】，加特曼-科赫(Gattennann-Koch)S应阿等.壬基水畅醛朋的合成台如下方iit1)SartonG.以佛廡叩绘h济剂和反应试袖在風化料2的fit化卜当4-壬基酚反应.高产率得到壬基水杨朋肪该法虽然产物收率较裔但反应后处理麻烦，需要用柱层析的办法来纯化.

2、不能适应工业优操作.2)广如工业大学的科文如等阿用烷阜酚、对屮苯胺、參棄甲醉在緘性筆件卜反应生咸Mnaiiihc氐MnamhcW用硫段铁氧化，然后在酸性条件卜冰解，得到壬基水畅醛：TJE忒杨廉冉打羟胺反砲得到H标严物壬基水杨醛脖.此方法操作筒单.能滿足工厂大规模操作要求.但詔标产物收率盍低.3)近年来公布的一系列方利叫迪卅示.人规榄生产壬基水杨醛19聚用甲醉谈法,即先让檢粉与甲»&1L得到甲諄像，甲醉镇与壬基酚反应得到酚镂，酚镁勺劣聚甲醛反应生成壬基水杨酶然后与凝肢反应得到产品E基水畅薩眛该方法收辜站操作简单.很适应大規模的工厂操作.醒与羟胺反应生成肘的操作通常有以下几种：1

3、)Micliad等【切在不加游剋的情况卞，ft接将T：赣水杨醛、盐酸徑胺、缚酸刑(碳酸讷等弱緘)、相转移俶化剂和少凤水一起故入反炖装代屮反应*反应结束£加入屮棊稀阡革浪然后木洗，細得II标产物2)Leroy:严！1打为浴刊，在廉打样按反両约半小时后加入述吐的水，反应结東乩水幕帽°3)Leroyft篇专利中釆用一購法合成绘基水杨匪府，即将反应廩料及洛剂甲苯在反应开始时全部加入反应体系方法一属尚液反应*反应物接触不充分，反应时间长原料转化率低方法二采用羟嵌柞肪化试刑川!样胺没有执酸耗肢、喘戢羟胺等盐类易运输利保存.方法三经实验发现，所右原料在反应开始前全部投入反应装置中，一旦反

4、应引发.大凰的热星不能液快Ift&lfU导救冲料，2仪器与试剂221主要实验仪器与设备木实验过程中用到的实验仪器与设备见表2.1°衣2.1匸箜实验仪器-览衣仪器名称规格备注核磁共振仪AV300MHz日木电子核磁共娠仪AV600MHz11木电了质说仪Esqiure-LC徳INBruker元索分析仪VaiioELIII熨樂IKElemental*VISTA-MPXCCDVISTA-MPX爻国瓦里安公司SimultaneousICP-OESGC7890巾羌国安捷伦公可HPLC1200巾关国安捷伦公呵分光光度计721熨上海光学仪器厂pH计雷磋pHS-25上海祐密科学仪器仃限公司主要化

5、学试剂与原料木实验过程中所用水均为丈离f水，其它上耍原料规格与来源见表22农2.2实验所川的匸耍试剂与原料药品名称规格生产厂家混介癸烯工业涮产品中右化集团公司提供E堆酚1业品南京永贸化匚有限公司多聚甲醛1-业品临沂市金源甲醛厂盐酸兒胺T业品临沂市亿愆化【仃限公诃苯酚分析纯北京為信祐细制剂厂甲醉分析纯北京化学试剂公司磺酸制分析纯北京笃信精细制剂厂硫酸铁分析纯北京均信衲细制剂厂四城化锡分析纯北京正悝化匚有限公司四氯化钛分析纯连云港宏顺精细化1有限公司三浜化硼分析纯北京奨谐化学斯技术仃限公司三氯化铝分析纯大津市津科粘细化【研究所对甲苯磺酸分析纯北京市庆盛达化工技术冇限公司13实验部分合成路线合成路线

6、见图21。0HNKC-9CH2=CH.CsHpOH4Mg2+(CH3O-)2+OHCiqHj(CHdMg2+(CH3O-)3NH2OH.HC1OHNOHC10H21图2.15癸基水畅醛眄的介成路线图3«癸基酚的合成于装仃电动搅样器、温度计、回流冷凝管（匕口装氮气球）、恒压滴液漏：|的P4Utt中加入苯酚112g.NKC-9干氢树脂16.8g,加热至95°C缓慢滴入法烯284g,约8h滴完。保温反应？h,减压蒸诩除去未反应的苯酚和癸烯，后裁出产品.即为癸基酚。5癸基水杨醛的合成于装有电动搅拌器、温度计、回流冷凝管（上口装干燥管）的四口陋中加入无水屮醉112mL，屮茱50mL丿

7、川热至回流，分批加入镁粉Kit'6.24g0待惯粉充全溶解后，加入癸基酚93.6g(约0.4mol),冋流反应1h.补加屮苯SOmL.常压蒸出溶剂至反血液温度升至105°C-分批加入33.6g多聚甲醛与60mL甲苯配成的悬浊液(约lh加完).保温.»<4h綁咆要中间体5癸基水杨醛.未经分离.氏接用于卜一步反应5癸基水杨醛厢的合成上述所得的未经分离的5.癸基水杨廉溶液降温至48°C.将30g盐酸胺溶lOOmL水中滴入上述溶液中(约20min加完)滴加完毕斤保温反血40min.加入SOmL5%的盐酸酸化，分液，仃机相水洗至中性，减爪蒸除溶刑及未反W的癸基

8、酚，后蒸出产品，得黄色粘稠状液体S4.1g.即为5.癸基水杨陆府，收率75.3%(以癸基酚计).14结果与讨论癸基酚与5-癸基水杨醛朋的表征癸基酚：bp.135140°C(4mmHg),】H-NMR(300MHz,DMSO,TMS,bppm):9.06(s,1H.Ar-OH),7.057.02(m,2H,Ar-H),6.68-6.65(m,2H,Ar-H),58-0.58(111,21H,CioH3i)5癸星水畅醉肘：bp165170°C(4mmHg),1H-NMR(3OOMHz,DMSO.TMS,bppm):U.25(s,1H,N-OH),0.87(s,1H,Ar-OH)

9、,8.32(s,1H,-CHO),7.39(s,1H,Ar-H),7.147.12(m,1H,Ar-H),6.826.79(m,1H,Ar-H),1.590.58(m,21H,CloHji)；MS(70eV)m/z(%):277.43(M+,100),233.40(12).577.48(15).Anal.CalcdforCpHrNOa：C73.41,H9.79,N4.85,O11.95;foundC73.61,H9.81,N5.05,O53镁粉用星对癸基水杨醛厢收率的影响以癸呈酚的投料屋作为理论投料址，法基酚93.6g姜聚屮桥38g盐酸绘胺35g屮酰化反应8h反应温度100°Ca缩合

10、反应3h反应温度48°C.通过改变镶粉fflfi,计算5癸基水杨醛脖的收率.实脸結果見图2.2.获粉川応对烷雄水杨於眄收率的密响由图2.2可知,随看缺粉用駁的增加，II标产物收率也随Z增加，当镂粉与癸基酚的物质的呈比达到0.67：1后，II标产物收率不再增加.这是因为镁粉在反应中的作用是与甲醉反应，生成足够的甲醇镁，然后甲醉镁再与癸基酚反应,夺取酚轻基上的氢离子,保证苯环高度活化,顺利与多聚甲醛反应过虽的镁粉可以保证完全夺取酚炖垒上的包离亿但当酚皐已经完全去质后.再乡的镁粉已经没有太大的用途。由此可見,镁粉与癸基酚的最佳投料比应为0.67：多聚甲醛用星对癸基水杨醛收率的影响以癸基酚投

11、料扯为理论投料址。癸基酚93.6g,镁粉6.24g.比它条件不变.HPLC垠踪检测，记录创幺聚屮醛投料址的增加，体系中烷基水杨醉會圮的变化（第聚屮醉的物质的欣以屮醉计）。实验结果见图23,、一二、一二图2.3多聚屮醛用応对烷堆水畅酔收率的妙响由图2.3可以看出,烷基水杨醛的含虽随多聚甲醛用址的増加而迅速增加,十多聚屮醉与法阜酚的物质的址比达到2.8：1时，已达到极大值。继续加大笫聚甲醛的用星,癸基水杨醛的含址反而降低。这是因为过多的多聚甲醛在高温时引发一系列副反应的发生,彫响了目标产物的收率因毗,多聚甲醛与癸基酚的物质的圮比维持在2.8：1是较为合理的投料选择。2.4,4甲酰化反应温度对癸基水

12、杨醛厢收率的影响以癸基酚投料量为理论投料址.癸基酚93.6g,镁粉6.24g,多聚甲廉用址336g.盐酸验胺用S35g.其它条件不变.通过改变反应温度，计舁烷基水杨醛岳的收率，实验结果见图2.4.67100100106110图2.4屮滋化反应温度对癸苹水杨酔眄收率的密响由图2.4可知，当反应温度低F105°C时，标产物收率与反应温度成正相关.十反应温度高于105°C时，II标产物收率开始降低。温度升高，可以使反应生成的屮醇更容易脱离反应体系，使平衡向产物方向移动.但温度过高时，多聚甲醛将大量分解,造成原料大量损耗。另外,温度过高时,碳化结焦严重,剛产物增多。所以，反应温度应

13、控制在105°C左右为宜.甲酰化反应时间对癸基水杨醛收率的影响以癸基酚投料虽为理论投料呈癸基酚93.6g¥天粉6.24g.我聚屮33.6g.反应温度105七。HPLC銀踪检测，记录不同时间点5烷基水杨醯的含址。实验结果见图2.5.图2.5反应时间对癸雄水畅醛收率的影响由图2.5知,IM着反应时间的延长，H标产物含量快速増长.当反应进行4h以后，II标产物含呈增长(2非常缓慢。十反应进行5h后，II标产物含呈(2无明显增长趋势，反应趋完全。由此可见，屮僦化反应5h即可。缩合反应时间对癸基水杨醛质收率的影响以法呈酚投料虽为理论投料虽。癸基酚93.6g.镁粉6.24g,至聚屮醉33.6g,盐酸胺27.8g,屮酰化反应温度105°C,缩合反W温度48弋HPLC纵踪检测记录不同时间点5烷基水杨醛肪的含址.实验结果见图26。HI.VIH!'./in图2.6缩介反应时间对肪收率的影响由图2.6可知,盐酸轻胺在滴加过程中,缩合