乙肝病毒基础知识及名正

1、慢性乙型与病毒基础梳慢性乙型与病毒基础梳理及抗病药物名正（理及抗病药物名正（ADVADV）产品产品经理：谢文学经理：谢文学Tel：152156989191慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍1、乙肝乙肝病毒基因组病毒基因组基因组结构基因组结构 3.2kb3.2kb的部分双链的部分双链DNA.DNA.正负链正负链, ,负链负链L L链有四个链有四个开放读

2、码框（开放读码框（ORFORF）。S S基因：前基因：前S1S1区区.前前S2S2区区.S S区。区。C C基因：基因：由前由前C基因和基因和C基因组成。基因组成。X X基因：调节基因转录水平（基因：调节基因转录水平（cPcP）。）。P P基因：基因：编码末端蛋白，包括编码末端蛋白，包括逆逆 转录酶转录酶和和RNARNA酶酶H HcccDNA:cccDNA:合成病毒合成病毒RNARNA的模板的模板;慢性慢性 HBV HBV感染根源。感染根源。42、病原学检查中文名字英文名字单项阳性有什么意义乙肝表面抗原 HBsAg阳性表示感染了乙肝病毒并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱乙肝表面抗体HB

3、sAb（抗HBs）阳性表示对乙肝病毒的感染具有保护性免疫作用乙肝疫苗接种者，若仅此项阳性，应视为乙肝疫苗接种成功，获得免疫力乙肝e抗原 HBeAg阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上则有慢性化倾向乙肝e抗体HBeAb（抗Hbe）阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性乙肝核心抗体HBcAb（抗HBc）阳性说明既往感染过乙肝病毒5解读结果未感染过乙肝病毒需接种乙肝疫苗解读大三阳乙肝病毒感染，病毒复制活跃，有传染性并不能提示病情是否严重不接种乙肝疫苗+解读小三阳大多数情况下表示乙肝病毒复制减少。仍然有传染性由“大三阳”转向“小三阳”，并不意味着乙肝病毒复制完全停止，少数“小三阳”病人其血清

4、HBV-DNA持续阳性，病毒复制活跃，病情较严重，病情进展迅速，见于病毒变异不接种乙肝疫苗+解读三抗阳约99%的人均为曾感染过乙肝病毒，现已痊愈，且已对乙肝获得免疫力不接种乙肝疫苗+1慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍7应答不佳的定义EASL指南关于NUC治疗应答的定义原发无应答原发无应答核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，核苷（酸）类似物治疗依从性良好的患者，治疗治疗1212周时周时HBVDNAHBVDNA较基线下降幅度较基线下降幅度1log10IU/ml1log10IU/ml或或24

5、24周时周时HBVDNAHBVDNA较基线下较基线下降幅度降幅度2log10IU/ml2log10IU/ml2log10IU/ml，但，但仍仍然然可可以以检测到检测到。EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.78乙型肝炎治疗的目的慢性乙型肝炎治疗的主要慢性乙型肝炎治疗的主要是持续抑制乙型肝炎病毒是持续抑制乙型肝炎病毒的复制、缓解肝脏疾病和的复制、缓解肝脏疾病和改善临床预后改善临床预后要要 点点乙型肝炎治疗的目的持续抑制乙型肝炎病毒的复制清除或最大限度持续抑制血清中HBV DNA至检测不到的水平HBeAg向HBe

6、Ag抗体的血清转化HBsAg向HBsAg抗体的血清转化缓解肝脏疾病ALT水平正常肝活检显示炎症减轻肝脏组织学改善改善临床预后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危险提高生存率8慢乙肝治疗起点、终点？9何时开始抗病毒治疗？ HBeAgHBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者 对于对于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110105 5拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT2 2ULNULN，但肝组织学检查显示，但肝组织学检查显示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或G2G2炎症坏炎症坏死者，应进行抗病毒治疗死者

7、，应进行抗病毒治疗组织学活动指数组织学活动指数 HBeAgHBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者 对于对于HBV DNAHBV DNA定量定量1 110104 4拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT水平水平2 2ULNULN者，或者，或ALTALT2ULN2ULN，但肝组织学检查显示，但肝组织学检查显示Knodell HAI4Knodell HAI4，或，或 G2G2炎症坏炎症坏死者，应进行抗病毒治疗死者，应进行抗病毒治疗 Ref： 慢乙肝指南10 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAgHBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA10HBV DN

8、A104 4拷贝拷贝/mL/mL，HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为HBV DNA10HBV DNA103 3拷贝拷贝/mL/mL，ALTALT正常或升高。正常或升高。 治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCCHCC的发生的发生 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为治疗指征为HBV DNAHBV DNA阳性，阳性，ALTALT正常或升高正常或升高 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末植的需求，抗病毒治

9、疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。期肝硬化的最终结局。 何时开始抗病毒治疗？11病毒治疗的终点？122015年慢性乙型肝炎指南慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世IFN 被批准被批准CHB 治疗治疗119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核准上市的首年核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adef

10、ovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telb

11、ivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.2010国产恩替卡韦国产恩替卡韦国产阿德福韦国产阿德福韦13ReverseTrancription核苷类核苷类药物抗乙肝病毒机制药物抗乙肝病毒机制干扰干扰HBVDNAHBVDNA复制复制XX拉米夫定拉米夫定恩曲它滨恩曲它滨替比夫定替比夫定克拉夫定克拉夫定阿德福韦阿德福韦替诺福韦替诺福韦恩替卡韦恩替卡韦 L- L- 核核 苷苷无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物环戊烷环戊烷/ /烯烯核苷类药物化学结构分类核苷类药物化学结构分类Locarnini et

12、al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-606 由于化学由于化学结构不同，抑制结构不同，抑制HBVHBV复制环节复制环节不同，导致抗不同，导致抗病毒能力、病毒能力、耐药发生率及安全性耐药发生率及安全性等等方面存在方面存在较大的差异较大的差异16Marcellin et al. N Engl J Med. 2003 Lai et al. N Engl J Med. 2006 Hadziyannis et al. N Engl J Med. 2003 Chang et al. N Engl J Med. 2006 Marcellin et al. N Engl

13、 J Med. 2004 Lai et al. N Engl J Med. 2007 Lau et al.N Engl J Med. 2005 Marcellin et al. N Engl J Med. 2008PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年年 HBV DNA检测不到检测不到率率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷类核苷类药物药物1 1年抗病毒能力比较年抗病毒能力比较171. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et

14、al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Present

15、ation 977 Hepatology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE M

16、AINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen

17、, Denmark, Oral Presentation 1761.1761.LAM1ETVLdT2,3ADV1TDF 4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第第3年年1.2%55%11%第第4年年1.2%71%18%第第2年年1%0%46%3%25%第第1年年1%0%23%0%5%第第5年年80%29%1.2%第第6年年 1.2%核苷类药物耐药比较核苷类药物耐药比较核苷类药物耐药机理核

18、苷类药物耐药机理l 拉米夫定（拉米夫定（LAM）、替比夫定（）、替比夫定（LdT）、阿德福韦（）、阿德福韦（ADV）：）：仅一个耐药位点变异就发生耐药仅一个耐药位点变异就发生耐药l 恩恩替卡韦（替卡韦（ETV）：需需同时出现同时出现3个耐药个耐药位点变异才表现耐药位点变异才表现耐药病毒耐药的临床后果l 病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低l 病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒耐药的出现抵消了之前获得的临床效果l 病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低l 肝脏病理进展l 肝癌病人出现肝功能失代偿，甚至死亡l 肝移植后肝炎复发率增高l 公共卫

19、生危害公共卫生危害l 耐药病毒株的传播l 免疫逃逸？Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 567Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 5671慢性乙型肝炎病毒慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒药物简介抗慢性乙型肝炎病毒药物简介3名正（阿德福韦酯胶囊）介绍名正（阿德福韦酯胶囊）介绍 产品介绍阿德福韦酯 2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB 2005年4月在中国批准 作用机制： 是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的DNA

20、链中，使其合成终止 不抑制cccDNA 不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药性HBV也有抗病毒活性阿德福韦酯与其他抗病毒药无交叉耐药Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦特比夫定特比夫定 恩曲他滨恩曲他滨 除ADV外，其他核苷类药物都存在交叉耐药现象名正TM _活性更高的E晶型阿德福韦酯胶囊E晶型优势之一：活性更高名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究 研究单位： 南京医科大学

21、第一附属医院 中国药科大学药物分析室 试验时间： 2006.022006.05 参比制剂： 中国葛兰素史克（天津）有限公司生 产的阿德福韦酯片（批号：05080040） 受试制剂： 名正（批号：051208）名正TM的平均相对生物利用度为：104.714.8%0.05.010.015.020.025.030.0010203040时间(h)浓度(ng/ml)参比受试图 20名健康男性受试者口服参比制剂和受试制剂后阿德福韦的平均血药浓度-时间曲线以指定剂型为100%被利用，测定药物其他剂型相同条件下的百分利用率 E晶型优势之二：工艺创新 名正TM E晶型制备工艺先进，不含形态晶型制备工艺先进，不含

22、形态晶晶型制备过程中使用的对人体有害的有机溶型制备过程中使用的对人体有害的有机溶剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等剂，如二正丁基醚、乙酸异丙酯等Ref： 中国专利，公开号CN1251592A 中国专利，公开号CN1396170AE晶型优势之三：质量稳定名正TM湿热加速试验（40，相对湿度75%） 6个月后质量稳定 时间（月）考察项目外观阿德福韦酯含量（%）熔点（）0白色结晶性粉末98.791.492.81白色结晶性粉末98.891.493.22白色结晶性粉末98.791.192.83白色结晶性粉末98.791.392.86白色结晶性粉末98.691.493.0加速试验是通过加速药物的化学或者物理变

23、化，来预测药物的稳定性。是药物稳定性测试的主要手段之一。 名正TM胶囊制剂 药物稳定第二重保障 胶囊剂制备时不加粘合剂和压力，能保持E晶型的稳定，在胃肠道中崩解快，呈效快，吸收好胶囊剂可防护药物不受湿气、氧、光线的作用，稳定性增强名正TM临床研究 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者 拉米夫定治疗后YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者 23例病理组织学研究结果整理中 名正TM和贺维力人体生物等效性试验研究 -目前国内临床研究最齐全临床研究参与单位北京大学第一医院北京佑安医院中国医科大学附属第二医院西安交通大学第一医院西安交通大学第二医院南京医科大学第一附属医院 统计分析：北京大学医学部公共卫生学院卫

24、生统计学系名正TM治疗慢性乙型肝炎病人的随机、双盲、多中心的临床研究结果北京大学第一医院 斯崇文教授48周临床研究的设计HBV野生株野生株HBeAg+60周周0周周YMDD突变耐药突变耐药ADV 10 mg ADV 10mg ADV 10mg PLAA组（组（n=114）B组（组（n=116）甲组甲组12周周48周周LAM+ADV10mg乙组乙组C组（组（n=29）D组（组（n=29）LAM+PLA ADV 10mg 。疗效评估 主要疗效指标HBVDNA 与基线相比，HBVDNA下降的对数值 血清HBVDNA转阴率：HBVDNA300copies/ml HBVDNA有效抑制率：与基线相比， l

25、og10 HBV DNA值下降2log10 次要疗效指标 ALT ALT复常率 ALT（x ULN）水平的变化 HBeAg HBeAg转阴率 HBeAg/ HBeAb血清转换48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治疗治疗HBeAgHBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log10HBVDNA值下降2 总有效：阴转+有效P=0.000012周对ALT复常P= 0.035名正TM治疗HBeAg+患者48周疗效总结转阴：HBVDNA1103copies/ml48周治疗期间HBVDNA降低幅度名正名正TMTM治疗治疗拉米夫定治疗后发生拉米夫定治疗后发生YMDDYMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效突变耐药的慢性乙型肝炎患者的疗效12周对HBVDNA疗效阴转：HBVDNA1103copies/ml有效：和基线比较，log1