冷冻干燥基础知识培训

1、真空冷冻干燥2015年1月第一部分：基础知识第一部分：基础知识第一节：冻干基础知识名词解释：真空冷冻干燥也叫升华干燥，简称冻干。定义：冻干是把含水物质，预先降温冻结成固体，然后在真空的状态下，使水分直接从固体直接升华成水蒸气而获得干燥的一种方法冻干的优点：冻干的优点：1、由于在低温下进行干燥，物质中的热敏成分，例如蛋白质、微生物和其他生物活性成分能得到保护；易挥发性成分损失较少；微生物的生长和酶的作用几乎停止进行，因此物质最大限度的保持了原来的性状。第一部分：基础知识第一部分：基础知识2、由于干燥在真空贫氧状态下进行，物质中一些易氧化的成分破坏减少。3、水分升华后，物质剩留在冻结时的冰架之中，

2、干燥后体积几乎不变，呈疏松多孔的海绵状，内表面积大，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的状态。4、冻干能排除95-99的水分，干燥后的物质可以长时间保存。第一部分：基础知识第一部分：基础知识冻干的缺点：冻干的缺点：1、设备造价高2、工艺时间长（典型的干燥过程周期需要20小时左右）3、生产成本比较高4、能耗比较大5、工艺控制要求高第一部分：基础知识第一部分：基础知识第二节：冻干粉针药品介绍冻干粉针是药物的一种制剂形式，是将药用成分（原料）及辅助成分（辅料）,用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定浓度的溶液，分装于安瓿或西林瓶等容器中，在无菌密闭环境中，低温下冻结，再通过降低环境气压，缓慢升高制品

3、温度的方法使制品中的溶媒(例如水)升华，留下固体形态的疏松块状或粉末状药物而成的制剂。在使用时，需要加入溶媒（如水），将药物溶解成溶液再用于注射或输液治疗疾病。第一部分：基础知识第一部分：基础知识第三节：冻干粉生产工艺简介 冻干药品的生产流程基本相似，基本由以下工序组成：配方、洗瓶 、胶塞处理、灌装半加塞 、冷冻干燥 、扎盖 、灯检、贴签 、包装，如右图所示第二部分：冻干过程冻干过程实际上是产品中水的物态变化过程，同时也是水的转移过程，在预冻阶段水由液态变为固态，它是一个放热过程，放出的热量由冷冻机带走。在升华阶段水由固态直接变成汽态，它是一个吸热过程，由电加热器提供热量。升华出来的水蒸汽从冻

4、干箱流向冷阱，水分发生了转移，从产品内部转移到冷阱的表面，这就是干燥过程。第二部分：冻干过程现代制药用冻干的工艺流程如下：首先对冻干箱进行清洗灭菌，之后应做漏率检测，它们是压塞波纹管完整性检测，系统的漏率检测，证明系统真空良好，产品才能进箱。如果冻干机不带在位清洗和在位灭菌系统，则需人工清洗，并用其他合适的方法进行灭菌。在产品灌装进箱完毕之后，进行产品的预冻，升华干燥（第一阶段干燥）和解吸干燥（第二阶段干燥）在预冻结束之前要使冷阱降温到-40以下的低温，然后启动真空泵，抽空冷阱和冻干箱，当冻干箱的真空达到设定值后升华开始，对产品进行加热，升华结束之后，提高产品温点进入解吸干燥阶段，直至产品达到

5、合格的残余水分含量之后干燥结束。第二部分：冻干过程产品干燥结束之后，根据要求进行真空压塞或充氮压塞。如果是真空压塞，则在干燥结束后立即进行，如果是充氮压塞，则需进行预放气，使氮气充到设定的压力，然后压塞，压塞完毕之后放气到大气压出箱，出箱后压铝帽，贴标签，包装，成为待检产品。在各项必需的检验通过之后，产品成为成品。第三部分：冻干曲线和冻干程序冻干曲线和冻干程序冻干过程中要对冻干机的板层进行温度和箱体的真空控制，通常把板层温度和时间之间的关系曲线、冻干箱的真空与时间之间的关系叫做冻干曲线。除了冻干曲线外，还要在不同的时候接通和断开某一设备的运转，这就是设备的运行时序。把冻干曲线和设备运行时序加起

6、来就组成了冻干程序。第三部分：冻干曲线和冻干程序冻干曲线的制订制定冻干曲线应该知道产品的一些数据和装载情况，作为设定温度，时间和真空的依据，这些数据和情况是：产品的共晶点和崩解点温度，产品冷冻时会不会形成玻璃态，如果会形成，产品的回热温度是多少，产品的装载厚度是多少，产品的容器和装载方法，产品的浓度，产品的最高许可温度和干燥后的残水量等。第三部分：冻干曲线和冻干程序冻干曲线的调整冻干良好的产品应该有良好的物理形态，外观无缺损，表面平整，体积与冻结时基本相等，颜色均与一致，内部疏松多孔，复水迅速而完全，残余水分合格如果按照某一冻干曲线冻出的产品全部合格，冻干时间也合适，那么该冻干曲线是成熟的曲线

7、。如果干燥后的产品不理想，某些项目不合格，那么要对冻干曲线作适当的调整。（常见问题分析）第三部分：冻干曲线和冻干程序冻干机的自动和手动操作制订好了冻干曲线和设备运行时序之后冻干的手动和自动控制就很方便了，如果是手动控制按照设备运行时序接通或切断设备的运转，并按冻干曲线控制冻干箱板层温度和真空度就行了；如果是自动控制则把冻干曲线和设备运行时序的数据输入PC 机，命名一个程序号，并运行这个程序就行了。第四部分：冻干机的组成部分概述：冻干机是由冻干箱、冷阱、真空系统、制冷系统、硅油循环系统、气动液压系统，在位清洗系统、在位灭菌系统第四部分：冻干机的组成部分第一节：冻干箱 冻干箱是冻干机进行产品干燥的

8、地方。它是一个真空容器，它必须能承受大气的压力，有些冻干箱制成圆筒形，有些冻干机制成长方形，长方形箱体需设计加强筋。冻干箱也是一个能制冷和加热的高低温箱；为了增加干燥时产品的盛放量，一般都在冻干箱内制作许多板层，把被干燥的产品放置在板层上，冻干箱的制冷和加热是通过板层实现的，为了获得较均匀一致的温度，制冷和加热均采用间接方式，即通过一种适宜的载冷剂来制冷和加热板层；目前普遍使用低粘度硅油作为载冷剂。第四部分：冻干机的组成部分第四部分：冻干机的组成部分第二节：冷阱1、冷阱的功能冷阱的功能是吸附水蒸汽，1 克冰在0.1 Torr 时会产生10000 升水汽，因此冻干箱内大量的水分将产生巨大数量的水

9、汽，这些水汽无法用普通真空泵来排除；而冷阱内部巨大的制冷金属表面把水蒸汽凝华成冰霜，达到了去除水蒸汽的作用；从这个意义上讲，冷阱是排除水蒸汽的真空泵，而普通真空泵是排除空气的真空泵。冷阱的工作原理是物理吸附法，即水蒸汽遇到低于0的物体时，会在该物体表面凝结成冰霜，于是气态变成固态，达到了排除气体的作用。第四部分：冻干机的组成部分2、冷阱的构造冷阱的外形一般为圆筒形结构，立式或卧式，少数也有方形结构。凝结水蒸汽的表面大都采用盘管式，少数采用板式；盘管式优于板式，一是盘管式用无缝不锈钢管焊接而成，焊缝较少，而板式结构有较多的焊缝，渗漏的几率就较大；二是盘管式的耐压比板式高，因此使用寿命长；三是在相

10、同的结冰厚度下，盘管式增加的表面积比板式大，而面积增大能减少结冰后冷阱有效温度升高产生的影响。立式冷阱一般采用螺旋形盘管，卧式冷阱一般采用蛇形盘管。第四部分：冻干机的组成部分立式冷阱和卧式冷阱盘管第四部分：冻干机的组成部分第三节：冻干箱和冷阱的组合方式根据冻干箱和冷阱的形状，主阀的种类，冻干箱和冷阱的位置关系，冻干箱和冷阱之间有很多种组合。例如主阀使用蝶阀有6 种组合型式，主阀用蘑菇阀有5 种组合型式等。但不能说某种组合最好，也不能说某种组合不好；有些组合是由于用户厂房的特殊情况决定的，有些是传统的组合型式。第四部分：冻干机的组成部分由蝶阀连接由蘑菇阀连接第四部分：冻干机的组成部分第四节：真空

11、系统一个完整的真空系统包括真空容器，真空泵，真空仪表，真空阀门和真应管道。冻干箱和冷阱是冻干机真空系统的二大容器，真空泵通过抽空阀抽冷阱，再通过主阀抽冻干箱；在真空泵头和冻干箱上均装有真空测量头，以便测量系统的真空；冻干箱和冷阱上均装有真空安全阀门和电接电压力表，入口阀和排出阀；冻干箱和冷阱放入的气体可以通过氮气或无菌空气阀门进行选择。冻干箱的真空度可以通过调节阀和漏气电磁阀进行控制，也可通过开关抽空阀进行控制。冻干箱和冷阱内的存水可从各自的排出阀排出。第四部分：冻干机的组成部分第五节：制冷系统制冷系统由四个基本部分所组成。它们是压缩机，冷凝器，膨胀阀和蒸发器。四部分通过管道相连，打压不漏后，

12、抽空排除空气，根据制冷的温度要求，充注合适的制冷剂。制冷剂在系统内经压缩，冷凝，节流，蒸发四个状态变化。第四部分：冻干机的组成部分第六节：循环系统硅油循环系统是冻干箱板层的制冷和加热系统。现代冻干机为了获得均匀的板层温度，都采用间接制冷和间接加热的方式，硅油循环系统满足了这种要求。硅油循环系统由冻干箱的板层，不锈钢波纹管，硅油汇流管，循环泵，电加热器，板式换热器，膨胀容器，加热安全温度控制器，硅油压力表和压力继电器等组成。第四部分：冻干机的组成部分第七节：液压系统液压系统主要由液压泵、油缸、溢流阀、单向阀、换向阀、减压阀、流量调节阀组成。液压系统主要控制板层的升与降、蘑菇阀的开与关。第四部分：

13、冻干机的组成部分第八节：除霜、清洗和灭菌一、除霜冻干机的除霜有不同的方法，如浸泡溢流式，喷淋式，真空式等。使用的热源有常温水，热水和蒸汽。第四部分：冻干机的组成部分二、在位清洗冻干产品会随升华气流带到冻干箱和冷阱内，瓶装产品由于倒瓶和破瓶等原因，板层上会沾上产品，因此冻干出箱后应对冻干箱，冷阱，板层和一些盲管等处进行清洗。老式的冻干机不带清洗装置，冻干箱内的清洗是由人工完成的。现代化的冻干机在冻干箱和冷阱内安装了一系列管道，并在管道上安装了许多固定或旋转喷嘴，并配备高压泵，用注射用水或纯化水对冻干箱和冷阱的各部位进行清洗。为了防止清洗水通过冻干箱门门缝进入无菌室，需要关紧箱门并锁定，为了清洗后对冻干箱和冷阱进行干燥处理，需增加水环泵以及一些阀门。第四部分：冻干机的组成部分三、灭菌药品生产有严格的要求，其中无菌特别重要，冻干机是直接接触药品的制药机械，因此应对冻干