2022年化药申报资料审查要点程鲁榕201098

1、 化学药品注册申报化学药品注册申报(shnbo) 资料审查要点资料审查要点程鲁榕程鲁榕 仅代表仅代表(dibio)(dibio)个人观点个人观点第一页，共九十五页。2 重点重点(zhngdin)内容内容l申报资料审查要点实施意义申报资料审查要点实施意义l申报资料审查要点实施依据申报资料审查要点实施依据l申报资料审查要点范围申报资料审查要点范围l申报资料审查要点内容及存在申报资料审查要点内容及存在(cnzi)问题问题第二页，共九十五页。3申报资料申报资料(zlio)审查要点实施意审查要点实施意义义第三页，共九十五页。4 申报资料审查申报资料审查(shnch)要点实施意义要点实施意义n 影响进入审

2、评程序的前提因素影响进入审评程序的前提因素 申报资料的可评价性申报资料的可评价性 关键关键(gunjin)的、必要的数据的、必要的数据第四页，共九十五页。5 申报资料审查申报资料审查(shnch)要点实施意义要点实施意义申报资料审查申报资料审查(shnch)(shnch)要点与审评要点与审评n 完整性完整性 n 可靠性可靠性n 可溯源性可溯源性第五页，共九十五页。6 申报资料申报资料(zlio)审查要点实施意义审查要点实施意义n化学药品化学药品5 5、6 6类类 12531253 -184 -184 （15%15%） -496 -496 （40%40%）问题：问题：药学、基本情况、管理信息药学

3、、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理生物等效性、药理毒理 注意：避免遗漏重要内容注意：避免遗漏重要内容 - - 审评时限审评时限(shxin)(shxin)延长延长 - - 退出审评程序退出审评程序第六页，共九十五页。7申报资料审查要点实施申报资料审查要点实施(shsh)依依据据第七页，共九十五页。8 申报申报(shnbo)资料审查要点实施依据资料审查要点实施依据l药品注册管理办法药品注册管理办法(bnf)l化学药品相关指导原则化学药品相关指导原则l化学药品相关技术要求化学药品相关技术要求l其他有关文件其他有关文件第八页，共九十五页。9 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2007

4、2007年年1010月月1 1日局令第日局令第2828号文号文 药品注册管理办法药品注册管理办法n第十三条第十三条 申请人应当提供充分申请人应当提供充分(chngfn)(chngfn)可靠可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。质量可控性，并对全部资料的真实性负责。第九页，共九十五页。10 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局20072007年年1010月月1 1日局令第日局令第2828号文号文 药品药品(yopn)(yopn)注册管理办法注册管理办法n第十六条第十六条 药品注册过程中，药品监督管理药品注册过

5、程中，药品监督管理部门应当对非临床研究、临床试验进行现场部门应当对非临床研究、临床试验进行现场核查、有因核查，以及批准上市前的生产现核查、有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性、准确性场检查，以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。和完整性。 第十页，共九十五页。11 申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)范围范围第十一页，共九十五页。12 申报申报(shnbo)资料审查要点范围资料审查要点范围l基本信息基本信息l管理管理(gunl)信息信息l药学研究资料药学研究资料l药理毒理研究资料药理毒理研究资料l临床研究资料临床研究资料第十二页，共九十五页。13 申报申报

6、(shnbo)资料审查要点范围资料审查要点范围n化学药品化学药品 5 5、6 6类类n不同类别新药申报不同类别新药申报 不同阶段的技术要求不同阶段的技术要求(yoqi)(yoqi)侧重不同侧重不同n相关内容的可借鉴性相关内容的可借鉴性 举一反三举一反三(j y fn sn)第十三页，共九十五页。14 申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点 内容及存在问题内容及存在问题第十四页，共九十五页。15 申报申报(shnbo)资料审查要点存在问题资料审查要点存在问题l基本基本(jbn)信息信息l管理信息管理信息l药学研究资料药学研究资料l药理毒理研究资料药理毒理研究资料l临床研究资料临床研究资料第

7、十五页，共九十五页。16 申报资料审查要点申报资料审查要点 内容内容(nirng)及存在问题及存在问题 - 基本信息基本信息第十六页，共九十五页。17 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点基本信息基本信息n药品注册分类药品注册分类 错误集中于改剂型品种错误集中于改剂型品种 - - 问题分析问题分析 未动态关注未动态关注SFDASFDA网站的信息更新网站的信息更新(gngxn)(gngxn) 研发前信息查询不仔细研发前信息查询不仔细 第十七页，共九十五页。18 申报资料审查要点申报资料审查要点基本基本(jbn)信息信息n药品注册药品注册(zhc)(zhc)分类分类 - - 化药化药3

8、3类类/ /化药化药6 6类类 申报前未查询已批准信息申报前未查询已批准信息 尤其未关注已进口产品尤其未关注已进口产品 - - 化药化药5 5类类/ /化药化药6 6类类 同品种改剂型已批准上市同品种改剂型已批准上市第十八页，共九十五页。19 申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点基本信息基本信息n药品注册分类药品注册分类 例：盐酸例：盐酸(yn sun)(yn sun)文拉法辛缓释片文拉法辛缓释片- -类类 受理日期：受理日期：20082008年年1 1月月 SFDASFDA网：网： 20072007年年1212月已批准月已批准 第十九页，共九十五页。20 申报资料审查申报资料审查(s

9、hnch)要点要点基本信息基本信息n关联申请受理号关联申请受理号 原料药与制剂原料药与制剂(zhj)(zhj)的审评关联性的审评关联性 - - 未填写关联受理号未填写关联受理号 - - 未提供关联申请受理的证明性文件未提供关联申请受理的证明性文件 - - 不同厂家分别申请原料药与制剂不同厂家分别申请原料药与制剂第二十页，共九十五页。21 申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点基本信息基本信息n研制情况研制情况(qngkung)(qngkung)申报表申报表 - - 未提供未提供“研制情况申报表研制情况申报表” - - 将表放在某一套申报资料袋中将表放在某一套申报资料袋中 第二十一页，共九

10、十五页。22 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点基本信息基本信息n核查报告核查报告 药品注册研制现场核查报告表药品注册研制现场核查报告表缺项缺项 - - 忽略药理忽略药理(yol)(yol)毒理或临床试验现场核查毒理或临床试验现场核查 - - 委托异地研究未进行现场核查委托异地研究未进行现场核查 - - 填写了核查项目，但无核查地址填写了核查项目，但无核查地址 及试验单位或人员签名及试验单位或人员签名第二十二页，共九十五页。23 申报资料审查要点申报资料审查要点 内容及存在问题内容及存在问题(wnt) - 管理信息管理信息第二十三页，共九十五页。24 申报资料申报资料(zlio)审

11、查要点审查要点管理信息管理信息 重视重视 管理管理(gunl)(gunl)信息信息 准确性准确性 完整性完整性 真实性真实性第二十四页，共九十五页。25 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点管理信息管理信息n企业证明性文件企业证明性文件 已过有效期或所载范围不全已过有效期或所载范围不全 - - 企业证明性文件超出有效使用期限企业证明性文件超出有效使用期限 - - 药品生产许可证药品生产许可证及变更记录页载明及变更记录页载明的生产范围未涵盖所申报的品种内容的生产范围未涵盖所申报的品种内容 如许可证标注口服液，不能申报口服溶液如许可证标注口服液，不能申报口服溶液剂；标注软膏，不能申报乳膏

12、剂剂；标注软膏，不能申报乳膏剂(goj)(goj)。 - - 申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿申报青霉素类、头孢类、激素类、抗肿瘤类药品，许可证中必须单独注明。瘤类药品，许可证中必须单独注明。 第二十五页，共九十五页。26 申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)管理信息管理信息 原料药证明性文件已过有效期、废止、或吊销原料药证明性文件已过有效期、废止、或吊销 - - 原料药合法来源证明性文件：批准证明性文件、药品标准、检验报原料药合法来源证明性文件：批准证明性文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业营业执照、告、原料药生产企业营业执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品生产质药品生产

13、质量管理规范量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等。认证证书、销售发票、供货协议等。文件过期：文件过期：n单独申请制剂：应提交原料药再注册受理单独申请制剂：应提交原料药再注册受理(shul)(shul)通知书通知书 n与制剂同期申报：应提交原料药注册受理通知书与制剂同期申报：应提交原料药注册受理通知书 关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销关注原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销 第二十六页，共九十五页。27 申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)管理信息管理信息 原料药证明性文件原料药证明性文件 n销售发票复印件：数量、时间销售发票复印件：数量、时间n申报生产：原料药一般

14、不应申报生产：原料药一般不应(b yn(b yn) )再系赠送再系赠送n未提供原料药来源和长期供货协议或合同未提供原料药来源和长期供货协议或合同 或合同时间与生产时间不相适应或合同时间与生产时间不相适应 关注：关注：原料药已撤回或退审、注册文号被原料药已撤回或退审、注册文号被废止或吊销。废止或吊销。第二十七页，共九十五页。28 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点管理信息管理信息 原料药问题原料药问题n鬼臼毒素酊：同时鬼臼毒素酊：同时(tngsh)申报原料药和制剂，申报原料药和制剂，原料药申请已建议退审原料药申请已建议退审 n罗库溴铵注射液：同期申报的原料药经技术罗库溴铵注射液：同期

15、申报的原料药经技术审评未批准审评未批准n马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请马来酸曲美布汀缓释片：关联的原料药申请为专项审评品种，已被退审为专项审评品种，已被退审第二十八页，共九十五页。29 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点管理信息管理信息 原料药问题原料药问题n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠注射用阿莫西林钠舒巴坦钠 原料药来源原料药来源(liyun)(liyun)不合法：不合法： 购置的混粉原料无批准文号购置的混粉原料无批准文号 第二十九页，共九十五页。30 申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点管理信息管理信息n药包材和容器证明性文件已过有效期药包材和容器证明性文件已过有

16、效期 提交的直接提交的直接(zhji)接触药品的包装材料和接触药品的包装材料和容器的容器的药品包装材料和容器注册证药品包装材料和容器注册证或或进口包装材料和容器注册证进口包装材料和容器注册证 问题：问题： - 已过有效期已过有效期 未提交再注册受理通知书未提交再注册受理通知书 第三十页，共九十五页。31 申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)管理信息管理信息n改剂型由不具备生产条件的企业提出改剂型由不具备生产条件的企业提出 某些普通改剂型某些普通改剂型 如片剂改干混悬剂，仍由研究机构提出如片剂改干混悬剂，仍由研究机构提出n特殊药品特殊药品 精神神经精神神经(shnjng)(shnjng

17、)等管制药品等管制药品 无无SFDASFDA安监司的立项批件安监司的立项批件第三十一页，共九十五页。32 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点 内容及存在问题内容及存在问题 - 药学研究药学研究第三十二页，共九十五页。33申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究(ynji)(ynji) 重视系统研究重视系统研究 - - 针对性针对性 - - 完整性完整性 反映和控制药品质量的必要研究反映和控制药品质量的必要研究 第三十三页，共九十五页。34申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究n有关物质

18、研究及其图谱（有关物质研究及其图谱（HPLCHPLC、TLCTLC）n溶出度溶出度/ /释放度释放度n采用粗品精制，或购买中间体一步反应，采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离或购买游离(yul)(yul)酸、碱一步成盐制备原料酸、碱一步成盐制备原料药药n复方制剂中各活性成分含量测定研究复方制剂中各活性成分含量测定研究 第三十四页，共九十五页。35申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究 问题居前三位问题居前三位 图谱真实性：图谱真实性：46.7%46.7%未进行有关物质未进行有关物质(wzh)(wzh)考察：考察：16.3%16.3%-内

19、酰胺类抗生素未进行聚合物考察：内酰胺类抗生素未进行聚合物考察：14.7%14.7%第三十五页，共九十五页。36申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n图谱真实性图谱真实性 图谱雷同图谱雷同(litng)(litng) 一图多用一图多用 图谱时间与数据列表中的时间不一致图谱时间与数据列表中的时间不一致 图谱峰数与数据列表峰数不一致图谱峰数与数据列表峰数不一致 图谱运行时间与进样时间矛盾等图谱运行时间与进样时间矛盾等 第三十六页，共九十五页。37申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究(ynji)(y

20、nji)n有关物质有关物质 - 有关物质研究资料有关物质研究资料 - -有关物质研究图谱有关物质研究图谱 范围：范围： 有机化合物的质量、稳定性研究有机化合物的质量、稳定性研究 第三十七页，共九十五页。38杂质杂质(zzh)不同不同新的杂质新的杂质第三十八页，共九十五页。39 n 制剂制剂(zhj)(zhj)处方的辅料成分处方的辅料成分 - - 某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质某些药物检出含尼泊金甲酯的杂质, ,经经LC -MSLC -MS、GC - MSGC - MS、UV UV 等图谱分析等图谱分析 胶囊壳的防腐剂成分胶囊壳的防腐剂成分 - - 抗尿失禁药盐酸度洛西汀抗尿失禁药盐酸度洛西汀

21、2 2 个杂质是因主药分别与辅料中的少量个杂质是因主药分别与辅料中的少量琥珀酸和苯二酸反应生成。琥珀酸和苯二酸反应生成。第三十九页，共九十五页。40申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药学研究资料药学研究资料 质量质量(zhling)(zhling)研究研究n有关物质有关物质 问题：原标准未列入有关物质检查项问题：原标准未列入有关物质检查项 双氯芬酸钾凝胶双氯芬酸钾凝胶: :国家转正标准国家转正标准 注射用维库溴铵注射用维库溴铵 曲安奈德益康唑乳膏曲安奈德益康唑乳膏:2005:2005年版中国药典年版中国药典 硝酸咪康唑乳膏硝酸咪康唑乳膏: :国家药品标准国家药品标准第四十页，共九十

22、五页。41申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n有关有关(yugun)(yugun)物质物质 抗生素（抗生素（内酰胺类）注射剂的聚合物内酰胺类）注射剂的聚合物 - - 过敏反应相关过敏反应相关 - - 国内外药典有要求国内外药典有要求第四十一页，共九十五页。42申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究n有关物质有关物质 -内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用内酰胺类抗生素注射剂，易在生产、贮存、使用(shyng)(shyng)过过程中产生聚合物程中产生聚合物 - - 引发过敏反应的因素之一

23、，且临床发现引发过敏反应的因素之一，且临床发现内酰胺类抗生素引内酰胺类抗生素引起的过敏反应居各类抗生素之首。起的过敏反应居各类抗生素之首。 未进行聚合物研究：未进行聚合物研究：替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、替卡西林钠克拉维酸钾、头孢噻吩钠、硫酸头孢匹罗硫酸头孢匹罗/ /碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑碳酸钠，注射用磺苄西林钠、注射用苯唑西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。西林钠、注射用阿莫西林钠舒巴坦钠等。 第四十二页，共九十五页。43申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n有关有关(yugun)(yugun)物质物质 替卡西林钠克拉维

24、酸钾：为供注射剂替卡西林钠克拉维酸钾：为供注射剂使用的使用的内酰胺类抗生素的原料药，内酰胺类抗生素的原料药，但质量研究未进行聚合物的考察。但质量研究未进行聚合物的考察。第四十三页，共九十五页。44申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n有关物质有关物质(wzh)(wzh) 5- 5-羟甲基糠醛（羟甲基糠醛（5-HMF5-HMF） 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤作用毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤作用 该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。之一。 为葡萄糖等单糖化合物在

25、高温或弱酸等条件下脱水产生的醛为葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚类化合物，其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应合反应第四十四页，共九十五页。45申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究(ynji)(ynji)n有关物质研究及其图谱（有关物质研究及其图谱（HPLCHPLC、TLCTLC）n溶出度溶出度/ /释放度释放度n采用粗品精制，或购买中间体一步反应，采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药n复方制剂中

26、各活性成分含量测定研究复方制剂中各活性成分含量测定研究 第四十五页，共九十五页。46申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究n溶出度溶出度/ /释放度释放度n难溶性固体口服制剂难溶性固体口服制剂(zhj)(zhj) - - 研究范围研究范围 涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂涉及咀嚼片、混悬剂、颗粒剂 胶囊剂、栓剂、贴剂胶囊剂、栓剂、贴剂 第四十六页，共九十五页。47申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n溶出度溶出度/ /释放度释放度n难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的难溶性药物通常指在水中微溶或不溶的

27、 问题：难溶性药物未进行考察问题：难溶性药物未进行考察 如：头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲如：头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂、干混悬剂、头孢克肟干混悬剂头孢克肟干混悬剂等。等。 关注：关注：中国药典中国药典对制剂考察项目的要求，并注对制剂考察项目的要求，并注意在确定意在确定(qudng)(qudng)试验项目时充分考虑药物本身物理试验项目时充分考虑药物本身物理化学性质和特点。化学性质和特点。第四十七页，共九十五页。48申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料

28、 质量研究质量研究(ynji)(ynji)n溶出度溶出度/ /释放度释放度n熊去氧胆酸片熊去氧胆酸片 1 1 未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究未进行难溶性固体口服制剂溶出度考察研究 2 2 质量研究及稳定性试验未进行有关物质考察质量研究及稳定性试验未进行有关物质考察 第四十八页，共九十五页。49申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究n有关物质研究及其图谱（有关物质研究及其图谱（HPLCHPLC、TLCTLC）n溶出度溶出度/ /释放度释放度n采用粗品精制，或购买采用粗品精制，或购买(gumi)(gumi)中间体一步反中间体一步反应，或购买

29、应，或购买(gumi)(gumi)游离酸、碱一步成盐制备游离酸、碱一步成盐制备原料药原料药n复方制剂中各活性成分含量测定研究复方制剂中各活性成分含量测定研究 第四十九页，共九十五页。50申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药学研究资料药学研究资料 原料药相关法规原料药相关法规 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法 第十一条第十一条 生产药品的所需的原料、辅料，生产药品的所需的原料、辅料，必须符合药用要求。必须符合药用要求。 中华人民共和国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 第九条第九条 药品生产企业所使用的原料药，必药品生产企业所使用的原料药，必须具有国务

30、院药品监督管理部门核发的药须具有国务院药品监督管理部门核发的药品批准文号或进口药品注册证书品批准文号或进口药品注册证书(zhngsh)(zhngsh)、医药产品注册证书医药产品注册证书(zhngsh)(zhngsh)。第五十页，共九十五页。51申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究 问题居第四位问题居第四位采用粗品精制制备原料药，或购买中间体一步反应，采用粗品精制制备原料药，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药，但未提供相关粗品、中间体或游离酸、碱的生产工艺和过程相关粗品、中间体或

31、游离酸、碱的生产工艺和过程(guchng)(guchng)控制资料（原料药为无机化合物，以及市售控制资料（原料药为无机化合物，以及市售中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外）中间体本身即为已批准上市原料药的情况除外）（9.7%9.7%） 第五十一页，共九十五页。52申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药学研究资料药学研究资料 质量质量(zhling)(zhling)研究研究n关注原料药生产的过程控制关注原料药生产的过程控制n注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：购置混粉原料无批准注射用阿莫西林钠舒巴坦钠：购置混粉原料无批准文号。文号。n双氢青蒿素：采用市售青蒿素经一步还原、精制制双氢青蒿素：采

32、用市售青蒿素经一步还原、精制制备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供备原料药，所购青蒿素无原料药批准文号且未提供青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。青蒿素相关生产工艺和过程控制资料。n左卡尼汀：采用市售原料药粗品精制制备，未提供左卡尼汀：采用市售原料药粗品精制制备，未提供其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。其充分、详细的粗品生产工艺和过程控制资料。第五十二页，共九十五页。53申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量研究质量研究n关注原料药生产的过程控制关注原料药生产的过程控制n申报原料药，采用舒巴坦酸和申报原料药，采用舒巴坦酸和XXXXXX一步成盐

33、一步成盐制备制备(zhbi)(zhbi)工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内工艺，仅提供了舒巴坦酸企业内控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控标准，未提供舒巴坦酸生产工艺和过程控制资料。控制资料。n鬼臼毒素：为粗品精制制备原料药，未提鬼臼毒素：为粗品精制制备原料药，未提供相关粗品生产工艺和过程控制资料。供相关粗品生产工艺和过程控制资料。第五十三页，共九十五页。54申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n关注关注 采用粗品精制，或购买中间体一步反应，采用粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药

34、的 应关注在购买时向出售方索取所使用产品应关注在购买时向出售方索取所使用产品的详细的详细(xingx)生产过程及其生产控制的研究生产过程及其生产控制的研究资料资料 第五十四页，共九十五页。55申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究n有关物质研究及其图谱（有关物质研究及其图谱（HPLCHPLC、TLCTLC）n溶出度溶出度/ /释放度释放度n采用采用(ciyng)(ciyng)粗品精制，或购买中间体一步反粗品精制，或购买中间体一步反应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料应，或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药药n复方制剂中各活性成分含量测定研究复方制

35、剂中各活性成分含量测定研究 第五十五页，共九十五页。56申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究(ynji)(ynji)n复方制剂中各活性成分含量测定研究复方制剂中各活性成分含量测定研究 问题：问题：仅对主要或某些成分进行定量测定仅对主要或某些成分进行定量测定 例例 赖氨肌醇维赖氨肌醇维B12B12口服溶液口服溶液-6-6类类 为地标升国标产品为地标升国标产品 - - 盐酸赖氨酸盐酸赖氨酸 - - 肌醇肌醇 - - 维生素维生素B B1212 未进行肌醇含量测定研究和考察未进行肌醇含量测定研究和考察 未进行有关物质研究和考察未进行有关物质研究和考

36、察第五十六页，共九十五页。57申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药学研究资料药学研究资料 质量研究质量研究(ynji)(ynji)n复方制剂中各活性成分含量测定研究复方制剂中各活性成分含量测定研究 例例 复方醋酸氟轻松酊复方醋酸氟轻松酊 1 1、复方制剂未进行各个活性成分含量测、复方制剂未进行各个活性成分含量测定定, ,且未合理说明原因且未合理说明原因 2 2、未进行有关物质研究、未进行有关物质研究 第五十七页，共九十五页。58申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料 质量质量(zhling)(zhling)研究研究n注射剂抑菌剂、注射剂抑菌剂、抗氧剂

37、定量检查研究抗氧剂定量检查研究 例：丹皮酚磺酸钠注射液例：丹皮酚磺酸钠注射液 注射剂未进行抗氧剂（亚硫酸氢钠）注射剂未进行抗氧剂（亚硫酸氢钠）定量检查研究。定量检查研究。 第五十八页，共九十五页。59申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料 稳定性研究稳定性研究 加速加速/ /长期试验长期试验 - - 考察条件考察条件(tiojin)(tiojin)及时间点及时间点 - - 考察指标考察指标 - - 有关物质考察图谱有关物质考察图谱n问题问题 - - 仅提供了其中部分考察时间点的图谱仅提供了其中部分考察时间点的图谱 - - 仅提供了典型图谱，非所有时间点的仅提供了

38、典型图谱，非所有时间点的 审评无法全面审评和评价审评无法全面审评和评价 第五十九页，共九十五页。60申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点药学研究资料药学研究资料l 注射剂注射剂 规格规格 灭菌工艺灭菌工艺(gngy)(gngy) 灭菌条件灭菌条件 工艺验证工艺验证第六十页，共九十五页。61 申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药学研究资料药学研究资料l 注射剂注射剂 规格规格(gug)(gug)关于加强药品规格和包装规格管理的通知关于加强药品规格和包装规格管理的通知 国食药监注国食药监注(2004)91(2004)91号号 n注射剂常用规格注射剂常用规格 大容量大容量 50m

39、l50ml、100ml100ml、250ml250ml、500ml500ml 小容量小容量 1ml1ml、2ml2ml、5ml5ml、10ml10ml、20ml20mln关注临床用法用量关注临床用法用量 合理性、必要性合理性、必要性第六十一页，共九十五页。62 申报资料审查申报资料审查(shnch)要点要点药学研究资料药学研究资料l 注射剂注射剂 规格规格n注射用注射用XXX 说明书【用法用量】：说明书【用法用量】： 静脉滴注。一次静脉滴注。一次202080mg80mg 一日一日(y r)(y r)1 1次，或遵医嘱。次，或遵医嘱。 申请规格：申请规格：100 mg/100 mg/支支 第六十

40、二页，共九十五页。63 申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点药学研究资料药学研究资料l 注射剂注射剂 灭菌灭菌(mi jn)(mi jn)工艺工艺 灭菌条件灭菌条件 终端灭菌条件（终端灭菌条件（ F F0 08 8 ） 100 1000 100 1000分钟分钟 105 320105 320分钟分钟 112 63.5112 63.5分钟分钟 115 30115 30分钟分钟 116 25.3116 25.3分钟分钟 118 16118 16分钟分钟 120 10120 10分钟分钟 121 8121 8分钟分钟 122 6.4122 6.4分钟分钟 123 5123 5分钟分钟 工艺验

41、证工艺验证第六十三页，共九十五页。64申报资料审查要点申报资料审查要点药学药学(yo xu)研究资料研究资料l 注射剂灭菌工艺问题注射剂灭菌工艺问题 n盐酸托烷司琼注射液：灭菌工艺为盐酸托烷司琼注射液：灭菌工艺为100100、3030分钟分钟（10001000分钟）流通蒸汽法，分钟）流通蒸汽法，F08F08，且未提供无菌工艺验证，且未提供无菌工艺验证资料。资料。n罗库溴铵注射液：湿热灭菌为罗库溴铵注射液：湿热灭菌为100 100 ；3030分钟分钟 n依托泊苷亚微乳注射液依托泊苷亚微乳注射液 1 1、注射剂采用、注射剂采用(ciyng)(ciyng)终端灭菌工艺，但灭菌温度、时终端灭菌工艺，但

42、灭菌温度、时间不符合要求且没有进行灭菌工艺验证。间不符合要求且没有进行灭菌工艺验证。 2 2、未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究。、未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究。第六十四页，共九十五页。65 申报资料审查要点申报资料审查要点 内容及存在问题内容及存在问题 - 药理药理(yol)毒理研究毒理研究第六十五页，共九十五页。66申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药理毒理研究资料药理毒理研究资料 重点重点 - - 注射制剂特殊安全性试验注射制剂特殊安全性试验(shyn)(shyn) - - 特殊剂型药理毒理试验特殊剂型药理毒理试验 问题：问题：- - 注射剂未提供完整的毒理试验注射剂未提供

43、完整的毒理试验 - - 特殊剂型未提供药理毒理试验特殊剂型未提供药理毒理试验 第六十六页，共九十五页。67申报资料申报资料(zlio)审查要点审查要点药理毒理研究资料药理毒理研究资料l 注射剂注射剂 特殊特殊(tsh)(tsh)安全性试验安全性试验 过敏性试验过敏性试验 刺激性试验刺激性试验 溶血性试验溶血性试验第六十七页，共九十五页。68申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点药理毒理研究资料药理毒理研究资料l 外用外用(wi yn)制剂制剂特殊安全性试验特殊安全性试验 主动皮肤过敏主动皮肤过敏试验试验皮肤皮肤/粘膜刺激试验粘膜刺激试验第六十八页，共九十五页。69申报资料审查要点申报资

44、料审查要点药理药理(yol)毒理研究资料毒理研究资料特殊安全性试验特殊安全性试验问题问题(wnt)(wnt) 临床途径：静脉注射和肌内注射临床途径：静脉注射和肌内注射 仅提供了静脉刺激性试验仅提供了静脉刺激性试验 未提供肌内注射，且未说明理由未提供肌内注射，且未说明理由 第六十九页，共九十五页。70申报资料审查要点申报资料审查要点药理药理(yol)毒理研究资料毒理研究资料特殊安全性试验特殊安全性试验问题问题(wnt)(wnt) 外用皮肤喷雾剂外用皮肤喷雾剂 未提供皮肤刺激性和皮肤过敏性试验未提供皮肤刺激性和皮肤过敏性试验 第七十页，共九十五页。71申报资料审查要点申报资料审查要点药理药理(yo

45、l)毒理研究资料毒理研究资料n5 5类特殊剂型类特殊剂型 依据依据药品注册管理办法药品注册管理办法附件二附件二“申报资料项目表申报资料项目表及说明及说明”的项目的项目1818需考虑相关的药理毒理研究需考虑相关的药理毒理研究 存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量存在明显安全性担忧（如安全性范围比较小、给药剂量明显增加）的缓、控释制剂，一般应提供明显增加）的缓、控释制剂，一般应提供(tgng)(tgng)与已上与已上市缓、控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代市缓、控释制剂或常释制剂比较的单次给药的动物药代动力学研究资料动力学研究资料 第七十一页，共九十五页。72申报资料审查要点申

46、报资料审查要点(yodin)药理毒理研究资料药理毒理研究资料n5 5类特殊剂型类特殊剂型 国食药监注国食药监注2008720087号号关于发布化学药品注射剂和多组关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知分生化药注射剂基本技术要求的通知的附件的附件11 的要求，需考虑相关的药的要求，需考虑相关的药理理(yol)(yol)毒理研究毒理研究 对于某些特殊剂型，如脂质体、微球、微乳等，通对于某些特殊剂型，如脂质体、微球、微乳等，通常要求与普通注射剂进行比较的药代动力学研究，常要求与普通注射剂进行比较的药代动力学研究，并根据其研究结果，确定进一步的毒理研究（如急并根据其研究结果，确定

47、进一步的毒理研究（如急性毒性、长期毒性、一般药理等）性毒性、长期毒性、一般药理等） 第七十二页，共九十五页。73申报资料审查要点申报资料审查要点药理药理(yol)毒理研究资料毒理研究资料n5 5类特殊剂型类特殊剂型 某些情况下，对于靶向性药物，如药代动力某些情况下，对于靶向性药物，如药代动力学比较结果学比较结果(ji gu)(ji gu)提示某些数据发生了明显提示某些数据发生了明显变化，则可能还需要进行主要药效学等其他变化，则可能还需要进行主要药效学等其他试验。试验。 第七十三页，共九十五页。74 申报资料审查要点申报资料审查要点 内容及存在问题内容及存在问题 - 临床临床(ln chun)研

48、究研究第七十四页，共九十五页。75申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)临床研究资料临床研究资料n生物利用度生物利用度/ /生物等效性试验生物等效性试验 2005年化学药物制剂人体化学药物制剂人体(rnt)(rnt)生物利用度生物利用度 和生物等效性研究技术指导原则和生物等效性研究技术指导原则 第七十五页，共九十五页。76申报资料审查要点申报资料审查要点临床临床(ln chun)研究资料研究资料n生物利用度生物利用度/ /生物等效性试验生物等效性试验 提交必要的资料提交必要的资料 研究目的研究目的 生物样本分析方法和数据生物样本分析方法和数据( (含图谱含图谱) ) 试验方法试验方法(

49、 (样本例数、参比制剂、样本例数、参比制剂、 服药方案、采样点、所有受试者资料服药方案、采样点、所有受试者资料) ) 原始测定未知样品原始测定未知样品(yngpn)(yngpn)浓度全部数据浓度全部数据 每一受试者药代参数和药时曲线每一受试者药代参数和药时曲线第七十六页，共九十五页。77申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)临床研究资料临床研究资料n生物利用度生物利用度/ /生物等效性试验生物等效性试验 提交必要的资料提交必要的资料 数据处理程序和统计分析方法和结果数据处理程序和统计分析方法和结果 方案方案(fng n)(fng n)修订如退出、脱落病例、修订如退出、脱落病例、ADEA

50、DE 结果分析以及讨论结果分析以及讨论 参考文献参考文献第七十七页，共九十五页。78申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点临床研究资料临床研究资料n生物利用度生物利用度/ /生物等效性试验生物等效性试验(shyn)(shyn) 重点：方法学、参比制剂重点：方法学、参比制剂 关键参数、图谱关键参数、图谱 第七十八页，共九十五页。79申报资料审查要点申报资料审查要点临床临床(ln chun)研究资研究资料料方法学方法学： 某些药物的检测方法已有成熟的色谱检测某些药物的检测方法已有成熟的色谱检测方法，却选用了检测效果较差的微生物法，方法，却选用了检测效果较差的微生物法，如司帕沙星片、阿奇霉素

51、分散片和头孢地如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和头孢地尼分散片等品种尼分散片等品种n 确定检测方法前，应认真文献调研，使确定检测方法前，应认真文献调研，使用准确、成熟、更灵敏用准确、成熟、更灵敏(ln mn)的检测方法，的检测方法，保证结果的科学性和可评价性保证结果的科学性和可评价性第七十九页，共九十五页。80申报申报(shnbo)资料审查要点资料审查要点临床研究资料临床研究资料n参比制剂参比制剂 - - 未按临床批件要求未按临床批件要求(yoqi)(yoqi)选择参比制选择参比制剂剂 - - 不属原研厂产品，且未说明理由不属原研厂产品，且未说明理由 第八十页，共九十五页。81申报资料审查要点申报

52、资料审查要点(yodin)临床研究资料临床研究资料l卡维地洛片、马来酸依那普利片等卡维地洛片、马来酸依那普利片等 生物等效性试验未按临床批件要求选择参比生物等效性试验未按临床批件要求选择参比制剂，所选参比制剂不属于制剂，所选参比制剂不属于(shy)(shy)原研厂产品，原研厂产品，且未说明原因且未说明原因 两制剂已有原研厂产品在国内进口上市两制剂已有原研厂产品在国内进口上市 第八十一页，共九十五页。82申报资料审查要点申报资料审查要点(yodin)临床研究资料临床研究资料 关键参数、图谱关键参数、图谱 - - 受试者例数与实际统计例数受试者例数与实际统计例数 - - 消除半衰期的试验与文献数据

53、消除半衰期的试验与文献数据 - - 给药方法是否与临床推荐用药给药方法是否与临床推荐用药(yn(yn yo) yo)方法相符方法相符 - - 清洗期清洗期 77个消除半衰期个消除半衰期 - AUC0-t - AUC0-t （1-21-2）% %置信区间置信区间- 80%- 80%125%125% - Cmax - Cmax （1-21-2）% %置信区间置信区间- 70% - 70% 143%143% 第八十二页，共九十五页。83申报资料审查要点申报资料审查要点临床临床(ln chun)研究资料研究资料 试验图谱试验图谱 100%100%受试者样品测试的色谱图受试者样品测试的色谱图 - - 相

54、应相应(xingyng)(xingyng)分析批的标准曲线的分析批的标准曲线的色谱图色谱图 - - 相应批次的质控样品的色谱图相应批次的质控样品的色谱图 关注数据及图谱的可溯源性关注数据及图谱的可溯源性第八十三页，共九十五页。84申报资料审查要点申报资料审查要点临床临床(ln chun)研究资料研究资料问题：问题：绝大多数注册申请绝大多数注册申请仅提供了仅提供了20%20%的受试者样品的测试色谱图，的受试者样品的测试色谱图，有的未提供相应分析有的未提供相应分析(fnx)(fnx)批的标准曲线批的标准曲线及其质控样品色谱图及其质控样品色谱图 CDECDE于于20092009年年2 2月月1616日发布了日发布了“关于提交临关于提交临床试验统计数据库和人体药代动